β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座

β受体阻滞剂

在临床预防和治疗冠心病中意义李勇复旦大学从属华山医院心脏科上海40β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第1页TheCardiovascularContinuumAdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.RiskfactorsDiabetes,hypertensionAtherosclerosisandLVHMyocardialinfarctionSuddenCardiacDeathAcuteCoronarySyndromeHeartfailureEnd-stageheartdiseaseDeathStableanginaβ受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第2页β受体阻滞剂适应症及其应用高血压冠心病急性心肌梗死心肌梗死后急性冠脉综合征稳定性心绞痛心力衰竭心律失常β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第3页AScientificStatementFromtheAHAMay14,Circulation;115;2761-2788;β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第4页β受体阻滞剂在高血压患者中应用β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第5页MAPHY(MetoprololAtherosclerosisPreventioninHypertensives)study：试验设计高血压病人年纪:40-60岁舒张压:100-130mmHg 分组心肌梗塞,心绞痛,中风随机n=3,234利尿剂n=1,625Betalocn=1,609β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第6页MAPHY：美托洛尔降低高血压患者总死亡率WikstrandJ,etal.JAMA1988;259:1976-1982时间(年)累积死亡数利尿剂(83/1625)美托洛尔(65/1609)P=0.028降低危险率22％90807060504030201000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第7页β受体阻滞剂在高血压患者中应用在早期研究中，使用β受体阻滞剂治疗高血压与长久临床转归改进相关，包含降低死亡率，降低卒中和心力衰竭发生率不过，最近荟萃分析显示：β受体阻滞剂与抚慰剂组相比能有效预防卒中和心力衰竭，但未优于利尿剂β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第8页

心绞痛预后25%

男性在五年内可出现MI30%

55岁男性患者在8年内死亡44%

冠心病死亡为猝死KannelandFeinleib.TheFraminghamStudy,1972吕卓人β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第9页β受体阻滞剂在慢性稳定型缺血性心脏病应用：指南推荐β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第10页美托洛尔降低心绞痛发作有效率Gilfrich,1984:Open,multicentretrialin13966patients.OneDurules®ofmetoprolol(200mg)daily.Howe,1982:Open,multicentretrialin618patients.OneDurules®ofmetoprolol(200mg)daily.Arauicetal,1978:Double-blind,cross-overtrialin38patients.200mgdaily.Chaudronetal,1978:Opentrialin28patients.200mgdaily.TaylorandThadani,1976:Double-blindtrialin16patients.400mgdaily.86%82%94%92%81%12345β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第11页ACC/AHA指南：稳定性心绞痛药品治疗

（年修订版，第一级推荐水平）阿斯匹林（无禁忌证者）-阻滞剂，作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）ACE抑制剂，用于合并糖尿病和/或左心室收缩功效异常确实诊冠心病患者他汀类降胆固醇药，用于LDL-C>130mg/dl确实诊或拟诊冠心病患者（目标<100mg/dl）硝酸甘油舌下或喷雾，用于快速缓解心绞痛发作钙拮抗剂或长期有效硝酸盐（-阻滞剂有禁忌证患者）β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第12页β受体阻滞剂对慢性稳定型缺血性心脏病预后影响

对于控制运动引发心绞痛非常有效，能够改进运动耐量，降低或抑制心肌缺血事件TotalIschaemicBurdenEuropeanTrial(TIBET):Atenolol=NifedipineAnginaPrognosisStudyinStockholm(APSIS):Metoprolol=VerapamilAtenololSilentIschaemiaStudy(ASIST):Atenolol>placeboTotalIschaemicBurdenBisoprololStudy(TIBBS):Bisoprolol>NifedipineInternationalMulticenterAnginaExercise(IMAGE):Metoprolol>Nifedipine当前尚无大型临床试验专门研究β受体阻滞剂对稳定型心绞痛预后影响。不过心肌梗死患者中1/3有心绞痛病史，亚组分析表明，使用β受体阻滞组死亡率下降，由此推论：β受体阻滞剂有预防死亡、尤其是心源性猝死和心肌梗死作用β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第13页β受体阻滞剂在非ST段抬高型急性冠脉

综合征应用：指南推荐Ameta-analysissuggestedthat-blockertreatmentwasassociatedwitha13%relativereductioninriskofprogressiontoAMI.β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第14页β受体阻滞剂在急性冠脉综合征应用基于小样本研究得出，不能证实对不稳定型心绞痛死亡率显著影响一项荟萃分析显示β受体阻滞剂治疗和发展为急性心肌梗死相对危险性下降13%相关不过对非Q波心梗可能降低死亡率在血管痉挛性心绞痛患者中禁忌使用β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第15页再灌注治疗前：β受体阻滞剂静脉用药28项研究β受体阻滞剂静脉用药早期临床研究荟萃分析表明：短期死亡率从4.3%显著降低到3.7%(每治疗1000例患者可挽救7例）ISIS-1trialpatientswithin12hofonsetofAMIwererandomisedtoreceivei.v.atenololfollowedbyoraladministrationfor7days,orconventionaltreatment,revealingasignificantreductioninmortalityat7days(3.7%vs.4.6%;equivalentto6livessavedper1000treated),andevidentbytheendofday1andsustainedat1monthand1year..β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第16页溶栓和PCI治疗后：β受体阻滞剂静脉用药TIMI-II研究：溶栓后患者随机分组接收美托洛尔治疗第6天后口服治疗，早期应用组再梗和复发缺血发生率均较低，如症状出现后2小时内给予β受体阻滞剂治疗，死亡和再梗复合终点发生率下降美国国家心肌梗死注册登记2:r-PA治疗后马上给予β受体阻滞剂可降低颅内出血发生率(0.7%and1.0%;3patients/1000treated).GUSTO-I：未支持常规早期静脉应用β受体阻滞剂NewdatafromthePAMI,Stent-PAMI,Air-PAMIandCADILLACtrialsseemstodemonstrateareductioninmortalitywhenb-blockersareusedbeforeprimarypercutaneousinterventions.β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第17页β受体阻滞剂用于MI后患者长久二级预防是有效系统回顾和meta回归分析结果：54234个患者中总共有5477个患者（10.1)死亡，治疗组在长久试验中死亡率下降23%，95%CI[15-31%]，不过在短期试验中仅有4%死亡率下降，大多数证据是关于普奈洛尔，替米洛尔，和美托洛尔。结论：β受体阻滞剂在心梗后患者长久二级预防是有效，不过当前应用不足，造成了原本能够防止死亡。β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第18页AMI后长久使用β阻滞剂82项随机研究荟萃分析：每84名患者接收治疗1年可防止1例死亡每107名患者接收治疗1年可防止1例非致死性再发心肌梗死CooperativeCardiovascularProject,includingover200,000patientswithmyocardialinfarction,-blockerusewasassociatedwithareductioninmortality,independentofage,race,presenceofpulmonarydisease,diabetes,BP,LVEF,HR,renalfunctionandtreatmentreceivedduringhospitalisationincludingmyocardialrevascularisationβ受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第19页β受体阻滞剂在高危和低危患者中区分尽管β受体阻滞剂在广泛梗死后人群中都有益处，但对于高危患者（如大面积或前壁心肌梗死患者）进行长久治疗受益最大糖尿病患者中疗效更佳老龄，梗死后心肌缺血、Q波或非Q波梗死、迟发性心律失常也能获益而低危患者（年轻、进行血运重建但无心肌梗死史、残余心肌缺血或室性心律失常患者以及心功效正常患者）因为预后良好，是否应该应用β受体阻滞剂一直存在争议。β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第20页即使在相对禁忌患者中，β受体阻滞剂降低再梗和死亡率益处大于风险胰岛素依赖性糖尿病慢性阻塞性肺病严重外周血管疾病PR间期达0.24秒中度左室心力衰竭Othersubgroupsathighrisk,includelateventriculararrhythmiasandpostinfarctionischaemia,Qwaveandnon-Qwaveinfarctionsandelderlypatientsalsobenefitfromb-blockers.β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第21页β受体阻滞剂在慢性心力衰竭中应用：指南推荐β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第22页-阻滞剂治疗心力衰竭：无可反驳证据34%CumulativeMortality(%)Days20155010P=.0062(adjusted)MetoprololCR/XL(n=1990)Placebo(n=)USCarvedilolTrials1Probabilityof

Event-freeSurvivalCarvedilol(n=696)Placebo(n=398)DaysP<.0010.0010020030040065%1.00.80.70.9MERIT-HF2Survival(%ofPatients)1009080607006000400300200100DaysCarvedilol(n=1156)Placebo(n=1133)500600040030020010050035%P=.00013COPERNICUS4Days0.02004008001.00.80.6P<.000134%Bisoprolol(n=1327)Placebo(n=1320)CIBIS-II30600Survival1.PackerMetal.NEnglJMed.1996;334:1349–1355.

2.MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;253:–.

3.CIBIS-IIInvestigators.Lancet.1999;353:9–13.

4.PackerMetal.NEnglJMed.;344:1651–1658.β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第23页BucindilolinChronicHeartFailure(BEST)03691215182124Follow-up(months)020406080100SurvivalProportionBucindilolPlaceboRR0.90P=0.105n=1352n=13542708patientswithCHFClassIII–IV,averageage60andLVEF0.23randomizedtoBucindolol

(3mgtitratedto50mgPObid).BESTInvestigators.NEnglJMed.;344:1659–1667.Mortality：Bucindilol＝30％vsPlacebo＝33％HR＝0.10,95%CI=0.78-1.02,P=0.13Placebo 1354 1261 1046 822 671Bucinolol 1354 1265 1058855 697β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第24页β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第25页β受体阻滞剂在心力衰竭中临床实用指南β受体阻滞剂美托洛尔、卡维地洛和比索洛尔剂量低剂量开始迟缓有规律地增加剂量，剂量加倍时间间隔不少于2周到达目标剂量，如不能耐受则采取最大耐受剂量β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第26页-受体阻滞剂治疗心律失常对各种与儿茶酚胺过分刺激相关室上性或室性心律失常有很好疗效休息状态下心律失常，-阻滞剂仅有轻到中度疗效运动、兴奋、焦虑、心肌梗死后、以及洋地黄中毒所引发心律失常，-阻滞剂疗效很好促心律失常危险性小或无提升心律失常患者生存率预防心房颤动、预防心房颤动复发β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第27页CAST：-阻滞剂与心律失常患者死亡CAST:1类抗心律失常药品降低早搏、增加死亡回顾性分析基线时使用-阻滞剂对死亡率影响2611例入选患者（心肌梗死后/LVEF40%）-阻滞剂组:718例非-阻滞剂组:1893例结果:-阻滞剂组30天、1年、2年心律失常死亡/非致死心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低-阻滞剂能二级预防、并可能有抗致心律失常作用KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第28页Duringlong-termphaseKennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680.Beta-blockertherapysignificantlyenhancessurvivalintheCASTstudyNobeta-blocker14.7%P=0.0003Beta-blocker9.5%4.9%Survival(%)10.3%100908070605000 0.5 1 1.5 2yearsP=0.0001β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第29页Beta-blockerssignificantlyreducedmortalityrisksinCASTtrialpatientsCAST=CardiacArrhythmiaSuppressionTrial.Beta-blockersMoricizineCaluiumantagonistsEncainide/flecainideAll-causedeathArrhythmicdeathorcardiacarrestRelativeriskRelativeriskMortalityMortalityMortalityMortality0.25 0.51240.25 0.5124KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第30页StockholmMetoprololTrialCumulativeincidenceofsuddendeathinMIsurvivors141210864204812162024283236OissonG,etal.JAmCollCardiol1985;5:1428-1437P<0.05Cumulativemortality(%)monthsMetoprolol(9/154)Placebo(21/147)Riskreduction=57%β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第31页-阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率研究随访时间年纪药品降低死亡率哥德堡试验90天65-74美托洛尔45%（p=0.032）挪威多中心研究平均61月65-74噻吗洛尔19%（p=0.022）-阻滞心梗试验平均25月60-69普萘洛尔33%（p<0.031）β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第32页-阻滞剂长久治疗对死亡率影响

糖尿病患者vs

非糖尿病患者研究例数药品非糖尿病患者糖尿病患者抚慰剂-阻滞剂抚慰剂-阻滞剂Gunderson1884噻吗洛尔138(15.5)92(10.3)14(30.5)6(11.3)BHAT3837普萘洛尔155(9.2)116(6.9)33(14.4)22(9.3)Kjekshus1670普萘洛尔103(12.8)42(6.5)33(23.4)13(10.2)累计7391396(11.7)250(7.8)80(19.2)41(9.9)-阻滞剂降低死亡率33%48%β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第33页

06 12 18 24 201,752173,906162,745152,298 138,077MonthsProportionSurvivingNo.Alive1.00.80.60.40.20.0AdjustedProbabilityofSurvivalamongPatientswithorwithoutaHistoryofChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)WhoReceivedorDidNotReceiveBeta-Blockers.Patientswithchronicobstructivepulmonarydiseasehadalargerabsolutebenefitwithbeta-blockade.Nobeta-blocker,noCOPDNobeta-blocker,COPDBeta-blocker,noCOPDBeta-blocker,COPD心血管协作计划：

COPD患者绝对得益更多GottliebSS,etal.NewEnglJMed1998β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第34页EffectivenessofCardiovascularProtectiveTherapiesOtterstadJE,SleightP.EurHeartJ.;22:1307–1310.PackerMetal.NEnglJMed.;344:1651–1658.MERITInvestigatorsStudyGroup.Lancet.1999;353:–.OtterstadJE,FordI.EurJHeartFail.;4:501–506.NumberNeeded

toTreatfor1Year

toSave1Life(totalmortality)HOPE(ramipril)2214S(simvastatin)159SAVE(captopril)86CAPRICORN(carvedilol)43MERIT-HF(metoprololsuccinate)26COPERNICUS(carvedilol)14β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第35页β受体阻滞剂作用机制预防儿茶酚胺心脏毒性作用抗高血压作用抗缺血作用：降低心肌需氧量，增加心肌灌注拮抗RAS系统：阻断肾小球旁细胞β１肾上腺素能受体，降低肾素释放和降低血管担心素ＩＩ与醛固酮生成。改进左心室结构和功效降低心率、延长舒张期充盈和冠脉灌注时间降低心肌需氧量抑制游离脂肪酸释放改进心肌能量代谢长久使用：上调β受体降低氧化应激抗心律失常作用其它：抑制心肌细胞凋亡，抑制血小板聚集等β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第36页交感系统激活1受体2受体1受体心脏毒性β受体阻滞剂选择性选择性1受体阻滞剂非选择性受体阻滞剂1,2,1

受体阻滞剂心肌梗死,糖尿病,胰岛素抵抗β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第37页-受体阻滞剂药理学差异三种主要差异与临床使用相关脂溶性：与药品作用连续时间及稳定性相关心脏选择性内在拟交感活性（ISA）这些差异对降压治疗效益和副作用影响似乎不大，但在心肌梗死后患者中却表示为死亡率高低：亲脂性/心脏选择性/无ISA药品才有好效益！与药品副作用相关Kaplan’sclinicalhypertension.8ed,:262β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第38页正确使用-受体阻滞剂强1选择性+脂溶性–内在拟交感活性治疗心力衰竭：美托洛尔/比索洛尔/卡维地洛心肌梗死：急性期：早用、足量、静脉给药二级预防：长久使用（显著降低死亡率）心绞痛：稳定性，不稳定性高血压：MAPHY（美托洛尔优于利尿剂）抗心律失常：显著降低死亡率（唯一性）β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第39页

急性心肌梗死（对血流动力学稳定者）争取在最短时间到达最大-受体阻断效应最正确治疗时间窗（起病4-6小时内）-冠脉闭塞6小时之内，形成50%梗死心肌12小时，75%18-二十四小时，几乎100%

室颤等恶性心律失常也最常发生在起病数小时内慢性稳定性收缩性心力衰竭

滴定法：从小剂量或极小剂量开始每2周左右加倍一次2-3个月左右到达靶目标剂量

-阻滞剂使用策略β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第40页

有效阻滞时-阻滞剂惯用剂量

药品名称惯用剂量血浆半衰期用药次数范围(mg/d)（hr）(次/天)氨酰心安50-1006-91倍他乐克50-2003-41-2比索洛尔5.0-1010-111卡潍地洛12.5-507-102索他洛尔160–3207-181-2心得安80–3203-61-2β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第41页MetoprololCR/XLvsMetoprololImmediateRelease

PlasmaProfiles(n=12)Metoprololimmediaterelease

100mgMetoprololCR/XL

100mg020040060080010001200Plasmaconcentration

nmol/l242691224Timeafterdose(h)SandbergAetal,EurJClinPharmacol1988;33[Suppl]:S9–S14Stableconcentrationover24hourswithMetoprololCR/XLβ受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第42页美托洛尔不一样剂量与心率改变关系参数美托洛尔控释片100mg美托洛尔控释片200mg美托洛尔平片100mgCmax(nmol/l)23152426751105245运动心率降低(bpm)18.12.121.51.722.32.7CardiovascularDrugsandTherapy3:529-5331989β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第43页AMI时美托洛尔推荐使用方法发病当日迟缓静脉注射：5mg+5mg+5mg，每5分钟注射速率：1mg/分；15分钟后口服普通片：50mg，qid，200mg/天第2天口服普通片：50mg，qid，200mg/天第3天至出院后长久二级预防口服普通片：100mgbid；或控释片：200mgqd*EvertsBetalEurJClinPharmacol1997;53:23β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第44页

美托洛尔组

抚慰剂组

(n=22,927)(n=22,923)

首剂静脉注射完成率 98.5% 98.6%3支静脉注射完成率 90.2% 96.0% 口服200mg完成率 86.2% 91.6%COMMIT/CCS-2治疗顺应性β受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义专家讲座第45页

抗心绞痛治疗时药品剂量

药品类型惯用剂量