循证医学进展心血管病治疗

循证医学即使循证医学基础已经有了好几百年，但其基本概念形成不过是近一二十年事循证医学是要处理临床问题最初，循证医学关注焦点是，对某一特定临床问题寻找和发觉最正确定量研究客观证据，用于处理该临床问题这一早期聚焦点意在弱化“将直觉、未经系统整理临床经验和病理生理学原理作为临床决议足够基础”，强调“检验来自临床研究证据”1循证医学进展心血管病治疗第1页循证医学以后版本则强调，单有临床证据永远也不足以作出临床决议研究证据本身极少告诉我们应该对个体病人作些什么，而是给我们提供了有用信息，使我们能作出更符合这些信息决议临床医师必须结合病人情况不停寻找和评价证据，然后对可能得益与风险、费用和伴随各种不便进行权衡2循证医学进展心血管病治疗第2页循证医学概念发展“Evidence-basedmedicineistheconscientiousandjudicioususeofcurrentbestevidencefromclinicalcareresearchinthemanagementofindividualpatients”.

－SackettDL,etal.BMJ1996;312:71“Evidence-basedmedicineistheintegrationofbestresearchevidencewithclinicalexpertiseandpatientvalues”

－HaynesRB,etal.ACPJournalClub;136:A11

3循证医学进展心血管病治疗第3页4循证医学进展心血管病治疗第4页循证治疗步骤提出临床要处理问题依据临床问题寻找最正确临床证据对临床证据进行评价依据治疗对象个体情况和现有医疗条件、备选治疗，作出治疗决议实施决议后效动态评定→循证调整改疗决议5循证医学进展心血管病治疗第5页临床问题目标治愈或根治疾病预防疾病或并发症发生改进症状，提升运动耐量和生活质量延长寿命循证理由寻找对该病人最适当防治伎俩临床证据临床疗效安全性经济其它

6循证医学进展心血管病治疗第6页临床问题要处理什么问题：疗效？安全性？依从性？费用？检验假设是什么在此基础上确定研究对象治疗伎俩考评指标7循证医学进展心血管病治疗第7页寻找临床证据：文件检索意在寻找处理临床问题最正确证据不但包含阳性结果研究，也包含相反结果研究因为临床试验发起和发表有不一样程度偏倚，所以，并非全部临床问题都能找到最正确证据注意检索未发表证据医学实践发展使得“最正确”证据都是相对一个称职临床医师必须从临床实践需要出发，不停寻找和总结当前最正确证据来指导自己临床实践临床实践中，也并非全部问题处理都必须有临床试验证据为依据8循证医学进展心血管病治疗第8页治疗证据强度分层

各种起源证据综合若干设计良好大型RCT系统综述单个大型RCT若干设计良好较小RCT系统综述单个小样本RCT若干设计良好观察性研究系统综述单个观察性研究生理学研究来自医师非系统性观察动物研究9循证医学进展心血管病治疗第9页循证医学证据分级水平及依据推荐分级证据水平A1a1b1cB2a2b2c3a3bC4D5

治疗、预防、病因证据RCTs系统综述单项RCT（95%CI较窄）全或无*队列研究系统综述单项队列研究（包含质量较差RCT）（如随访率<80%）结局研究病例对照研究系统综述单项病例对照研究系列病例分析及质量较差病例对照研究没有分析评价教授意见*即必须满足以下要求：①现有方法治疗均失败，新疗法使部分患者有效（结核、脑膜炎化学治疗或室颤除颤）；或②用现有方法治疗，许多患者无效，新疗法无一死亡或治疗失败（如用青霉素治疗链球菌感染）10循证医学进展心血管病治疗第10页寻找临床证据：文件检索一级证据起源PubMed（美国）EMBASE（欧洲）汉字科技期刊数据库中国生物医学文件数据库（CBM)中国期刊全文数据库（CNKI)万方数据二级起源证据Cochrane图书馆BestevidenceEvidencebasemedicinereviews11循证医学进展心血管病治疗第11页寻找临床证据：文件检索临床指南美国国立指南数据库（Nationalguidelineclearinghouse)Guidelines(英国）各专业指南数据库临床试验注册C中国临床试验注册中心12循证医学进展心血管病治疗第12页临床研究证据评定临床研究证据评定目标：识别可靠、有用临床研究证据可靠：该研究结果能反应真实疗效和安全性（真实性/科学性）有用：该研究结果能为所研究临床问题处理提供有用信息13循证医学进展心血管病治疗第13页影响研究研究结果真实性原因：两类误差随机误差(Randomerror)：准确性系统误差（Systemeticerror），偏倚（Bias）：准确性14循证医学进展心血管病治疗第14页证据评定第一步：搞清基本问题先经过文件阅读搞清研究证据是否切题首先看摘要理出该研究要处理问题检验假设研究对象（定义）考评治疗伎俩（定义）考评指标（定义）15循证医学进展心血管病治疗第15页RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationNENGLJMED;364:1897BackgroundClinicaltrialshaveestablishedtheefficacyofranibizumabforthetreatmentofneovascularage-relatedmaculardegeneration(AMD).Inaddition,bevacizumabisusedoff-labeltotreatAMD,despitetheabsenceofsimilarsupportingdata.ptemberMethodsInamulticenter,single-blind,noninferioritytrial,werandomlyassigned1208patientswithneovascularAMDtoreceiveintravitrealinjectionsofraniorbevoneitheramonthlyscheduleorasneededwithmonthlyevaluation.Theprimaryoutcomewasthemeanchangeinvisualacuityat1year,withanoninferioritylimitof5lettersontheeyechart.16循证医学进展心血管病治疗第16页RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationRESULTBevadministeredmonthlywasequivalenttoraniadministeredmonthly,with8.0and8.5lettersgained,respectively.Bevadministeredasneededwasequivalenttoraniasneeded,with5.9and6.8lettersgained,respectivelyRatesofdeath,MI,andstrokeweresimilarforpatientsreceivingeitherbevorrani(P>0.20)Theproportionofpatientswithserioussystemicadverseevents(primarilyhospitalizations)washigherwithbevthanwithrani(24.1%vs.19.0%;RR1.29;95%CI1.01～1.66)17循证医学进展心血管病治疗第17页RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationConclusionsAt1year,bevandranihadequivalenteffectsonvisualacuitywhenadministeredaccordingtothesameschedule.Differencesinratesofseriousadverseeventsrequirefurtherstudy.18循证医学进展心血管病治疗第18页RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationCOMMENTRani,theFDA-approvedtreatmentforneovascularAMD,costsapproximately$2,000perdose,whereasbev,theoff-labeltreatment,costsapproximately$50.Thiscostdifference,alongwiththeperceivedclinicalsimilaritiesbetweenthesetwodrugs,hasledtothewidespreaduseofbevintheabsenceoflevelIevidence.TheCATTdatasupportthecontinuedglobaluseofintravitrealbevasaneffective,low-costalternativetoranibizumab19循证医学进展心血管病治疗第19页评价第二步：识别误差误差能够产生于临床研究中任一步骤研究设计研究实施结果分析20循证医学进展心血管病治疗第20页识别误差对象纳入误差：病例起源、受试者代表性、诊疗正确性（诊疗标准）、抽样误差（病例数）病情自然演变？向众数回归？抚慰剂作用？霍桑效应？既往汇报疗效怎样？受试者对治疗方案依从性和失访程度统计分析：ITT分析（意向分析）和PP分析，病例剔除及其原因21循证医学进展心血管病治疗第21页识别误差假如设置了对照组进行比较对照组设置是否合理（内容、方式）？随机分组方法是否正确（包含实施）？各组间基线特征（影响疗效原因）是否可比？各组间合并治疗有没有不一致设盲是否，设盲步骤，有没有破坏及其对结果影响研究结果终点指标临床意义（而且事先设定）合理优效或非劣效界限22循证医学进展心血管病治疗第22页对照、随机分组和盲法

——科学性评价关键是否按研究目标设置了正确对照组？抚慰剂对照：意在平衡抚慰剂效应阳性对照：意在验证新治疗办法疗效（安全性）是否更加好不一样剂量对照：确定适当剂量范围23循证医学进展心血管病治疗第23页对理想对照组要求

对照组病例除了未接收所考评治疗办法外，其病情特点和预后原因，以及同时接收其它治疗办法均应与治疗组病例相同，亦即治疗组和对照组应均衡可比24循证医学进展心血管病治疗第24页对照组设置方法依据对照组所接收治疗内容不一样，分为空白对照、抚慰剂对照和标准对照依据临床疗效考评要求和所研究疾病特点，对照组可有不一样设置方式25循证医学进展心血管病治疗第25页26循证医学进展心血管病治疗第26页27循证医学进展心血管病治疗第27页28循证医学进展心血管病治疗第28页对照、随机分组和盲法

——科学性评价关键预先设定治疗组和对照组之间差异优效和非劣效界限，并入选足够数量研究对象，确保研究结果有足够把握度29循证医学进展心血管病治疗第29页对照、随机分组和盲法

——科学性评价关键使治疗组和对照组均衡可比办法：随机化分组随机化：使受试者进入各组机会相同正确随机化方法简单随机化、区组随机化、分层随机化随机化隐藏和破坏30循证医学进展心血管病治疗第30页什么是随机化分组？

将全部研究对象随机分配到治疗组和对照组，使每一对象都有同等机会被分配到各组其结果，是使各种预后原因（包含已知和未知）均匀地分布于各研究组，从而到达各组均衡可比目标31循证医学进展心血管病治疗第31页什么是真正随机化分组？真正随机化应符合以下标准：医生和病人都不能选择将进入组别医生和病人都不能从上一个病人已经进入组别推测出下一个病人将进入哪一组依据日历上单日进入研究病人分配到治疗组，双日进入对照组病人分配方法，不是真正随机化分组方法32循证医学进展心血管病治疗第32页对照、随机分组和盲法

——科学性评价关键降低来自研究人员和受试者主观偏倚：盲法双盲、单盲和开放试验盲法评定终点抚慰剂双盲双模拟33循证医学进展心血管病治疗第33页GroupsthatcanpotentiallybeblindedinRCTsParticipantsHealthcareprovidersDatacollectorsJudicialassessorsofoutcomesDataanalystsDatasafetyandmonitoringcommitteeManuscriptwritersDEVEREAUXEBM;7:434循证医学进展心血管病治疗第34页研究对象、治疗内容和终点

——科学性评价主要内容是否选择了正确受试对象？干预办法合理性，可行性和依从情况治疗结果：有效性、安全性等治疗终点终点指标临床意义定义（替换终点和硬终点）程度35循证医学进展心血管病治疗第35页CAST（心律失常抑制试验）1989年发表结果背景：预后研究结果显示心梗后频发室早者远期预后不良目标：抑制心梗后频发室早可能改进预后随机、先开放后双盲、抚慰剂对照试验1727例心梗后（6天～2年）频发室早者，在先开放阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机分到英卡氨或氟卡氨组（730例）、莫雷西嗪组（272例）和抚慰剂对照组（725例）36循证医学进展心血管病治疗第36页

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.00038037循证医学进展心血管病治疗第37页

–.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial38循证医学进展心血管病治疗第38页CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrialInpatientswithasymptomaticormildlysymptomaticventriculararrhythmiasafterMI,encainideorflecainidestartedatmeanof15daysafterMIcaused:ExcessivemortalityriskExcessiveriskofdeathfromarrhythmia39循证医学进展心血管病治疗第39页CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial结果治疗10个月，英（氟）卡氨组心律失常病死率（4.5%)高于抚慰剂对照组(1.2%)（RR3.6，95%CI1.7～8.5)英（氟）卡氨组总病死率（7.7%)高于抚慰剂对照组(3.0%)。（RR2.5，95%CI1.6～4.5)结论英（氟）卡氨不应该用于心梗后室性心律失常治疗，不论其心律失常是否伴有症状，即使这些药品在开始服用时能有效地抑制室性心律失常40循证医学进展心血管病治疗第40页41循证医学进展心血管病治疗第41页42循证医学进展心血管病治疗第42页使用“替换终点”危险性

治疗疾病替换终点硬终点英(氟)卡胺心梗后频发室早降低室性早搏猝死↑氨力农急性心力衰竭改进血流动力学病死率↑短效硝苯地平原发性高血压有效降压心梗增多43循证医学进展心血管病治疗第43页临床效果大小相对危险度（RR）相对危险度降低（RRR）绝对危险度（AR）和绝对危险度降低（ARR）需要治疗病人数（NNT）44循证医学进展心血管病治疗第44页可靠统计分析

——识别研究结论真实性主要步骤治疗作用准确性预计和足够病例数治疗组和对照组可比性基线可比性合并治疗可比性方案依从性亚组结果价值45循证医学进展心血管病治疗第45页临床统计分析主要性

——华盛顿总统之死GeorgeWashingtonhad2.4litersofblooddrainedfromhiminthe15hourspriortohisdeath:hehadbeensufferingfromafever,sorethroatandrespiratorydifficultiesfor24hours.SomehavestatedthatinthiswayWashingtonwasmurdered.46循证医学进展心血管病治疗第46页治疗作用准确性预计：可信限什么是可信限？因为不可能让全部该病患者都来接收同一临床试验，所以，治疗总体效果不可能准确得知所能得到，是由其中某一部分含有代表性病人样本经过严格临床试验所提供疗效预计值，即“点上预计值”，总体真正疗效值应位于该点附近依据所研究样本结果，能够计算出一个区间,总体真正效果有95%可能位于这一区间内，这一区间称为95%可信区间，或95%可信限47循证医学进展心血管病治疗第47页治疗作用准确性预计：可信限95％可信限含义真正疗效（如RRR）有95％机会位于此范围内。或者，假如进行100次类似临床试验，其中有95次试验95％Cis中会包含总体真正疗效值RRRCI预计CI=RRR±2SE依据P值预计:如P=0.05,则RRR95%CI下限为0，不能排除治疗没有作用可能。如P值＜0.05,则RRR95%可信限下限＞048循证医学进展心血管病治疗第48页治疗作用准确性预计：可信限95%可信限计算:95%CI=RRR±2SE(标准误)依据P值预计如P=0.05,则RRR95%CI下限为0，不能排除治疗没有作用可能。如P＜0.05,则RRR95%CI下限>0。49循证医学进展心血管病治疗第49页治疗作用准确性预计：可信限可信限比P值更有用，因为它能告诉我们相关研究结果论证强度,而P值仅对无效假设进行检验临床试验样本量越大，可信限越窄，越能够相信所观察得到疗效值（如RRR）靠近真正疗效50循证医学进展心血管病治疗第50页治疗作用准确性预计：可信限一项临床试验将200例病人随机分入治疗组和对照组，每组各100例随防结果对照组死亡20例，治疗组死亡15例对RRR点上预计为25％。计算得到RRR95%CI为－38％至＋59％表示总体真正治疗效果有95％可能是在“接收新疗法病人较对照组病人病死率高38％”至“接收新疗法病人较对照组病死率低59％”这一范围内显然，这一结果对医师决定是否要给予病人以新疗法毫无帮助51循证医学进展心血管病治疗第51页治疗作用准确性预计：可信限如上述研究中每组病例数为各1000例而所观察到病死率与上例中相同，即对照组死亡200例，而治疗组死亡150例一样，RRR点上预计为