血栓性疾病的药物治疗

血栓性疾病的药物治疗第1页/共42页第一节概述血栓性疾病：指血栓形成（thrombosis）或血栓栓塞（thromboembolism）所引起的疾病。血栓形成：血液有形成分在血管或心脏内膜局部形成栓子的过程。按组成：血小板血栓红细胞血栓纤维蛋白血栓混合性血栓按形成部分：静脉血栓形成动脉血栓形成毛细血管血栓形成（DIC）第2页/共42页血栓栓塞：血栓在形成部位脱落，脱落的栓子随血流移动，在某些血管造成部分或全部堵塞，引起相应器官或系统血液循环障碍。静脉血栓脱落：引起淤血、水肿、肺梗死等病理现象。动脉血栓脱落：引起缺血、缺氧以及心脑肾脾等重要脏器栓塞或梗死。第3页/共42页一、血栓性疾病的常见病因（1）血管内皮损伤通过凝血机制促进血栓形成感染、损伤、免疫或自身性病变等因素均可造成血管内皮损伤（2）抗凝活性降低。AT-Ⅲ↓，蛋白C、蛋白S缺乏症可引起血凝活性↓。（3）纤溶活性低下纤溶酶原结构或功能异常、纤溶酶原激活物释放障碍/纤溶酶活性剂抑制物过多→肌体对纤溶蛋白清除能力↓。（4）血流异常。局部血液淤滞，缓慢启动凝血过程。第4页/共42页二、血栓性疾病的治疗包括

药物治疗

介入治疗外科手术治疗原发疾病的治疗对症治疗

第5页/共42页

抗血栓药物针对血液凝固血小板激活

纤维蛋白溶解抗血栓药物治疗

抗凝治疗

防止静脉血栓形成、肺动脉栓塞、DIC、不稳定性心绞痛、急性心梗血小板治疗

溶拴治疗血容量扩充治疗第6页/共42页第二节抗凝药一、间接注意抗凝药（硫酸化糖胺聚糖）普通肝素Heparin肝素类低相对分子质量肝素LMWHSAT-Ⅲ

依赖性凝血酶抑制药类肝素Heparinoids：硫酸乙酰肝素制药硫酸皮肤素HCⅡ依赖性凝血酶间接抑制药硫酸软骨素（一）肝素和低相对分子质量肝素〔作用〕1.凝血酶抑制剂凝血酶是一种多功能蛋白质（除凝血作用外，凝血酶对血小板、内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、心脏和神经元均具有重要的生物学作用。）

第7页/共42页在止血和血栓形成中起枢纽性作用：①它是凝血瀑布中最终的关键酶。②能激活血小板和内皮细胞，引起血小板聚集。③正反馈：凝血酶一旦有少量生成便可通过正反馈作用加速凝血酶原转变为凝血酶，使凝血过程由渐进过程转变为急进过程。

（＋）凝血酶原凝血酶凝血酶抑制剂发挥强大的抗栓作用的原因：①抑制纤维蛋白原变为纤维蛋白②抑制凝血酶对血小板的激活③抑制正反馈第8页/共42页机制：间接作用的凝血酶抑制剂，其作用依赖AT-Ⅲ。涉及凝血过程的多个环节：①与AT-Ⅲ结合，形成肝素－AT-Ⅲ复合物，抑制凝血因子Ⅱ的活性②抑制FXa对凝血酶原的激活③通过抑制凝血酶活性，阻止纤维蛋白酶原转变为纤维蛋白④干扰凝血酶对Ⅷ和Ⅴ等因子的激活作用⑤阻止血小板聚集，减少PF3因子及5-HT的释放⑥降血脂作用：活化及释放脂蛋白酯酶，使LDL水解第9页/共42页2.抗血栓作用机制：①抑制FⅡa生成，降低FⅡa活性②激活纤溶系统，加速血栓溶解③保护血管内皮，促进内皮细胞释放内源性肝素样物质④增强血细胞表面负电荷，阻止血细胞聚集⑤降低血脂和纤维蛋白原，改善血液流变学，降低血液高凝状态低分子肝素LMWH

对AT-Ⅲ作用弱，但仍保留抗Xa的活性LMWH特点：（1）抗栓活性强，而抗凝活性较弱，抗Xa/抗Ⅱa，活性比↑。（2）在体内不易被清除，t1/2长于Heparin，约为110～200min，可每天给药一次（3）分子量小，可制备口服制剂（4）小剂量皮下注射有较好的生物利用度（SC，>90%）（5）安全，一般不需实验室监测第10页/共42页[肝素与低分子肝素适应症]预防术后血栓栓塞治疗血栓形成与栓塞疾病周围血管疾病心血管术后的体外循环DIC治疗心绞痛、风湿病、急性虹膜炎、冻疮[不良反应]出血（大出血时可iv鱼精蛋白对抗，1mg鱼精蛋白对抗1mg肝素，PL↓发生率5－6％。与免疫反应有关，形成PF4-肝素-lgG复合物）过敏（偶见）一过性脱发自发行流产、早产和性功能异常，骨质疏松（长期使用）注意：有出血倾向伴凝血延迟的各种疾病、严重肝病、严重高血压及孕妇慎用。第11页/共42页[用法与用量]先用负荷量→再用维持剂量→治疗中血液学监测→调整剂量使APTT延长1.5-2.5倍（相当于0.3-0.4u肝素/ml血浆），剂量范围较大（9000-70000单位），标准化剂量难以确定。LMWH的剂量以抗Xa活性表示，称为AXa单位。预防剂量：3000AXa单位SC。治疗：175AXa单位/kg体重SC。第12页/共42页（二）其它肝素类药物：类肝素制剂heparinoids

硫酸乙酰肝素heparansulfate

硫酸皮肤素dermatansulfate

硫酸软骨素chondroitinsulfate

HCⅡ系一单链糖蛋白，MW为66000，可能由肝脏产生，HC-Ⅱ与凝血酶1:1结合形成复合物，从而灭活凝血酶。肝素（>5u/ml）与HⅡ结合，明显增加其抗凝作用。肝素与HⅡ亲和力比与AT-Ⅲ亲和力小得多，故需高浓度肝素，才能充分发挥HCⅡ的抗凝作用。特点：（1）分子中硫酸化程度较肝素低（2）PO可吸收，可望成为口服抗凝药（3）t1/2长（4）抗FXa作用强，抗Ⅱa活性弱（5）出血副作用很少（6）与肝素或LMWH合用可大大增强后两者的抗凝作用（7）体内不被代谢，原形从尿排出肝素辅因子Ⅱ（HCⅡ）依赖性凝血酶间接类肝素凝血酶间接抑制药第13页/共42页

藻酸双酯钠

polysaccharidesulfate（PSS）为从海藻中提取的类肝素多糖硫酸酯。

[作用]：（1）降低血液黏度，抑制RBC之间或RBC与血管壁之间的黏附。

（2）抗凝。抗凝效价为肝素的1/3-1/2

（3）降血脂

（4）扩张血管→改善微循环

[适应症]：脑梗死、高脂血症、冠心病、DIC、慢性肾小球肾炎

[注意]：有出血病史禁用

Danaparoidsodium：一种低分子量（6KD）具肝素类特征的多糖硫酸酯的混合物，其中heparansulfate占83%，dermatansulfate占12%，chondroitinsulfate5%，抗栓作用比肝素强，具很高的抗因子Xa/抗Ⅱa活性（14/<0.5），但出血倾向低，对预防DVT有效。

第14页/共42页二、直接作用抗凝药重组水蛭素

recombinanthirudin，r-hirudin，（rDNA-hirudin，（来匹芦丁）天然水蛭素为中药水蛭素中提得得有效成分，65个AA组成的多肽（MW7000）为迄今最强得凝血酶直接、特异性抑制药，它与凝血酶形成高度稳定得非共价键复合物，其解离常数低至20fmol，r-hirudin可通过大肠杆菌或酵母菌表达，Refludan，欧共体批准Disrudin：Novartis[作用]抑制凝血酶所有得蛋白水解作用。不依赖AT-Ⅲ，直接与凝血酶结合，从而使凝血酶失活。（1）纤维蛋白酶×纤维蛋白凝块（2）抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ

（后三者对凝血酶有激活作用）（3）抑制凝血酶诱导的血小板聚集

（阻断）产生强大而持久的抗血栓作用第15页/共42页特点：与肝素比较，r-hirudin的特点①高度特异性，不依赖AT-Ⅲ②分子小，能使已与血凝块结合的凝血酶失活→抗栓作用强而持久③不被肝素酶、内皮巨噬细胞中和④仅抑制凝血酶介导的血小板聚集，不产生血小板减少⑤几无免疫原性，无肝毒性⑥不增加血管通透性⑦对动静脉血栓均有效⑧出血不良反应少[体内过程]

PO不被吸收，SC生物利用较高，>90%。分布于细胞间液，Vd小，不易透过BBB消除迅速，t1/2＝1h。代谢种属差异大。大鼠在体内绝大部分被代谢，尿中原药很少；犬和人主要以原形排泄。第16页/共42页[应用]★防治冠脉形成术后再狭窄★不稳定性心绞痛★急性心梗后溶栓的辅助治疗★

DIC★血液透析中血栓形成★DVT（深部静脉血栓形成）★AT-Ⅲ缺乏和血小板减少症患者的抗凝治疗（二）水蛭素类似物1.Hirulog（强水蛭素原）在hirugen

的氨基末端区加上D-phe-pro-Arg-pro-(Gly)4，从相对弱的竞争性抑制剂变成了一个强的二价的肽抑制剂。双功能20肽，联合了水蛭素C末端和N末端。

2.Hirugen（水蛭素原）：一个合成的十二肽，包含hirudin残基53-64（羧基末端区）第17页/共42页

生化机制分类：①双功能凝血酶抑制：hirudin，hirulog即与活性中心（催化中心），又与底物识别部位（阴离子结合部位）结合②催化部位凝血酶抑制剂：PPACCK，阿拉曲班（argatroban）③底物识别部位凝血酶抑制剂：hirugen，Aptamer（defibrotide）其他用于抗栓的抗凝血酶药

1.重组蝉抗凝肽（rTAP）

2.活化蛋白C

3.组织因子通路抑制剂（TFPI）第18页/共42页三、口服抗凝药[作用]

阻断VK的作用→抑制因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ以及蛋白C和蛋白S在肝脏的合成[应用]

预防血栓形成和扩大，必要时配合肝素应用。[注意]

此类药易受胃肠吸收功能和肝脏代谢功能等多种因素影响，与多种药物间存在相互作用。出血是该类药物常见的不良反应，用药期间应严密监测凝血酶原时间，即使调整剂量。华法林[作用]阻断VitK的作用属间接抗凝血药，只在体内有效，对已生成的血凝块无作用。[适应症]防治血栓栓塞性疾病口服抗凝药香豆素类：双香豆素，华法令茚满酮类：苯茚二酮，茴茚二酮第19页/共42页第三节抗血小板药影响花生四烯酸代谢的药物AA(arachidonicacid)CoXPGH2otherPGs

ThromboxanePGI2synthaseSynthaseTXA2PGI2Thromboxaneprostacyclin(platelet)(bloodvesselwall)↓↓induasplaggregationblocksplaggregatiovasoconstrictorvasodilatorTXA2-PGI2系统的失平衡被认为与各种血栓疾病以及缺血疾病有关。第20页/共42页阿司匹林环氧酶抑制剂1829年首由Leroux自柳树皮（willowbar）中分离出水杨苷（salicin），后于1897年首先德国Bayer药厂合成阿司匹林，并用于解热镇痛抗风湿治疗。人们早已认识的Aspirin能延长出血时间，但直到1971年才发现其影响血小板功能。1899年引入临床，现已成为家喻户晓的常备药物（homestandbydrug），以及医生用于治疗急性心肌梗塞和不稳定性心绞痛的不可缺少的药物。[药理作用]使血小板内CoX活性中心丝氨酸残基乙酰化，阻止环内过氧化物（PGG2、PGH2）及TXA2的合成。ASA对环氧酶的抑制是不可逆的。第21页/共42页

COOHCOOHOCOCH3OH

AspirinsalicylicacidSer529-OHSer529-OCOCH3prostaglandG/HsynthaseprostaglandinG/Hsynthase(inactive)ArachidonicacidprostaglandinG2Arachidonicacid（二十碳四烯酸）第22页/共42页ASA对血小板独特的抑制作用：（1）化学结构的独特性。代谢物水杨酸无环氧酶抑制活性，化学结构简单，任何部位的改变均导致其抗血小板活性↓。（2）作用的持久性。血小板的无核性：不能自行合成蛋白质（环氧酶），CoX活性在新生成的血小板进入外周血循环后才能恢复，需7-10天。乙酰化的共价性：ASA对CoX的抑制作用是不可逆的。（3）异常的敏感性。小剂量长间隔给药有效小剂量（<100mg/d）可产生累积性抗血小板作用（30-50mg/d×7-10d）TXA2合成可完全抑制。（4）持久而有限度的抗血小板作用血小板激活存在多种通路：

AA通路受ASA阻断肌醇/Ca通路不受ASA阻断蛋白激酶C通路不受ASA阻断第23页/共42页ASA选择性阻断AA通路而不影响其他通路，使ASA提供了一种明确的但又是有节制的抗栓作用。

ASA的其他作用机制：（1）影响血小板和白细胞的相互作用。NO↑,cGMP↑。（2）改善AS病人血管内皮功能（3）抑制TNF。刺激NF-kB的动员抑制TNF对ICAM-1和内皮细胞选择蛋白的诱导作用内皮损伤↓ASA的防栓或促栓问题：剂量恰当可获防栓而避免促栓。因为小剂量对血管内皮细胞CoX抑制作用较好，不影响内皮细胞合成PGI2，血管内皮细胞能自行合成CoX，而血小板不能自行合成CoX。大剂量（900-1200mg）亦能抑制血管内皮细胞CoX活性，使PGI2↓。体循环前乙酰化假说，ASA的抗血小板作用与其体循环生物利用度无关。代谢物水杨酸本为无CoX抑制活性，但阻抑ASA的CoX抑制活性，然而，水杨酸阻抑ASA对血管内皮CoX的抑制作用>阻抑ASA对血小板CoX的抑制作用。第24页/共42页剂量：1985年前500-1500mg/d合剂

75-325mg/d单剂近期40-160mg/d单剂对高危动脉血栓栓塞预防，有建议选择70-100mg/d，或以一个更高剂量（200-300mg）作为起动剂量，40-80mg/d最佳适应症：心梗暂时性脑缺血发作不稳定型心绞痛脑卒中可单用或与溶栓剂及双嘧达莫合用。对发生的血栓可及时采用ASA+heparin＋β阻断剂，以便及时控制血栓发展，并增加冠脉血流量。[不良反应]：（1）胃肠道反应。肠溶胶囊或与食物同服可减少胃肠刺激。（2）过敏反应。荨麻疹、皮疹、甚至可引起致死性阵发性支气管痉挛。（3）出血时间延长。3.6g以上/d可出现耳鸣、耳聋等。低剂量，长间隔给药，隔日一次，缓释片，透皮吸收制剂。第25页/共42页二、TXA2受体阻断/TXA2合成酶抑制药（一）TXA2合成酶抑制药1.目的：提高特异性（ASA缺乏特异性，在抑制TXA2生成同时，也抑制PGI2生成）2.内过氧化物转向假设（Endoperoxideredirectionhypothesis）当TXA2合成酶受抑时，TXA2通路阻断，内过氧化物（PGG2/PGH2）将从合成TXA2转向合成具有血小板抑制作用的PGI2，称之为EndoperoxideShunting或Endoperoxidesteal。狗心肌顿抑模型证明了这类药物的有益作用。临床应用令人失望，TXA2↓,但血小板聚集并不减弱。典型药物：Dazmegral原因：PGH2和TXA2作用用共同受体，蓄积的PGH2激活TXA2/PGH2受体→血小板聚集。（二）TXA2受体拮抗剂活性高在受体水平拮抗PGH2和已合成的TXA2的作用对PGI2生成无影响典型化合物：SolutrobanDoltroban第26页/共42页（三）TXA2双重作用药物上述两类药物联合使用产生协同作用双重作用药物：兼具TXA2合成酶抑制与TXA2受体阻断两种活性避免上述两类药物结合引起的不同PK问题系目前提出的抗血小板治疗的一种合理方法典型药物：利多格雷Ridognel

具强大的抑制TXA2合成和中度阻断TXA2受体阻断作用，比水蛭素和ASA的抗栓作用更强。

匹可托安Picotamide

作用与Ridognel相似而弱。第27页/共42页三、前列腺素类依前列醇Epoprostenol为人工合成的前列腺素类的PGI2，为迄今活性最强的血小板聚集抑制剂，又称前列环素，前列腺素I2。作用：强大的阻止血小板聚集作用和强大的松弛血管平滑肌作用机制：兴奋血小板内AC兴奋血管内皮细胞内AC↓↓cAMP↑cAMP↑↓↓cAMP依赖性蛋白激酶↑血管平滑肌细胞松弛↓↓

Ca被摄取进入脑内Ca储存部位血管舒张↓胞浆Ca2+↓↓

酶活力↓↓血小板处于静息状态↓对各种化学刺激无反应↓全面抑制血小板聚集第28页/共42页适应症：（1）体内循环（2）妊娠高BP（3）缺血性心脏病（4）外周血管疾病（5）血栓性血小板减少性紫癜四、环核苷酸磷酸二酯酶抑制药影响cAMP通路，cAMP抑制血小板聚集，凡提高cAMP者均有抗血小板作用

ATPcAMP5’-AMPAC磷酸二酯酶↑（－）双嘧达莫双嘧达莫dipyridamole，DPM作用：为磷酸二酯酶抑制剂，抑制血小板聚集而发挥抗栓作用第29页/共42页[机制]：①抑制磷酸二酯酶→cAMP↑→血小板聚集↓②内源性PGI2↑③抑制腺苷再摄取→血浆中腺苷含量↑→激活AC→血小板中cAMP↑④轻度抑制血小板CoX→TXA2↓与ASA在抗血小板聚集方面有协同作用，可能与两药作用途径不通所致[用途]：1.心脏人工瓣膜置换术，双嘧达莫用以防止血栓栓塞，使冠脉通畅2.脑血管障碍3.周围血管障碍4.血小板增多症[不良反应]：☆胃肠道刺激。☆血管扩张，血压↓，头痛、眩晕、潮红、晕厥。☆少数病人用药后由于冠脉扩张，产生“窃流”现象→心绞痛（可用氨茶碱对抗）。☆对低BP及心肌梗塞后血流动力学不稳定者不宜使用本品。第30页/共42页五、影响ADP通路的药物（特异性抑制ADP活化血小板的药物）噻氯匹啶

ticlopidine[作用]：抗血小板作用特异性高对ADP诱导的血小板聚集具有特异的不可逆的强大抑制作用。[机制]：①抑制ADP诱导的的GPⅡb/Ⅲa暴露②抑制ADP诱导的的α颗粒的分泌（黏附蛋白，纤维蛋白原，P-选择素）和ADP等的释放（释放反应起放大效应）③在血小板受体水平或G蛋白水平，拮抗ADP对AC的抑制作用→胞内cAMP↑→抗血小板聚集PK：体外无效代谢活化（肝）是需要的与Al、Mg2＋等抗酸药合用使该药PO吸收↓起效慢（PO2-4天产生抗血小板作用）连续使用2-3w达稳定[用途]：血栓栓塞性疾病疗效较好，如脑血管病，心梗等外周血管闭塞性疾病糖尿病性视网膜病第31页/共42页六、GPⅡb/Ⅲa血小板受体阻断药GPⅡb/Ⅲa作为纤维蛋白原受体存在于血小板表面，当血小板激活时，该复合物构象发生改变，否则不能产生血小板聚集。由于纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合是各种激动剂所致血小板聚集的最后共同通路，这一过程成为血小板聚集抑制的共同靶标。血小板聚集的三个主要环节：（1）ADP与血小板表面膜上受体产生作用（2）血小板内部变化，促膜上纤维蛋白原受体形成，为与纤维蛋白原起反应作准备。（3）纤维蛋白原和它的相应受体反应纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合由三肽识别序列Arg－Gly－Asp（RGD）介导的，RGD存在于纤维蛋白原或其他细胞内的基质蛋白分子中。RGD：精AA－甘AA－天冬AA第32页/共42页

AαchainADPArgRCollagenGlyGThrombinAspDEpinephrineFibrinogenFibrinogenTXA2AspDSerotoninGlyGPlateletArgR

血小板纤维蛋白原受体Aαchain

GP

ⅡbⅢaGP第33页/共42页（一）单克隆抗体阿伯西马abciximab（C7E3Fab）为本类药物中第一个获FDA批准的治疗药物，该药为应用基因工程技术制备的重组鼠－人嵌合抗体。作用：与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体结合，特异阻断纤维蛋白原介导的人血小板聚集。抗栓活性比ASA和肝素强。用途：仅用于严重病例。不稳定型心绞痛、心梗溶栓治疗后及PTCA（经皮腔内冠脉成形术）后不良反应：出血并发症免疫原性（二）RGD肽类：含有RGD的多肽能抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa的结合，从而抑制血小板聚集。如：乙酰Arg－Gly－Asp－Ser－NH2缺乏特异性。为提高选择性和亲和力：（1）增强亲脂性（2）环化的双硫结构第34页/共42页（3）精AA、α氨基酸的甲基化AC－Cys-Arg－Gly－Asp－Pen－NH2SSAC－Cys-（NHe）Arg－Gly－Asp－Pen－NH2SSSK&F106760肽类GPA作用短暂，PO生物利用度低，需iv，对预防血栓不利，因而非肽类GPA（糖蛋白GPⅡb/Ⅲa拮抗剂）被开发。GPA（糖蛋白GPⅡb/Ⅲa拮抗剂）被开发。（三）蛇毒肽以分离纯化了几种纤维蛋白原受体抑制剂：草绿竹叶青素第35页/共42页EchistatinBitistatinPlateletaggregatingagouistsplateletadhesionmediators↓AArelease↓cyclooxygenaseTXA2production↓TXA2receptorbindingplateletgranulereleasecontaingADP&serotonin↓Reductionincampformationandplateletactivation↓exposureofGPⅡb/Ⅲareceptorstoplateletadhesionmediators↓plateletaggregationmediatorsinvolvedinplateletthrombogenesis第36页/