血浆置换疗法在肾脏疾病治疗中的应用进展王力宁

血浆置换疗法在肾脏疾病治疗中的应用进展王力宁第1页/共47页血浆置换疗法在肾脏疾病治疗中的应用进展血浆置换疗法是用于清除血液中大分子物质的一种血液净化治疗方法其适应症涉及自身免疫性疾病、肾脏病、血液病、肿瘤、肝脏病、代谢性疾病、神经系统疾病、器官移植等相关系统的疾病第2页/共47页血浆置换疗法在肾脏疾病治疗中的应用进展概述临床应用—肾小球疾病（进行性肾功能减低）—血液系统疾病—肾移植—冷球蛋白血症—系统性红斑狼疮小结第3页/共47页1981年重症肌无力SLETTP格林巴利综合征waldenstrom巨球蛋白血症2007年TTP（39%）重症肌无力（14%）慢性炎症性脱髓鞘多发神经病（14%）Waldenstrom（8%）格林巴利综合征（6%）2010年TTP（25%）重症肌无力（21%）慢性炎症性脱髓鞘多发神经病（6%）ANCA相关性血管炎（5%）Waldenstrom（5%）加拿大血浆置换工作组（CAG）数据统计血浆置换应用状况的变化JClinApher.2012;27(3):112-6.第4页/共47页血浆置换在肾脏疾病治疗中的应用变化1975年首次用于治疗一名Goodpastures肾脏病患者Text

2001年

TTP/HUS(72%)

骨髓瘤肾病（8%）

Goodpasture’s（5%)

冷球蛋白血症（5%）

肾移植（4%）

ANCA相关性血管炎（3%）Text

2010年

TTP/HUS（63%）

ANCA相关性血管炎（14%）肾移植（10%）

Goodpasture’s（6%）

肾移植后复发的局灶节段性肾小球硬化症（5%）冷球蛋白血症（2%）Text2001年狼疮性肾炎及非急进性肾小球肾炎不足1%2010年骨髓瘤管型肾病不足1%，无狼疮性肾炎的病例JClinApher.2012;27(3):112-6.第5页/共47页2013年ASFA公布的血浆置换可作为一线治疗的肾脏疾病及指征疾

病指

征抗肾小球基底膜疾病弥漫性肺泡出血或非透析患者ANCA相关性急进性肾炎透析依赖或弥漫性肺泡出血血栓性血小板减少性紫癜（TTP）非典型溶血尿毒综合征H因子抗体药物引起的血栓性微血管病噻氯匹定局灶节段性肾小球硬化症肾移植后复发肾移植ABO血型相容：抗体介导的移植排斥反应，供者特异性HLA抗体导致交叉配血阳性的活体肾移植脱敏ABO血型不相容：活体肾移植脱敏冷球蛋白血症系统性、重症JClinApher.2013;28(3):145-284.第6页/共47页血浆置换治疗疾病靶分子抗肾小球基底膜疾病Ⅳ型胶原的抗-GBMANCA相关性急进性肾炎ANCATTP获得性ADAMTS13抗体非典型HUS补体或自身抗体（非特异性）复发性FSGS循环中肾小球渗透因子，suPAR肾移植HLA抗体、DSA等冷球蛋白血症IgM、IgG抗体，免疫复合物多发性骨髓瘤κ、λ轻链ClinJAmSocNephrol.2014;9(1):181-90.第7页/共47页血浆置换疗法在肾脏疾病治疗中的应用进展概述临床应用—肾小球疾病（进行性肾功能减低）—血液系统疾病—肾移植—冷球蛋白血症—系统性红斑狼疮小结第8页/共47页抗肾小球基底膜肾病唯一的RCT研究（n=17例）所有患者接受激素+CTX治疗，随机分配其中9名患者进行血浆置换（每3天1次），其余患者未接受血浆置换血浆置换组抗GBM抗体下降速度明显快于对照组（小于50天，p<0.05）血浆置换组在治疗结束，血清肌酐水平明显低于对照组（362±44

vs

813±62umol/L,p<0.05）血浆置换组透析依赖患者明显低于对照组（25%

vs56%，p<0.05）JohnsonJP,

et

al.

Medicine(Baltimore)1985;64:219–227.第9页/共47页抗肾小球基底膜肾病71名抗GBM疾病患者的回顾性研究，25年随访，所有患者应用标准血浆置换治疗（1次/日，至少14天或抗GBM转阴）及激素、CTX治疗LevyJB，et

al.AnnInternMed2001;134:1033–1042.例数1年患者存活率1年肾脏存活率Cr<500umol/L1919（100%）P=0.00718（95%）P<0.001Cr>500umol/L，无需透析1311（83%）9（82%）透析依赖3926（65%）2（8%）合计7155（77%）29（53%）Cr<500umol/L组患者1年存活率及肾脏存活率均明显高于Cr>500umol/L组第10页/共47页抗肾小球基底膜肾病P=0.0055P>0.5Cr<500umol/L组患者20年存活率高于Cr>500umol/L组，肾脏存活率两组无差异84%62%74%69%LevyJB，et

al.AnnInternMed2001;134:1033–1042.第11页/共47页抗GBM病血浆置换疗法的建议2013年美国血浆置换协会（ASFA）血浆置换指南

推荐对于疾病早期且未行肾脏替代治疗或合并弥漫性肺出血的抗肾小球基底膜疾病患者，血浆置换可作为一线治疗方案。对于已经透析或无肺出血患者，血浆置换的确切作用尚不明确，应个体化初始肌酐>5.7mg/dl（500umol/L）或需要透析患者，常因为肾小球不可逆损伤，肾脏功能难以恢复，即使这些患者行血浆置换治疗，难以从血浆置换治疗中获益，除非合并肺出血JClinApher.2013;28(3):145-284.第12页/共47页抗GBM病血浆置换疗法的建议建议血浆置换剂量1-1.5个血浆容量，置换液5%白蛋白，疗程至少14天，每日一次或隔日一次。对于肺出血或近期手术，包括肾活检患者，血浆置换最后可使用150-300ml新鲜冰冻血浆作为置换液不以抗GBM抗体作为开始或停止血浆置换治疗的标志，因为小部分患者可能抗体滴度较低检测不出来，或非活动性疾病患者有时可能出现抗体阳性JClinApher.2013;28(3):145-284.第13页/共47页ANCA相关性血管炎肾脏损害通常为系统性血管炎的一部分，见于肉芽肿性血管炎（GPA，Wegener’s肉芽肿）、显微镜下多血管炎（MPA）、Churg-Strauss综合征，少部分患者为局限于肾脏的血管炎ANCA相关血管炎标准治疗方案为激素加免疫抑制剂。已证实环磷酰胺及利妥昔单抗有效血浆置换通过清除ANCA，用于ANCA相关性血管炎治疗第14页/共47页血浆置换降低ANCA相关性血管炎患者

进展为ESRD风险JayneDR，et

al.JAmSocNephrol.

2007;18(7):2180-8.MEPEX研究：比较血浆置换与甲强龙冲击对严重ANCA相关性肾炎预后的影响欧洲血管炎研究组的随机对照研究,所有患者血Cr>500mol/L,口服强的松及环磷酰胺n=137随访12个月，血浆置换组摆脱透析比例明显高于甲强龙冲击组，进展为ESRD风险减少24%，患者生存率与甲强龙冲击组无明显差异57%80%P=0.00876%73%P=0.68第15页/共47页血浆置换治疗ANCA相关性血管炎类型PE/非PE入选时肾功能疗效分析Cole（1992）RCT16/16Cr>170umol/L无效Glockner(1988)RCT14/12CrCl<50ml/min无效Zauner（2002）RCT21/18——无效Rifle（1981）RCT6/8——对肾脏恢复有效Pusey（1991）RCT25/23——透析依赖患者肾脏恢复优于非PEJayney（2007）RCT70/67Cr>500umol/L对肾脏恢复有效，对生存率无影响deLind（2006）RCT——Cr>500umol/L对肾脏恢复有效Gregersen（2012）回顾性——GFR<60ml/min减轻PR3-ANCA阳性及Cr<500umol/L的患者死亡率及ESRD风险第16页/共47页血浆置换治疗ANCA相关性血管炎与未行血浆置换相比，血浆置换治疗ANCA相关性血管炎未明显改善患者预后，除非以下情况：1.严重肾脏活动性病变，需要透析治疗或血清肌酐>6mg/dL2.合并严重的弥漫性肺出血3.抗GBM疾病合并ANCA阳性第17页/共47页血浆置换治疗ANCA相关性血管炎伴中度肾衰GregersenJW，et

al.ClinExpRheumatol.2012;30(1Suppl70):S39-47.单中心回顾性研究，所有患者为ANCA相关性血管炎患者，且GFR<60ml/min，n=75主要终点事件：复合事件（死亡、ESRD及复发）血浆置换降低PR3-ANCA阳性患者复合终点事件，包括Cr<500umol/L患者第18页/共47页血浆置换治疗ANCA相关性急进性肾炎建议欧洲风湿病协会(EULAR)推荐对于肾脏中小血管炎的急进性肾炎患者可采取血浆置换作为辅助治疗2013年ASAF推荐对于透析依赖或合并弥漫性肺出血的ANCA相关性急进性肾炎患者，血浆置换作为一线治疗方案。对于未行透析患者，血浆置换的确切作用尚不明确，应个体化JClinApher.2013;28(3):145-284.第19页/共47页血浆置换治疗ANCA相关性急进性肾炎建议建议血浆置换剂量1-1.5个血浆容量，每日一次或隔日一次，置换液5%白蛋白，对于肺出血患者使用新鲜冰冻血浆暴发型病例或弥漫性肺出血患者每日一次，此后每2-3天一次，共6-9次JClinApher.2013;28(3):145-284.第20页/共47页血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜(TTP)为一组微血管血栓出血综合征，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等TTP分为原发性和继发性两种,原发性包括遗传性和特发性TTP特发性TTP多与患者体内存在抗ADAMTSl3自身抗体(抑制物)，导致ADAMTSl3活性降低或缺乏，为其主要的临床类型继发性TTP系因感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等因素引发，发病机制复杂，疗效不一未经治疗的TTP病死率达90%，血浆置换清除抗ADAMTSl3抗体，补充ADAMTSl3，可逆转TTP进程第21页/共47页血浆置换提高特发性TTP疗效，降低死亡率，是特发性TTP首选治疗方式NEnglJMed.1991;325(6):393-7.加拿大的102名特发性TTP患者RCT研究血浆置换组有效率高于血浆输注组（78%vs49%，p=0.002)，6个月存活率高于高于血浆输注组（78%vs63%，p=0.0036)有效：血小板>150×109/L,无新发神经系统症状78%63%第22页/共47页血浆置换治疗继发性TTP疗效不一JClinApher.2012;27(3):112-6.原因有效率原发性TTP特发性或获得性80%-90%遗传性80%-90%继发性TTP胶原血管病50%-70%药物（丝裂霉素C除外）80%-90%感染（EcoliO157:H7除外）50%-70%大肠杆菌O157:H7感染无效妊娠50%-70%胰腺炎50%-70%干细胞移植无效恶性肿瘤无效恶性高血压无效第23页/共47页血浆置换治疗TTP的建议2013年ASFA血浆置换指南建议对于特发性TTP，血浆置换可作为一线治疗方案，一旦确立TTP，应立即实施血浆置换。如果无法实施血浆置换，可先输注血浆治疗，直到行血浆置换（1A）血浆置换每日一次，每次1-1.5血浆容量，置换液为血浆或不含冷沉淀血浆，直到血小板>150×109/L,LDH接近正常后连续实施2-3天JClinApher.2013;28(3):145-284.第24页/共47页溶血尿毒综合征溶血尿毒综合征（HUS）是多种病因引起的血管内溶血的微血管病，临床上以溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰为特点，主要见于儿童根据有无腹泻，HUS分为典型和不典型典型HUS又称腹泻相关性HUS，由产生shiga毒素的大肠杆菌诱发非典型HUS是除外shiga毒素所致的HUS，又分为原发性和继发性第25页/共47页血浆置换疗法未明显改善腹泻相关性HUS预后BMJ2012;345:e4565死亡抽搐机械通气透析非TPETPE德国298名成人腹泻相关性HUS患者的病例对照研究血浆置换组死亡率低于非血浆置换组（3%vs9%），但无统计学差异第26页/共47页血浆置换可用于治疗非典型HUS原因有效率非典型HUS补体调节因子H异常50%-70%补体调节因子I异常50%-70%补体调节因子B异常50%-70%C3转化酶异常50%-70%血栓调节蛋白异常50%-70%补体膜辅助蛋白（MCP）异常无效JClinApher.2012;27(3):112-6.血浆置换清除循环中补体调节成分或自身抗体，补充缺乏的补体调节成分，尽管缺乏前瞻性研究结果，多个指南(英国、意大利）仍建议对于非典型HUS将血浆置换作为一线治疗方式第27页/共47页血浆置换治疗HUS的建议2013年ASFA血浆置换指南建议血浆置换治疗腹泻相关性HUS无效（1C）对于存在循环中H因子抗体的非典型HUS，血浆置换作为一线治疗方式（2C）补体调节成分突变的非典型HUS，血浆置换作为二线治疗方式（2C）补体膜辅助蛋白突变的非典型HUS，血浆置换无效（1C）未建议标准治疗方式。欧洲指南建议最初5天，每日一次，此后每周5次，持续2周，然后每周3次持续2周，在第33天时评估疗效JClinApher.2013;28(3):145-284.第28页/共47页多发性骨髓瘤肾脏损害多发性骨髓瘤肾脏损害包括轻链或重链沉积病、管型肾病、肾淀粉样变性等多种类型，其中管型肾病占30%-80%，是引起急性肾损伤、影响生存率的主要原因化疗及碱化尿液是管型肾病主要的治疗方式血浆置换清除循环中轻链可治疗骨髓瘤肾脏损害第29页/共47页多发性骨髓瘤肾脏损害Clark等进行一项包含14个医疗中心104例急性肾损伤的骨髓瘤肾病患者的RCT研究显示，血浆置换组与常规治疗组达到复合终点事件（治疗6个月时的死亡、透析依赖或肾小球滤过率＜30ml/(min·1.73m2)的比率分别为57.9%和69.2%，两组间无统计学差异（p=0.36）血浆置换并未改善骨髓瘤肾病患者的预后AnnInternMed.2005;143(11):777-784.第30页/共47页多发性骨髓瘤肾脏损害但上述RCT研究大部分患者就诊时非透析依赖、无肾活检结果、且未行标准的化疗方案，对研究结果存在争议2013年ASFA血浆置换指南建议将血浆置换仅作为骨髓瘤管型肾病辅助治疗方式（2B）化疗、碱化尿液、水化是管型肾病初治方案对于少尿，轻链分泌≥10g/d或血清肌酐≥6mg/dl，可将血浆置换作为初治方案第31页/共47页局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）特发性FSGS患者肾移植后复发风险约20%-50%血浆置换清除循环中血管通透因子如心营养素样因子-1，血液结合素、血管内皮生长因子、血清可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR），血浆置换联合激素、免疫抑制剂可用于肾移植后复发FSGS治疗多个回顾性队列研究结果表明血浆置换减少肾移植后复发的FSGS患者尿蛋白，甚至可完全缓解对于非移植的特发性FSGS尿蛋白>3g/d,血浆置换无效第32页/共47页血浆置换改善肾移植后复发FSGS远期预后血浆置换组移植肾5年存活率明显高于非血浆置换组TransplInt.2004;17(3):151-7.TPE组（n=13）非TPE组（n=10）P=0.0285%30%第33页/共47页血浆置换治疗肾移植后复发FSGS方法肾移植后连续治疗3天，以后2周内隔日1次，总疗程至少9次，每次1-1.5个血浆容量，5%白蛋白为置换液最初3周每周3次TPE，接下来3周每周2次，此后每周1次直到3个月，每月2次直到5个月，每月1次直到9个月JClinApher.2013;28(3):145-284.第34页/共47页肾移植血浆置换疗法主要应用于2种情况供者特异性抗体（DSA）或高群体反应性抗体（PRA）患者肾移植前脱敏治疗抗体介导的肾移植急性排斥反应(AMR）第35页/共47页血浆置换利于DSA阳性患者脱敏

降低肾移植排斥率IVIG（n=13）PP（n=32）PP/监测（n=16）P值（IVIG与TPE相比）交叉配血阴性率36%84%88%<0.05移植排斥率80%37%29%<0.05对61名DSA阳性患者比较TPE与大剂量免疫球蛋白疗效AmJTransplant.2006;6(2):346-51.IVIG:大剂量免疫球蛋白PP：血浆置换+小剂量免疫球蛋白+利妥昔单抗PP/监测：血浆置换+小剂量免疫球蛋白+利妥昔单抗+胸腺球蛋白+DSA监测第36页/共47页血浆置换脱敏治疗改善HLA致敏患者存活率1年3年5年8年血浆置换脱敏治疗（n=211）90.6%85.7%80.6%80.6%透析或移植（n=1027）91.1%77.0%65.6%49.1%仅透析（n=1012）91.1%67.2%51.5%30.5%p<0.001比较血浆置换+小剂量免疫球蛋白脱敏治疗组与两个匹配的对照组之间存活率的差异NEnglJMed2011;365:318-26.第37页/共47页抗体介导的排斥反应(AMR）AMR主要由供者特异性抗体（DSA）介导发生，表现为组织学损伤，C4d在管周毛细血管沉积目前AMR治疗常采用血浆置换联合免疫球蛋白、利妥昔单抗等，可清除循环中DSA，抑制DSA产生第38页/共47页血浆置换联合免疫球蛋白、利妥昔单抗提高移植肾存活率IVIG组（n=12）PE+IVIG+利妥昔单抗（n=12）血浆置换联合免疫球蛋白、利妥昔单抗组3年肾脏存活率明显高于大剂量免疫球蛋白组（91.7%vs50%，p=0.02），DSA滴度明显降低（p=0.003）AmJTransplant.2009;9(5):1099-107.IVIG组PE+IVIG+利妥昔单抗第39页/共47页肾移植血浆置换疗法的方法脱敏治疗的血浆置换可每日一次或隔日一次，直到交叉配血阴性。且移植术后至少实行4次，血浆置换的次数可以通过抗HLA滴度进行评估对于AMR，血浆置换通常需要5-6次，每日一次或隔日一次，或根据肾脏功能及DSA滴度评估血浆置换次数第40页/共47页冷球