儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议

儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议第1页，共58页，2023年，2月20日，星期日背景

王耀平教授执笔了第一个儿童淋巴瘤诊疗建议，至今已10年余。国际上儿童淋巴瘤的总体的5年无病生存率已达70%以上。我国仍相对落后，诊断和治疗水平相差较大。第2页，共58页，2023年，2月20日，星期日NHLProtocolReview第3页，共58页，2023年，2月20日，星期日NHL-BFM90Report(T-LBL)

Blood,2000,95(2):4160-18y,T-cell,F:M24:81.106patients,I:2,II:2,III:82,IV:19.BM(+)15,CNS(+)3.Protocol:ALL-likeprotocol.Induction:CTX1g/m,d36,64.Re-ind36HDMTX5.0g/m/24hX4.AspX2（10000/Mx8，x4）CRT：1200cGyforIII/IVTotalCTX3g,Adr240mg/m.Totaltherapy2y.

第4页，共58页，2023年，2月20日，星期日

Result5yEFS90%NodifferentatSex,age,LDH(>500),IIIorIV,immunotyping,d33CRornot第5页，共58页，2023年，2月20日，星期日POG8704Report--T-ALLandT-NHL

Leukemia1999;13:335T-ALL357caes,T-NHL(lymphoblastic)195wholeprotocolbasiclylikeALLAfterCR:HighdoseAsp25000/m/wx20Wfromd99asconsolidationNohighdoseAspconsolidation第6页，共58页，2023年，2月20日，星期日4yEFSALL:68%vs55%NHL:78%vs64%>第7页，共58页，2023年，2月20日，星期日BFM90B-cellReport

Blood1999;94:3294Object:LDHandearlyresponseForgroupIIIandLDH>500,MTXfrom0.5to5.02cyclesforcompleteresecteddiseasesystemicchemoplusintravenculartherapyforCNSpositivepatiens第8页，共58页，2023年，2月20日，星期日GroupingR1:CR,R2:no-abdomenprimaryorincompletelyresect,LDH<500,R3:abdomenprimary,LDH>500ormultiplebone,BM,CNSinvolvement,6cyclesNo-CRafter2cycles:HDAra-c+Vp-16for2cyclesIfCR,plusanother3cycles

第9页，共58页，2023年，2月20日，星期日ProtocolB-Cell-BFM-90R1V--A--BR2V--AA--BB--CR--AA--BBR3V--AA--BB--CR--AA--BB--AA--BBPR--CC--CR--AA--BB--CCPROP----NegtivePositive--ABMT第10页，共58页，2023年，2月20日，星期日V12345Pred30mg/m/dxxxxxCTX200mg/m/1hxxxxxI/Tx第11页，共58页，2023年，2月20日，星期日A12345DX10mg/m/dxxxxxIfos800mg/m/d/1hxxxxxMTX500mg/m/24h*xITxAra-c150mg/m/q12h/1hxxxxVp-16100mg/m/1hxx

*CF12mg/m@48,54h,10%MTX/30’,90%23.5h第12页，共58页，2023年，2月20日，星期日B12345Dx10mg/mxxxxxCTX200mg/m/1hxxxxxMTX500mg/m/24hxITxAdr25mg/m/1hx第13页，共58页，2023年，2月20日，星期日AA12345Dx10mg/mxxxxxIfos800mg/m/1hxxxxxMTX5g/m/24h*xITxVcR1.5mg/mxAra-C150mg/m/1h/q12hxxxxVp-16100mg/m/d/1hxx第14页，共58页，2023年，2月20日，星期日*CF30mg@42,48h,q6hajustedasfollows:>1-2umol/L30mg/m>2-3umol/L45mg/m>3-4umol/L60mg/m>4-5umol/l75mg/m>5umol/L:CFmg=MTXumol/L/kgMTX10%@30’,90%@23.5h第15页，共58页，2023年，2月20日，星期日BB12345Dx10mg/mxxxxxCTX200mg/m/1hxxxxxMTX5.0g/24hxITxAdr25mg/m/1hx第16页，共58页，2023年，2月20日，星期日CC12345Dx20mg/mxxxxxVDS3mg/m(max5mg)xAra-C2.0g/m/3hxxxxVp-16150mg/m/1hxxxITx

第17页，共58页，2023年，2月20日，星期日CNS(+)IntraventricularlyChemo@AAandBBMTX3mg,Pred2.5mgd1,2,3,4Ara-C30mgd5@CCMTX3mg,Pred2.5mgd3,4,5,6Ara-C30mgd7第18页，共58页，2023年，2月20日，星期日ABMTPre-conditioning

-8-7-6-5-4-3-2-10Busulfan120mg/m*!!!!VP-16300mg/m/4h!!!CTX1.5g/m/1h#!!!Stemcelltransfusion!*Dividedp.o#IfCNS(+)thiotepa300mg/m/dx3replaceofCTX第19页，共58页，2023年，2月20日，星期日ResultandConclusionR1:100%,R2:96%,R378%.HDMTXeffectiveinR2andR3StageIII,LDH>500u/L,PEFS81%,control43%.6yEFSABMT(residualafter3cycles)effective,5/6survived,control:4/5progress.第20页，共58页，2023年，2月20日，星期日Confirmedtheobjective1,2,3,4LDHandearlyresponse(√)ForgroupIIIandLDH>500,MTXfrom0.5to5.0(√)2cyclesforcompleteresecteddisease(√)systemicchemoplusintravenculartherapyforCNSpositivepatiens(√)第21页，共58页，2023年，2月20日，星期日ImprovedCurerateonChildrenwithB-cellALLandStageIVB-cellNHL--ResultoftheUKCCSG9003Protocol

BritishJofcancer1998,77(12),2281-22851990-1996B-ALL35,13withCNS(+)(L3>25%blasts)StageIVB-NHL28,22withCNS(+)9003basedonLMB86CNS+,24Gyin15fraction第22页，共58页，2023年，2月20日，星期日9003ProtocolCOP(1)--COPADM1(2)--COPADM2(5)--CYVE*(8)--CYVE*(11)--COPADM3(14)--CYVE#(17)--COPAD(20)--CYVE#(23)COP:CTX300mg/md1VCR1mg/md1Pred60mg/md1-7ITd1,3,5第23页，共58页，2023年，2月20日，星期日COPADM1VCR2mg/md1Adr60mg/m/6hd2CTX500mg/md2,3,4

HDMTX8g/m/3hd1,CF15mg/mPred60mg/md1-5ITd1,3,5第24页，共58页，2023年，2月20日，星期日COPADM2:SameasCOPADM1,butVCRd1,6CTX1.0g/md2,3,4CYVE*(HDAra-C):Ara-C50/m/over12hd1-5

Ara-C3.0g/m/over3hd1-4

VP-16200mg/m/over2hd1-4第25页，共58页，2023年，2月20日，星期日COPADM3SameasCOPADM1,but:CTX500mg/m/dd2,3ITd1CYVE#(lowdose)Ara-C50mg/m/q12h,d1-5VP-16150mg/md2-4COPAD:SameasCOPADM3,butnoHDMTX第26页，共58页，2023年，2月20日，星期日10relapse(16%),CNS2,BM2,CNS+BM3,Jaw1,within11mafterDx.2No-CR,allofthe12died.7(11%)diedoftoxicity(septic5,septic+renalfailure2).43(69%)EFS@average3.1y.HD-Ara-Cpossiblyplaykeyrole第27页，共58页，2023年，2月20日，星期日CD30+Anaplasticlargecelllymphomainchildren:analysisof82patientsenrolledintwoconsecutivestudiesofthefrenchsocietyofpediatricOncologyBlood1998;92(10):3591ALCL---Malignanthistocytosis80-90%T-cell,afewasB-cellt(2;5),NPM/ALK(nucleophosminegene/tyrosinekinasegene)10-15%ofallNHLSt.JudestageI/II28%,III/IV72%82cases,totaltherapy7m,noI/TB-Celllikeprotocol第28页，共58页，2023年，2月20日，星期日Protocol:COP-COPAMx2-(VEBBP-Sequence1)x4第29页，共58页，2023年，2月20日，星期日NoCNSrelapsefirst3ySR83%,EFS66%Noriskfactor:3yEFS95%,>=1factor47%St.JudeI/II:3yEFS94%,III/IV55%21casesrelapsewithin7-49m(median10m)Riskfactor;mediastinalmass,visceralinvolvement,LDH>800第30页，共58页，2023年，2月20日，星期日第31页，共58页，2023年，2月20日，星期日TreatmentStrategy(B-NHL,LargeCell)

GroupA(I,II)ABCRABM2

GroupB(III,IV)PABCRABABM12

PRCCRABCMResidualCNS+SL-OPTumornegativeTumorpositiveABMT第32页，共58页，2023年，2月20日，星期日A

CTX800mg/m2/d1,200mg/m2/d2,3,4VcR2mg/m2/d1,8,15Adr20mg/m2/d1,2Ara-C500(1000,1500)mg/m2/12h/d1I/TMTX,Ara-C,Dxd1,8,15BIfos1200mg/m2/d1,2,3,4,5Vp-1660mg/m2/d1,2,3MTX15mg/m2/d1,2,3VcR2mg/m2/d8I/Td1,8,15MC:CTX1000mg/m/d1MTX300mg/m/d15VcR2mg/m/d1,8,15Pred60mg/m/d1,2,3,4,5H:CTX750mg/m/d1Adr25mg/m/d1,2VcR2mg/m/d1Pred100mg/m/d1,2,3,4,5CTXintotal:12.45g/mIfosintotal:18g/mAdrintotal:245mg/m第33页，共58页，2023年，2月20日，星期日1994.6-2000.6明确诊断并决定接受治疗者均列入统计随访至2000.12.30中断联系超过6个月列为失访第34页，共58页，2023年，2月20日，星期日Results4/52gaveuptreatmentwithin30days44/48

(91%)

CR5/48lostfollowing-upatCR5/48relapsedand4died(<8m,IIIandIV)1/48diedofinfectioninCR(II)第35页，共58页，2023年，2月20日，星期日34/43(80%),except5lost,StageI,II9/10(90%)CCRStageIII-IV25/38(66%)CCR,25/33(76%),exceptthe5lostAllthe4DLCLareinCRforaverage29months(4y,relapse1)2hadsecondbiopsy,bothwerenegativeandinCR第36页，共58页，2023年，2月20日，星期日本方案得出的初步结论I、II期化疗强度已足够III、IV期改进药物组合及强度的合理性脑膜预防有效治疗时间可缩短大细胞型采用B-NHL方案合理第37页，共58页，2023年，2月20日，星期日T-NHL26例，32月-13岁，中位9岁。男：女4.2：1。III期15例，IV期11例。骨髓浸润11例（29%-91%）原发部位：纵隔20，鼻咽1，颈3，骨2第38页，共58页，2023年，2月20日，星期日III-IV期

T细胞性NHL化疗方案(总治疗期约28个月)化疗方案药物剂量用药安排诱导治疗:PVA+L-ASP（第1个月）强的松长春新碱阿霉素门冬酰胺酶氨甲碟磷阿糖胞苷地塞米松

45mg/m/d1.5mg/m30mg/m/2h6000-8000u/m/次12.5mg/m30mg/m2-5mg第1-28天，减量7天,口服第1，8，15，21天,静脉第1，8，15天,静脉第1,3,5,7,9,11,13,15,17,19天第8,15,22天,鞘注第1,8,15,22天,鞘注第1,8,15,22天,鞘注脑膜预防:大剂量Ara-C（第2-3个月）阿糖胞苷

环磷酰胺

6-巯基鸟嘌呤

1.5-2.0g/m/2h750mg/m/1-2h75mg/m第1-2天,12小时1次,静脉第1天,静脉第1-7天,口服

巩固治疗:CAT（第3-4个月）环磷酰胺

6-巯基鸟嘌呤

阿糖胞苷

1.0g/m/1-2h75mg/m75mg/m/次第1天，

静脉第1-7天，睡前空腹口服第1-7天，皮下12h1次早期强化1PVA+L-ASP（第4-5个月）

同诱导，但阿霉素改为2次.

早期强化2VP-16+Ara-C（第5月）阿糖胞苷

VP-16

300mg/m/2h200mg/m/4h第1，4，7天，静脉第1，4，7天，静脉第39页，共58页，2023年，2月20日，星期日强化治疗:PVA+L-Asp（第10，22个月）

同早期强化1,但阿霉素改为1次

强化治疗:VP-16+Ara-C（第16，28个月）

同早期强化2

CHOP（第7，13，19个月）环磷酰胺

长春新碱阿霉素强的松

1.0g/m/2h1.5mg/m20mg/m/2h100mg/m第1天,静脉第1天（≤2mg）,静脉第1,2天,静脉第1-5天,分3次,口服HDMTX9第6，9，12，15，18，21，24个月）氨甲碟磷四氢叶酸钙

6-巯基鸟嘌呤

3.0g/m/12h15mg/m

75mg/m/d第1天，静脉氨甲碟磷开始后第24小时起，Q6h，6-8次。第1-7天，睡前空腹口服维持治疗:MTX+6-TG（以上各疗程间插入应用）氨甲碟磷

6-巯基鸟嘌呤

强的松

长春新碱

15-30mg/m/次75mg/m/d45mg/m/d1.5mg/m第1，8，15天，口服或肌注第1-21天，睡前空腹口服第22-28天，口服第22天，静脉

第40页，共58页，2023年，2月20日，星期日治疗结果CR22例（84.6%)。失访7例(PR2,CR5)。CR中感染死亡1例复发4例(III期1例,IV期3例),包括1例自动终止治疗者.复发时间6-12个月.CCR31个月12例.包括失访12/26(46%).除外失访(12/19)为66%.第41页，共58页，2023年，2月20日，星期日儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议第42页，共58页，2023年，2月20日，星期日一．疾病诊断方法怀疑NHL应首选快速、简便并可能明确诊断的检查，如骨髓涂片体液（如胸腹腔积液等）肿瘤细胞形态学检查及免疫分型检查如不能明确诊断应及时作病理活检。第43页，共58页，2023年，2月20日，星期日组织病理（细胞学）免疫分型

组织病理学是NHL最基本也是最重要的诊断手段，美国国立癌症研究所工作分类（WF）方案适合于儿童NHL，主要的组织类型为淋巴母细胞型Burkitt’s型大细胞性淋巴瘤（包括间变型）第44页，共58页，2023年，2月20日，星期日免疫分型Burkitt’s淋巴瘤常用标记：CD10+，CD19、20、22、79a+，Ki-67+>85%。间变型大细胞性淋巴瘤常用标记：CD30+，EMA+/-，ALK+/-

淋巴母细胞型淋巴瘤（LB）常用标记T-LB：B-LB：TdT+TdT+CD1a+/-CD10+/-CD3+/-CD19+CD7+CD79a+第45页，共58页，2023年，2月20日，星期日分子生物学检查Burkitt’s淋巴瘤常见t（2；8），t（8；14）或t（8；22）。间变型大细胞性淋巴瘤常见有t（2；5），ALK/NPM融合。第46页，共58页，2023年，2月20日，星期日疾病分期检查（分期标准建议采用St.Jude分期系统）骨髓涂片胸腹影像学检查（正侧位胸片、腹部盆腔B型超声或CT、MRI）脑脊液离心甩片找肿瘤细胞，必要时头颅MRI以除外颅内转移。选择性全身骨扫描第47页，共58页，2023年，2月20日，星期日治疗治疗手段以化疗为主，手术和放疗为辅放疗：除中枢浸润、脊髓肿瘤压迫症、化疗后局部残留病灶、姑息性治疗等特殊情况外，不推荐放疗。手术：手术主要用于下列情况：第48页，共58页，2023年，2月20日，星期日除手术活检外，无其它方法可明确诊断并作免疫分型时积极考虑活检术估计肿块不能完全切除时应仅做小切口活检术，不推荐肿瘤部分或大部分切除术。急腹症二次活检在落后地区如无条件化疗，对于局限性疾病可采用手术治疗，但复发进展率很高。第49页，共58页，2023年，2月20日，星期日急诊处理：气道及上腔静脉压迫症状气道及上腔静脉压迫症状胸膜腔积液或心包积液时可引流改善症状肿瘤细胞溶解综合症第50页，共58页，2023年，2月20日，星期日B-NHL（成熟B-ALL）适应症:未治B细胞性NHL（无条件作免疫分型时病理形态为Burkitt’s型NHL）、或病理形态为大细胞型。未治成熟B-ALL（即骨髓中大于30%肿瘤细胞表达SIgM或/和λκ轻链，或肿瘤细胞有t（8；14）、t（8；22），t（8；2）各脏器功能基本正常。无先天性免疫缺陷病，无器官移植史，非第二肿瘤。第51页，共58页，2023年，2月20日，星期日分组及治疗计划分组R1组化疗前已完全缓解，LDH正常。R2组LDH小于正常2倍的I,II期，包括孤立性骨病灶。R3组III,IV期，或LDH大于正常2倍。R4组2个疗程未获完全缓解者。第52页，共58页，2023年，2月20日，星期日R4第53页，共58页，2023年，2月20日，星期日第54页，共58页，2023年，2月20日，星期日T-NHL（淋巴母细胞型）适应症:未治T-细胞性NHL（或病理形态为淋巴母细胞型NHL）.各脏器功能基本正常。无先天性免疫缺陷病，无器官移植史，非第二肿瘤.分组R1组完全缓解（即手术已完全切除肿块）、I期，LDH小于正常值2倍。R2组I期，LDH大于正常值2倍。II期及孤立性骨病灶。R3组III,IV期。第55页，共58页，2023年，2月20日，星期日图2--T-NHL治疗计划第56页，共58页，2023年，2月20日，星期日

T-NHL化疗方案及剂量表R1R2R3日期

DrugDoseDayNO

NONO

NOYes

Yes

CourseIPVA+L

CAT

PredVcRDoxL-Asp（美国）

CTX6-TGAra-C

45mg/m2/d1.5mg/m2/iv30mg/m2/2h10000u/m2（日本X0.7）

750mg/m2/2h75mg/m22000mg/m2/2h/q12h

1-28,taper3+31,8,15,225,12