免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座

背景介绍伴随免疫检验点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）从临床研究走向临床实践，在关注免疫治疗疗效同时，临床医生和患者也开始愈加地关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。依据一项研究发觉，irAE可能比我们想象中愈加常见。该研究使用来自大量非小细胞肺癌（NSCLC）患者“真实世界数据”，这些患者年1月1日至年12月31日期间接收了PD-1/L1单抗治疗。研究发觉大多数irAE发生率高于之前报道发生率，比如垂体炎发生率比之前报道高了4倍。这也提醒我们应该愈加重视对irAE管理。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第1页免疫相关不良反应（irAEs）出现时间对于不一样部位免疫相关毒性出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间普通来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性。皮肤毒性通惯用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通惯用药后5周左右出现，肝脏和内分泌毒性通惯用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗前四面出现。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第2页免疫相关不良反应（irAEs）缓解时间免疫相关不良反应发生时间不尽相同，但大致都在1-6个月内出现，但大部分免疫相关不良反应是可逆。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第3页免疫相关不良反应（irAEs）处理免疫相关不良反应缓解率差异巨大，与及时预防、治疗关系亲密。irAE分级普通临床分为4级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关抑制剂去处理。普通1-2级irAE属于轻度，3-4级属于重度。1、2级irAE可门诊就诊，3、4级需要住院处理。非常轻1级irAE，患者出现不良反应，但并没有严重影响其治疗和生活时，普通不推荐激素和免疫抑制剂治疗。是否需要停用免疫治疗，要依据患者详细不良反应程度和受累器官综合判断。2级irAE，需要口服激素，甚至静脉、全身激素治疗，详细给药形式可能需依据患者详细免疫反应和他器官表现而定。比较严重，3级和4级irAE需住院治疗，在口服基础上，必须强调静脉应用激素或者免疫抑制剂。尤其是4级，甚至要考虑进入ICU，在全身激素治疗同时时进行对应器官支持治疗。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第4页毒性管理普通方法美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域教授，主要对~年发表指南、系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评定，制订临床实践指南。因为缺乏免疫相关不良事件管理高质量证据，所以全部推荐均基于教授共识：即使不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应亲密监测1级毒性（神经学、血液学和心脏毒性除外）。大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒性或更低。

3级毒性通常需要暂停ICPi治疗，开始进行高剂量皮质类固醇治疗（强松1〜2mg/kg/d或甲泼尼龙1〜2mg/kg/d）。一些难治性患者可能需要英夫利昔单抗或其它免疫抑制剂治疗。

4级毒性患者应永久性中止ICPi治疗（激素替换治疗控制内分泌疾病除外）免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第5页剂量调整和免疫抑制治疗普通中至重度irAE需要中止检验点抑制剂治疗并给予激素免疫抑制剂治疗，同时亲密监测患者，以获取1级不良事件得初步证据。依据观察到毒性严重程度进行治疗：

2级（中度）免疫介导毒性患者应禁止使用检验点抑制剂治疗，直至症状或毒性等级为1级或更低。假如一周内症状未消退，应开始进行皮质类固醇治疗（泼尼松0.5mg/kg/d或同等剂量甲强龙）。

3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检验点抑制剂治疗。应给予高剂量皮质激素（强松1〜2mg/kg/d或同等剂量甲强龙）治疗。症状消退至1级或更低时，最少在一个月内逐步减量类固醇。假如症状无显著改进，尤其是静脉注射类固醇3天后，应给予英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗，而不是继续施用高剂量IV类皮质激素。若第一次英夫利昔单抗治疗后症状连续，可在初始剂量后两周，重复给予第二剂量英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗。管理irAE免疫抑制剂可能不影响抗PD-1抗体或ipilimumab治疗反应。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第6页全身不良事件免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第7页疲劳疲劳是最常见副作用之一，据预计抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者疲劳总频率为16%-24%，约40%患者使用是ipilimumab治疗。轻微疲劳很常见，严重疲劳较罕见。患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其它内分泌紊乱（如原发性肾上腺皮质功效不全）。发烧、发冷和输液反应极少见。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第8页输液相关反应多达25%抗PD-1/PD-L1药品治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道，严重或危及生命输注相关反应发生率不足2%。接收avelumab治疗患者在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随即依据需要处理。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第9页皮肤和粘膜毒性皮肤毒性皮肤毒性是最常见检验点抑制剂相关irAE。约50%接收ipilimumab治疗患者会出现皮疹和瘙痒症状，约30％接收nivolumab或pembrolizumab治疗患者出现皮肤并发症。约1％-2％患者出现脱发。大多数患者皮肤毒性是最早irAE，治疗后平均3.6周发作一次。常见体检结果包含斑丘疹、躯干或四肢淡红色皮疹。白癜风也常见。相较CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂发生口腔黏膜炎或口干症频率更高。口腔念珠菌仍是判别诊疗中主要考虑原因，尤其是患者口服皮质类固醇治疗其它irAE情况。对于一些患者而言，口服皮质类固醇冲剂和利多卡因可能有效。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第10页皮肤毒性管理：大多数检验点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。假如瘙痒为主要症状，口服止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治疗，并应按照既定管理方案进行检验点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。这类反应通常需要住院治疗，静脉注射类固醇，进行皮肤学检验并监测，警觉体液和电解质状态异常。任何未及时用皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象皮疹应马上由皮肤科医生和活检进行评定。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第11页腹泻/结肠炎腹泻是最常见临床症状，及早诊疗和治疗能够降低更严重毒性风险。腹泻最常见于治疗后约6周，较皮肤毒性晚。ICPi治疗性腹泻判别诊疗包含难辨梭状芽孢杆菌或其它细菌/病毒病原体。腹泻与结肠炎相关，但临床表现不一样。CTLA-4治疗患者较PD-1/PD-L1治疗患者腹泻发生率高。约30%接收ipilimumab治疗黑色素瘤患者存在任一等级腹泻，但严重（3/4）腹泻发生率低于10%。腹泻发生率可能与治疗剂量相关。PD-1抑制剂治疗相关腹泻/结肠炎发生率低于CTLA-4抑制剂治疗。CTLA-4抑制剂治疗期间出现严重腹泻/结肠炎患者随即使用nivolumab治疗未发生腹泻/结肠炎。但依然需要深入研究来证实其安全性。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第12页腹泻/结肠炎管理：正在接收ICPi治疗发生腹泻患者维持口服补液很主要。假如症状连续三天以上，而且未发觉感染，应及时评定并口服或静脉注射皮质类固醇。轻微（1级）症状（天天少于4次大便）可对症治疗。抗动力药品（洛哌丁胺或口服地芬诺酯阿托品硫酸盐）可能有效。布地奈德可能有利于轻度非感染性腹泻（连续2-3天饮食调整和抗动力药品后未加重）症状早期治疗。

2级（超出基线，天天4-6次大便）或更高级或诊疗不明情况下，结肠镜检验可能会有帮助。一旦观察到结肠炎，应马上治疗。严重或危及生命小肠结肠炎（3/4级，天天增加7次以上大便或其它并发症）患者应永久停用ipilimumab治疗。应给予高剂量皮质激素。静脉注射类固醇约三天后静脉注射糖皮质激素没有改进患者，通常提议每两周5mg/kg剂量英夫利昔单抗治疗。剂量和服药时间基于炎性肠病患者经验。英夫利昔单抗难治性患者可能需要麦考酚酸酯治疗。极少数情况下，结肠炎可造成肠穿孔，可能需要行结肠造口术。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第13页肝脏毒性CTLA-4和PD-1抑制剂治疗患者可见AST和ALT升高。大多数情况下是无症状，但偶然患者也会出现相关发烧。罕见总胆红素水平升高，通常与延长久AST和ALT升高相关。出现肝脏相关毒性患者最常见发作时间为开始治疗后8-12周。据报道CTLA-4抑制剂治疗相关AST和ALT升高率在不一样试验和研究人群中有所不一样，但通常不足10%。3mg/kgipilimumab单剂治疗晚期黑色素瘤患者关键III期研究中，AST/ALT升高率仅约为1%-2%，未发觉3/4级事件。另首先nivolumab+ipilimumab联适用药患者更常见肝脏毒性，其中约20%患者（3mg/kgipilimumab+1mg/kgnivolumab组合）出现3级AST和ALT升高，1mg/kgipilimumab+3mg/kgnivolumab组合3级不良事件发生率＜5%。PD-1阻断抗体大型I期研究中，肝炎发生率低于5%，3/4级毒性更少。肝脏相关指标异常，尤其是3/4级事件频率可能更常见于其它药品组合，如达卡巴嗪或vemurafenib。肝脏功效检测异常患者影像学表现不经典。然而CT扫描可能表现为轻度肝肿大，门静脉周水肿或门静脉周围淋巴结肿大。一些肝毒性患者活检组织检验显示严重小叶性肝炎，并伴由显著静脉周围浸润和内皮炎。另外还存在增殖性胆小管周围原发性胆道模式伴轻度门静脉单核细胞浸润。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第14页肝脏毒性管理：每剂量ipilimumab治疗前应监测肝功效（转氨酶和胆红素）。患者AST/ALT升高时，应排除病毒或其它药品引发肝炎。假如无其它显著病因，应按照既定模式快速应用皮质类固醇治疗。肝炎可能会连续相当长一段时间，可能需要延长或重复皮质类固醇（提议最少三周治疗）或其它免疫抑制治疗。

2级肝脏毒性-AST或ALT＞正常上限（ULN）2.5倍不过≤ULN5倍，或总胆红素＞ULN1.5倍，但≤ULN3倍。应禁用检验点抑制剂治疗。

3级或更高肝脏毒性-AST或ALT＞ULN5倍，或总胆红素＞ULN3倍。应永久中止治疗。极少数情况下，AST和ALT升高时，皮质类固醇治疗无效，麦考酚酸莫酯（每12小时500mg）可能是另外一个与皮质类固醇并用药品。另外还可应用抗胸腺细胞球蛋白治疗。因为英夫利昔单抗本身含有肝脏毒性风险，所以不应给予AST/ALT升高患者英夫利昔单抗。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第15页肺炎肺炎是检验点抑制剂治疗相关罕见但严重或含有潜在致命性并发症。药品性肺炎需要与感染和恶性肿瘤区分。肺炎总发生率为5%，其中3%患者经PD-1/PD-L1单药治疗，10%患者应用抗CTLA-4组合治疗。接收治疗黑色素瘤和NSCLC患者肺炎发生率相同。肺炎发展前治疗连续时间含有可变性，中位数为2.8个月（范围为9-19个月），联合治疗组较单药治疗组中位治疗时间较早（2.7个月vs4.6个月）。PD-1/PD-L1抑制剂引发肺部不良反应，在影像学上主要表现为急性间质性肺炎。对于急性间质性肺炎，需要依据它不一样分级去做对应处理。最常见症状未呼吸困难和咳嗽，1/3患者无症状。检验点抑制剂治疗相关性肺炎无特征性放射学或病理学特征。CT是首选影像学检验方法，近1/4患者常规胸部影像学检验未见影像学新异常。在诊疗为肺炎43名患者中，31名（72％）患者1级或2级受累。总体而言，43名患者中，37名患者经过停顿检验点抑制剂或免疫抑制剂治疗病情改进，不过5名患者病情恶化、死亡。在这五名患者中，感染性并发症或肿瘤进展可能是最靠近死因。脓毒性也可能表现为仅限于既往受辐射肺部区域放射性肺炎。放疗多年前开始治疗可能出现这种现象。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第16页内分泌疾病检验点抑制剂治疗相关垂体、甲状腺或肾上腺炎症通常伴有非特异性症状，如恶心、头痛、疲劳和视力改变。最常见内分泌疾病是甲状腺功效减退症、甲亢和垂体病。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第17页本身免疫性甲状腺疾病：每一剂检验点抑制剂治疗前应监测甲状腺功效。本身免疫性甲状腺疾病可表现为继发于破坏性甲状腺炎原发性甲状腺功效减退症或Graves病相关甲亢。甲状腺功效减退症：最常见甲状腺疾病伴非特异性症状，如疲劳。因为这些症状可能比较含糊，所以对于判别原发性甲状腺疾病与继发性甲状腺功效减退症至关主要。通常高TSH和低T4说明原发性甲状腺功效减退症，低TSH和低游离性T4说明垂体炎。有时长时间甲减（高TSH和低游离性T4）之后可能出现甲状腺炎伴短暂性甲状腺功效亢进（低TSH和高游离性T4）。Ipilimumab、nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗患者，甲减发生率分别为3.8%，7.0%，3.9%和13.2％。Nivolumab和pembrolizumab发生率无显着差异（分别为6.5％和7.9％）。原发性甲减治疗通常包含替换甲状腺激素（左旋甲状腺素）治疗和内分泌科咨询。急性甲状腺炎患者应用短期高剂量类固醇（1mg/kg泼尼松或对等药品）治疗可能有效，但没有有力证据证实它能够预防长久甲状腺功效障碍。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第18页甲状腺功效亢进症：原发性甲亢发生率显著低于甲减，治疗与甲状腺功效亢进症治疗类似。Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗患者，甲状腺功效亢进发生率分别为1.7％，3.2％，0.6％和8％。肾上腺功效不全最严重内分泌疾病，可造成脱水、低血压和电解质紊乱（高钾血症，低钠血症）。肾上腺功效不全很罕见。疑似肾上腺危象时，应该静脉注射皮质类固醇并马上住院治疗。I型糖尿病约0.2%患者检验点抑制剂治疗与I型糖尿病急性发作相关，每剂免疫治疗时监测血糖。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第19页垂体疾病通常垂体炎表现为疲劳和头痛症状。诊疗由垂体产生低水平激素（促肾上腺皮质激素[ACTH]、TSH、促卵泡激素[FSH]、黄体生成素[LH]、生长激素[GH]、催乳素）确定。试验室检验结果可区分原发性肾上腺皮质功效不全（表现为低皮质醇或不妥皮质醇刺激试验和高ACTH）和原发性甲状腺功效减退（表现为低游离性T4和高TSH）。影像学上垂体腺增强和肿胀，可诊疗为垂体炎。Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗患者，甲状腺功效减退症发生率分别为3.2％，0.4％，<0.1％和6.4％。管理疑似垂体炎时，急性期给药高剂量皮质类固醇激素（每日1mg/kg泼尼松）可能造成一些患者炎症过程逆转，并预防长久激素替换治疗。但大多数患者可能因继发性甲状腺功效减退症（左旋甲状腺素治疗）或继发性肾上腺功效减退症（氢化可松替换剂量治疗，通常天天早晨20mg，每晚10mg），需要长久补充受影响激素。一些情况下伴随时间推移，患者能够成功摆脱替换类固醇治疗。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第20页肾脏急性肾损伤是检验点抑制剂免疫治疗罕见并发症。对于严重肾损伤患者，停用检验点抑制剂免疫治疗和皮质类固醇治疗。最常见潜在病理是急性肾小管间质性肾炎、免疫复合物肾小球肾炎和血栓性微血管病。来自13名患者（在7个中心进行肾活检）系列研究和多个大型临床试验数据表明：单一药品（ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab）治疗患者发生任意级别急性肾损伤概率为1%-2%，而nivolumab+pembrolizumab联合治疗患者发病率约为5%。单药治疗时，3级或4级急性肾损伤发生率小于1％，而nivolumab+ipilimumab组合发生率则为1.7%。检验点抑制剂免疫治疗后，肾毒性诊疗中位数为91天（范围21-245天）。血清肌酐中位数峰值为4.5mg/dL。肾活检病理检验显示急性肾小管间质性肾炎12例，血栓性微血管造影1例。

13名患者均停顿了检验点抑制剂免疫治疗。11名患者接收皮质类固醇治疗，其中9名患者改进。1名血栓性微血管病患者即使使用糖皮质激素治疗，但并未改进，另一名患者暂时改进但随即恶化。另外两名患者没有接收免疫抑制治疗，肾功效未恢复。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第21页外分泌胰腺疾病除非临床疑似胰腺炎，不然不提议监测无症状患者血清淀粉酶和脂肪酶。只有在无症状或胰腺炎症症状情况下，血清淀粉酶和脂肪酶升高无症状患者才能够使用皮质类固醇治疗。CTLA-4和PD-1抑制剂试验（3/4级发生率约10-15%）中，许多患者血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，不过试验室检验结果不符合急性胰腺炎标准，而且大多数患者无症状。在无相关症状情况下，淀粉酶/脂肪酶升高临床意义仍属未知。据报道，CTLA-4抑制剂治疗患者出现免疫相关胰腺炎。既往含有胆源性胰腺炎病史患者腹部症状伴有淀粉酶和脂肪酶升高试验室证据。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第22页神经系统疾病多数神经系统综合征与ipilimumab和抗PD-1药品检验点抑制剂治疗相关。研究表明约1%-3%患者出现神经毒性。Guillain-Barre综合征患者尤其显著，1例术后ipilimumab辅助治疗引发治疗相关死亡。其它神经系统病变并发症包含重症肌无力，可逆性后部脑病综合征（PRES），无菌性脑膜炎，肠道病变，横贯性脊髓炎和本身免疫性脑炎。严重神经系统免疫相关不良事件应该应用皮质类固醇治疗。咨询神经科教授，以考虑其它治疗方案，如血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第23页心血管毒性无显著心脏风险原因病史情况下可能发生心脏毒性，而且可能与更广泛肌炎以及其它irAE相关。尽管静脉血栓与检验点抑制剂免疫治疗关系不明确，但既往检验点抑制剂免疫治疗相关不良事件研究可见静脉血栓栓塞。疾病发病时间可变，不过nivolumab+ipilimumab联合治疗后可见致命性心肌炎。药品警戒研究中，nivolumab+ipilimumab联合治疗较nivolumab单药治疗患者心肌炎发生率更高。高剂量类固醇可用于心脏并发症治疗，不过尽管采取了主动治疗，一些情况下，症状还是可能会进展。肌钙蛋白升高或传导异常患者应马上转诊至冠心病监护病房或心脏移植病房。高剂量类固醇治疗后没有马上反应患者应考虑及早制订心脏移植排斥反应剂量类固醇（甲基强松龙天天1g）并加入麦考酚酯，英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白治疗方案。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第24页血液学疾病据报道，检验点抑制剂治疗患者出现红细胞发育不全，中性粒细胞降低症，血小板降低症，取得性血友病A和冷球蛋白血症。与其它irAEs一样，假如是类固醇难治性症状，标准治疗方法为初始皮质类固醇治疗，并加入其它免疫制剂。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第25页眼睛疾病CTLA-4抑制剂ipilimumab治疗与眼部炎症相关，表现为巩膜外层炎、结膜炎、葡萄膜炎或眼眶炎症。发病率低于1%，症状包含畏光、疼痛、眼睛干涩和视力含糊。Pembrolizumab或nivolumab治疗相关眼内炎症（葡萄膜炎）是一个罕见但主要临床事件。尽管现有数据有限，但两种检验点抑制剂类药品联合应用时，眼部疾病风险可能增加。推荐进行眼科咨询，应用局部皮质类固醇（如1％醋酸泼尼松龙混悬液）治疗可能有帮助。口服皮质类固醇可用于严重（3/4级）或难治性患者治疗。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第26页风湿性和肌肉骨骼疾病检验点抑制剂治疗研究中可见广泛风湿性毒性。这些毒性包含炎症性关节炎，唾液功效障碍（干涩综合征）和炎性肌炎等。这些副作用发生率尚不明确。免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座第27页总结免疫相关不良事件（irAE）能够很严重或含有致命性。最常见和最主要irAEs是皮肤病、腹泻/结肠炎、肝脏毒性和内分泌疾病，但其它部位也可能受到影响。快速识别irAEs并快速开启局部或全身免疫抑制能够改进预后。抗CTLA-4抗体较抗PD-1（nivolumab、pembrolizumab）或PD-L1（atezolizumab，