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文档简介
肺动脉高压发病机理及防治进展
中国医学科学院
中国协和医大血液研究所
朱明娟
肺动脉高压发病机理和防治进展第1页近几年来,对肺动脉高压病理学、病理生物学认识及治疗选择都有了长足进步,并对其制订了一个涵盖范围更广且临床意义更实用分类系统
肺动脉高压发病机理和防治进展第2页最近,家族原发性高血压基因发觉及相关新药(正在进行临床试验)增加都有令人鼓舞进展。5-HT1B受体和5-HTT可能成为抗肺动脉高压生物治疗作用新靶点。
肺动脉高压发病机理和防治进展第3页1、肺动脉高压分类
传统肺动脉高压分为“原发性”或
“继发性”,前者罕见,后者常见。
肺动脉高压发病机理和防治进展第4页国际原发性高血压专题研讨会,将原发性高血压分为五类:
与呼吸系统疾病和或低氧血症相关
PAH
肺静脉高压
慢性血栓栓塞性疾病
肺小动脉高压
直接影响肺血管组织疾病所致PAH
肺动脉高压发病机理和防治进展第5页WHO关于肺高压分类(1998)
肺动脉高压分类疾病
肺动脉高压原发性肺动脉高压、
散发性、家庭性、相关疾病
胶原性血管疾病、充血性左右分流
门脉高压、HIV感染
药源性PAH,新生儿连续性PAH
肺静脉高压左心房或左心室疾病
左心室瓣膜性疾病
肺中心静脉受压
肺静脉阻塞性疾病
呼吸系统疾病或低氧血症性PAHCOPD,间质量性肺疾病
睡眠呼吸暂停综合征
肺泡性呼吸障碍
高原病、新生儿肺疾病,肺泡毛细血
管发育异常
慢性血栓形成或远端肺动脉血栓栓塞
栓塞性疾病引发PAHSICKLE细胞病
肺血管疾病引发PAH炎症,肺毛细血管病等,其它
肺动脉高压发病机理和防治进展第6页2、病因和发病机制
重点介绍主动性肺动脉高压(activepulmonaryhypertension)是由肺血管收缩引发肺动脉高压,最常见,主要见于高山病,COPD、睡眠呼吸暂停等。肺泡缺氧是促使肺血管收缩直接原因,凡能引发肺泡缺氧疾病均可继发主动性PH。
肺动脉高压发病机理和防治进展第7页
缺氧性肺血管收缩(HPV)
主要见于微动脉和较细肌型动脉,普通
认为肺静脉对缺氧不发生收缩反应,缺氧
性肺血管收缩反应机制说明对探索肺
动脉高压防治极为主要,这方面研究
较多,机制尚不清楚。肺动脉高压发病机理和防治进展第8页HPV是许多原因综合作用结果
神经作用:研究最多是交感神经作
用,缺氧经过对血管化学感受器刺激使
交感神经兴奋。对其作用当前看法不
一致。
旁分泌及自分泌作用
肺动脉高压发病机理和防治进展第9页前列腺素,为花生四烯酸经过环加氧酶路径代谢产物。缩血管如PGF2a,TXA2。
白三烯,为花生四烯酸经过脂加氧酶路径代谢产物等,其中LTC4、LTD4和LTE4均收缩血管。
血小板激活因子(PAF)主要起源于肺泡巨噬细胞,也是膜磷脂分解产物。肺动脉高压发病机理和防治进展第10页组胺:肺泡缺氧血中组胺增多,组胺受体有H1、H2、H3,作用于H1受体肺血管收缩,作用于H2受体肺血管扩张。
血管担心素:急性缺氧时血管担心素Ⅱ浓度升高、慢性缺氧后肺中血管担心素转换酶(ACE)活性降低。现认为血管担心素不但能收缩血管也可促使前列环素和NO分泌,从而引发局部血管舒张反应,至今还难以确定血管担心素在HPV中作用。
肺动脉高压发病机理和防治进展第11页内皮源性舒张因子(EDRF)与内皮源性收
缩因子(EDCF):NO、ET。
活性氧:活性氧在HPV中作用近年开始引发人
们注意,活性氧可使血管收缩,也能使血管扩张,
作用机制尚不清楚。
心钠素(ANF):含有利钠、利尿和扩管作用。
肺动脉高压发病机理和防治进展第12页
肺血管反应性在HPV中意义
HPV强度首先取决于肺泡缺氧程度另首先可取决于肺血管对缺氧反应性,肺血管反应性强易发生肺动脉高压;反应性弱则易发生低氧血症。肺血管反应性强弱有遗传性、有性别和年纪差异也可因后天环境作用而改变,慢性缺氧、吸烟、肺损伤、药品和饮食等均可影响肺血管反应性,从而影响肺动脉高压发生发展。
肺动脉高压发病机理和防治进展第13页缺氧对血管平滑肌直接作用
试验提醒肺血管平滑肌细胞可直接对缺氧发生反应,在体外培养牛肺动脉平滑肌细胞可发生缺氧性收缩反应,培养液氧分压降至25mmHg时,平滑肌细胞表面起皱纹。提升氧分压可使之恢复。肺动脉高压发病机理和防治进展第14页高碳酸性肺血管收缩
Ⅱ型呼吸衰竭,不但有缺氧,还有二氧化碳潴留,
过去认为二氧化碳也能使肺血管收缩,或可增强
肺血管对缺氧收缩反应。近年发觉CO2本身是扩
张肺血管,缩血管是H+作用、假如保持PH
不变,提升CO2分压反而使肺血管扩张肺动脉高压发病机理和防治进展第15页肺血管收缩与肺血管改建(remodeling)
主动性肺动脉高压病人吸氧可马上产生降压效果,如病程太久,则吸氧作用有限。必须长久吸氧,每日16h以上,数月乃至多年。血管结构改建使血管壁硬化,管腔变窄,血流阻力增大,是形成慢性肺动脉高压结构基础。各种原因形成慢性肺动脉高压都有类似肺血管改变。肺动脉高压发病机理和防治进展第16页
最近研究表明
(1)PH发生发展与一些生长因子相关如成纤维
细胞生长因子(FGF),血管内皮生长因子
(VEGF),转化生长因子(TGF-β)相关。
VEGF在肺脏Ⅱ型上皮细胞表示最多,缺氧3周
后,VEGF显著升高,VEGFmRNA水平在急性缺
氧3-48小时无显著改变,但在缺氧1-3周有稳
定增加。
肺动脉高压发病机理和防治进展第17页(2)内皮素(ET)
对肺细胞功效调控
内皮素在肺内最高,ET对气道平滑肌细胞、上皮细胞、肺血管平滑肌细胞、肺泡上皮细胞,肺成纤维细胞功效活动都有调控作用。ET对气道、肺血管平滑肌舒缩有增强和抑制双相调控作用。
ET有ET1、ET2、ET3,当前已克隆出ETA、ETB两种受体,每克肺组织ET-1含量居全身各器官之首,它在肺动脉高发生中起主要作用,ET在肺内微环境稳态调控中也可能起主要作用。肺动脉高压发病机理和防治进展第18页(3)NO、NOS对肺动脉高压调整作用
NO是一个内源性血管舒张因子,炎症介质,血小板聚集抑制因子,同时也是一类新型神经递质。NO由NOS作用于左旋精氨酸在分子氧参加下合成。NO有舒张血管平滑肌和抗平滑肌细胞增生作用。内源性NO除含有舒张血管外,尚能对维持和调整循环,呼吸中枢神经乃至免疫生理功效起着主要作用。肺动脉高压发病机理和防治进展第19页急性缺O2所致肺动脉收缩反应,可能与内皮NO生成降低相关,但经过NOS阳性神经纤维兴奋,释放NO对HPV起调整作用。慢性缺氧时,内皮NOS活性及含量增高,对肺动脉高压形成起调整作用。值得注意ET与NO反馈作用。慢性缺氧可促进ET产生,后者介导慢性肺动脉高压形成。Luscher等证实ET1可升高NOS活性促进NO产生,从而负反馈地抑制ET1缩血管效应。
肺动脉高压发病机理和防治进展第20页(4)肺血管结构改建,平滑肌细胞增生与原癌基因
肺血结构改建在慢性缺氧性肺动脉高压发生中占有主要地位。肺血管中平滑肌细胞分化、成熟、增殖与肥大是肺血管改建中一个非常主要病理改变,这种改变又与平滑肌细胞中原癌基因作用亲密相关,所以可能将它作为抗SMC增生靶基因,针对靶基因治疗作了一些有益尝试。肺动脉高压发病机理和防治进展第21页(5)胶原与低氧性肺动脉高压
肺血管壁中含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等各种胶原,近年来研究认为,低氧性肺动脉高压发生时,各种胶原均增多,是血管结构重建一个主要组成部分,参加了肺动脉高压维持和深入发展。胶原抑制剂能够降低缺氧引发肺动脉高压,能够构想经过胶原抑制剂应用有望到达防治本病目标。肺动脉高压发病机理和防治进展第22页3、PAH
治疗
肺动脉高压病因十分复杂,基本病理
改变包含三方面
肺血管收缩
肺血管构形重建
肺小血管内微血栓形成肺动脉高压发病机理和防治进展第23页治疗肺动脉高压关键
对原发性疾病治疗,对可能原发性疾病如缺氧性肺疾病,血栓栓塞性PAH、艾滋病、左室功
能不全给予明确诊疗并进行治疗
肺动脉高压发病机理和防治进展第24页当前多数学者认为:
轻度PAH------不主张药品治疗
较严重PAH----选择钙拮抗剂或连续静脉点滴前列环素
二者均可与抗凝药品联合应用
阴断5-HT1B受体和5-HTT基因表示研究结果,均提醒不但阻断5-HT引发肺血管收缩增强,肺血管构型重建和肺内小血管微血栓形成,而且阻断5-HT与其它内源性生物学活性物质促进肺动脉高压形成协同作用。有可能成为抗PAH药品治疗作用新靶点。
肺动脉高压发病机理和防治进展第25页许多学者认为各种疾病引发PAH均与肺泡缺氧相关。但尚不清楚缺氧引发肺血管收缩是缺氧直接刺激还是经过肺内或血液细胞产生血管活性物质所致。
肺动脉高压发病机理和防治进展第26页
抗肺动脉高压药品治疗前应明确
三个问题
引发肺动脉高压原发性疾病
血流动力学状态及心肺功效
肺循环对扩血管药品反应性
肺动脉高压发病机理和防治进展第27页抗肺动脉高压药品
扩血管药品
(1)钙拮抗剂
大剂量钙拮抗剂治疗可出现肺动脉压
显著下降
地尔硫卓每日720mg,或硝苯地平每日
300mg
大剂量硝苯地平治疗五年生存率由对
照组36%增加95%。
不一样钙拮抗剂降PAH作用差异很大。
肺动脉高压发病机理和防治进展第28页(2)其它扩血管药
卡托普剂(captopril)
二氮嗪(dazoxide)
肼屈嗪(hydralazine)
对PAH均无显著疗效
肺动脉高压发病机理和防治进展第29页磷酸二脂酶抑制剂(PDE)
平滑肌细胞松驰和血管舒张;
舒张支气管平滑肌,增强心肌收缩力和利尿作用适宜于治疗COPD。氨力农和米力农对肺血管和体循环无选择性。
PDEN抑制剂洛利普兰和PDEV抑制剂扎普司特对肺血管有选择性舒张作用。
NO与扎普特联合应用,可增强NO舒血管作用,并显著延长作用时间。
肺动脉高压发病机理和防治进展第30页
抗凝血药
微血栓形成或是肺动脉高压主要病理改变之
一FABER报道对钙拮抗剂无效PAH经华法林
治疗后,患者一年和三年生存年分别为62%
和31%提升到91%和47%。
肝素和香豆素,有抗凝作用和抑制生长因子
诱导肺血管平滑肌细胞增殖作用。肺动脉高压发病机理和防治进展第31页肝素用于治疗PAH需要依据其抗凝作用控制剂量
低分子量肝素,每日一次,不需依据抗凝作用调整剂量。
肺动脉高压发病机理和防治进展第32页
强心苷
地高辛对单纯肺动脉高压引发
右心衰竭以及合并左心衰竭
均能产生有益而有效降低肺
动脉高压作用。肺动脉高压发病机理和防治进展第33页
利尿药
利尿药对PAH引发症状有显著改
善,可缓解进行性PAH引发左室
充盈压升高及其伴随呼吸困难
和端坐呼吸。
肺动脉高压发病机理和防治进展第34页
中药及有效成份
粉防已碱、川芎嗪、前胡、丹参、
当归等
肺动脉高压发病机理和防治进展第35页
抗PAH药品作用新靶点
5-HT1B受体和5-HTT在肺动脉高压病理机制中
含有非常主要意义。阻断5HT1B和5HTT不但
阻断5HT引发肺血管收缩增强,重构和肺内
小血管微血栓形成,而且可阻断5-HT与其
它生物学活性物质促PAH形成协同作用,
所以,5HT1B受体和5-HTT可能成为抗肺动脉高
压药品治疗作用新靶点。
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