药物治疗在血管疾病中的重要地位吴庆华

药物治疗在血管疾病中的重要地位吴庆华第1页/共35页心脑血管病是目前我国发病率,

致残率和死亡率最高的疾病每年我国约有300万人死于心脑血管疾病，占全部死亡原因的40%左右近5年来心脑血管疾病死亡率仍呈明显上升趋势《第三次居民死亡主要原因》，2008.04.29，中华人民共和国卫生部血管疾病的高发病率和高致死率第2页/共35页药物治疗可延迟病情的进展，可以使约20％的患者免于手术治疗对接受血管重建手术的患者，应用抗血小板药可减少血管重建的失败降压药物可有效预防心血管事件，其效果大小主要取决于降压程度GraemeJ,etal.MedicalTreatmentofPeripheralArterialDisease.JAMA.2006;295(5):547-553药物在血管病治疗中的作用第3页/共35页抗血小板、他汀类、ACEI类药分别可以降低26%、26%和25％的心血管事件（心梗、卒中、血管源性死亡）血糖控制越好，糖尿病的小血管并发症发生越少，颈动脉内膜中层增厚进展减慢他汀类药物使LDL-C每降低1.0mmol/L，主要血管事件的5年发生率约降低1/5DanielGHackam，etal.Vascularprotectioninperipheralarterydisease:systematicreviewandmodellingstudyHeart.Heart.2009Jul;95(13):1098-102.药物在血管病治疗中的作用第4页/共35页药物在血管病治疗中的作用抗血小板药物抗凝药物控制危险因素的药物药物治疗原则第5页/共35页异常的内皮细胞表达vWF和P选择素，促进其与血小板的黏附黏附的血小板依次促进白细胞的黏附白细胞也可通过P选择素直接与内皮细胞发生黏附黏附的血小板释放PDGF（促丝状分裂因子）促进血栓的增长、低密度脂蛋白氧化和泡沫细胞形成动脉粥样硬化斑块形成与血小板的沉积P选择素P选择素泡沫细胞白细胞黏附与侵润脂质沉积和代谢异常：氧化作用vWFPDGF第6页/共35页阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁Epoprostenol贝前列腺素钠PGI2增加Epoprostenol贝前列腺素钠ThromboxaneA2环氧酶AMP磷酸二酯酶增加cAMPcAMP血小板凝血酶IIa受体凝血酶阿昔单抗引替瑞林替罗非班拉米非班ADPRecetorADP噻氯匹啶氯吡格雷GPIIb-IIIa受体纤维蛋白原第7页/共35页环氧酶（COX）抑制剂

阿斯匹林消炎痛保泰松影响cAMP代谢制剂腺苷酸环化酶（AC）激动剂前列腺素E1PGI2

磷酸二酯酶（PDE）抑制剂双嘧达莫（潘生丁）西洛他唑（cilostazol）潘通（pentomer）抗血小板药物第8页/共35页膜受体抑制剂

-纤维蛋白原受体（GPIIb-IIIa）抑制剂单抗7E3（abciximab）环肽（integrelin）埃替巴肽

-ADP受体拮抗剂噻氯吡啶（ticlopidin）氯吡格雷（clopidogel）抗血小板药物第9页/共35页抗血小板药物抗血小板治疗对照试验荟萃分析证实抗血小板药可使心血管事件的发生危险降低约1/4有间歇性跛行的PAD患者和行外周血管手术的患者同样明显获益下肢血管旁路术的816名患者中，服用阿斯匹林的患者减少了22％的旁路血管阻塞风险AntithromboticTrialists’Collaboration.Collaborativemeta-analysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokeinhighriskpatients[publishedcorrectionappearsinBMJ.2002;324:141].BMJ.2002;324:71-86.第10页/共35页氯吡格雷（75mg/日）与阿斯匹林（325mg/日）相比，前者在降低心血管事件的风险方面，略有优势（5.83％vs5.32％）在PAD患者亚组中，与阿斯匹林比较，氯吡格雷发生心血管事件的相对危险降低23.8％如果患者有无法耐受阿斯匹林病史，或6个月内刚进行冠脉支架植入史，可考虑使用氯吡格雷代替阿斯匹林

抗血小板药物-氯吡格雷CAPRIESteeringCommittee.Arandomized,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischemicevents(CAPRIE).Lancet1996,3481:329-1339.第11页/共35页研究表明西洛他唑可改善最大行走距离和无痛行走距离能抑止平滑肌细胞增殖及血小板聚集阿司匹林同时服用能明显降低再狭窄的发生率西洛他唑对合并心力衰竭的PAD患者属禁忌ThompsonPD,ZimetR,ForbesWP,ZhangP.Metaanalysisofresultsfromeightrandomized,placebocontrolledtrialsontheeffectofcilostazolonpatientswithintermittentclaudication.AmJCardiol.2002;90:1314-1319.抗血小板药物-西洛他唑第12页/共35页血小板激活时释放5-HT，可引起血小板聚集和血管收缩对慢性下肢动脉闭塞症患者的疼痛治疗效果明显可改善日常生活中的行走能力不良反应有胃肠道反应，皮疹等，但发生率不高，症状不重HiroshiMatsuoetal.Effectsofthe5-HT2AAntagonistSarpogrelateonWalkingAbilityinPatientswithIntermittentClaudicationasMeasuredUsingtheWalkingImpairmentQuestionnaire。AnnalsofVascularDiseasesVol.1(2008),No.2pp.102-110

5-HT2A受体拮抗剂-安步乐克第13页/共35页腹股沟下肢体动脉重建：包括自体大隐静脉移植和人工血管旁路术都推荐术前就开始服用阿斯匹林75－100mg/天[Grade1A]颈动脉狭窄行动脉内膜剥脱术患者推荐服用阿斯匹林75－100mg/天[Grade1A]下肢介入治疗，不论是否放置支架均推荐长期口服阿斯匹林75－100mg/天[Grade1C]抗血小板药物-阿斯匹林ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月）第14页/共35页药物在血管病治疗中的作用抗血小板药物抗凝药物控制危险因素的药物药物治疗原则第15页/共35页抗凝药物间接凝血酶抑制剂：肝素、低分子肝素直接凝血酶抑制剂：阿加曲班通过直接抑制凝血酶活性，抑制纤维蛋白的产生，血小板聚集及血管收缩，改善高凝状态香豆素类：华法令第16页/共35页新抗凝药适应证Fondaparinux（Arixtra璜达肝癸钠）预防静脉血栓栓塞髋骨折全髋置换膝置换术Lepirudi（Refludan重组水蛭素）肝素诱发性血小板减少(HIT）Argatroban（阿加曲班）HIT,PTCA过程中的HITBivalirudin（Angiomax比伐卢定）PTCA新抗凝药的适应证

（美国FDA批准）第17页/共35页

常用药物为华法令与肝素类药物肝素、低分子肝素很少用作长期抗凝治疗，而作为围手术期抗凝治疗的一种过渡。WAVE临床试验证明：抗血小板联合华法令在预防心血管并发症方面并不比单独用抗血小板药治疗更有效，而且增加危及生命的出血风险抗凝药物第18页/共35页下肢急性DVT的初始抗凝治疗推荐在治疗的第1天开始联合用(Grade1A)华法林和UFH/LMWH或fondaparinux至少5天，待INR值稳定24小时并>2.0后停用肝素(Grade1C)对于合并严重肾衰的急性DVT患者推荐普通肝素(Grade2C)ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月）第19页/共35页继发于一过性危险因素的DVT初次发作

推荐使用华法林3个月优于更短期的应用(Grade1A)不明原因性DVT初次发作

远端+孤立血栓：推荐至少使用华法林3个月(Grade1A)

近端+无出血风险+良好监测：推荐长期抗凝(Grade1A)

下肢急性DVT的持续抗凝治疗ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月）第20页/共35页不明原因性DVT第二次发作推荐长期抗凝治疗(Grade1A)合并癌症的DVT

推荐最初3~6个月用LMWH的长期抗凝治疗(Grade1A)

推荐不限期抗凝治疗或直至肿瘤消除(Grade1C)

下肢急性DVT的长期抗凝治疗ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月）第21页/共35页抗凝治疗的强度服用华法令长期抗凝的目标INR为2.5

范围2-3(Grade1A)对于原因不明者的DVT，在3个月后目标INR范围是1.5-1.9同时减少监测次数(Grade1A)不建意将INR调在3.1-4.0(Grade1A)ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月）第22页/共35页出血危险出血危险在抗凝治疗的第一个月较高，然后逐渐下降在抗凝开始时，出血经常发生在原有损伤的部位中国人的INR调节范围应进一步研究

第23页/共35页药物在血管病治疗中的作用抗血小板药物抗凝药物控制危险因素的药物药物治疗原则第24页/共35页危险因素控制目标降压目标：＜140/90mmHg

（合并糖尿病时＜130/80mmHg）降脂目标：LDL＜1G/L,HDL＞0.4G/L

（女性＞0.5G/L）降糖目标：糖化血红蛋白＜6.5%（合并糖尿病时＜7%）

LongA,etal.Peripheralarterialdiseasewithlowerlimbclaudication:Medicaltreatment.JMalVasc.2009Aug25.[Epubaheadofprint]第25页/共35页降压治疗5种重要降压药(利尿剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)都可预防心血管事件，其效果大小取决于降压程度随机接受雷米普利(10mg/d)与以后发生卒中、心肌梗死和血管性死亡相对降低25％相关缩压每降低10-12mmHg，舒张压每降低5-6mmHg，发生卒中的相对危险可降低38％，发生冠脉事件的危险可降低16％LindholmLH,CarlbergB,SamuelssonO.Should-βblockersremainfirstchoiceinthetreatmentofprimaryhypertension?ameta-analysis.Lancet.2005;366:1545-1553.第26页/共35页降脂治疗2年内服用他汀类药物的下肢血管重建患者的，血管一期及二期通畅率均要高于对照组（94％vs83％，p<0.02；97％vs87％，P<0.02）服用他汀治疗，心血管事件发生危险性降低20％他汀(20-40mg／d)可显著降低新发间歇性跛行的发生率AbbruzzeseTA,HavensJ,BelkinM.Statintherapyisassociatedwithimprovedpatencyofautogenousinfrainguinalbypassgrafts.JVascSurg2006,39:1178-1185,第27页/共35页降糖治疗糖化血红蛋白的作用独立于年龄、吸烟状况、血压和血胆固醇水平糖化血红蛋白每增加1％，发生PAD的危险就增加28％