先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗

CHD-PAH流行病学先心病发病率：0.7～0.8%CHD-PAH发生率：10～30%年纪每↑1岁：PAH发生率↑1.041倍sPAP每↑1mmHg右心衰发生率↑1.073倍先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第1页荷兰多中心成人先心病注册登记研究6.1%间隔缺损患者合并PAHVSD：11%ASDII：8%ASDI：7%AVSD：41%修复术后PAH发生率：3%VSD：4%ASDII：3%Duffelsetal.InternationalJournalofCardiology先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第2页CHD-PAH流行病学：自然病史

各种病因PAH患者生存期CHDiPAHCTDHIV11.0003254PAH患者生存率年存活率：30岁：75%40岁：70%55岁：55%（Cantor报道）iPAH：2.8年先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第3页年ACC/AHA成人先心病处理指南

CHD-PAH分类动力型PH与高分流量相关，对分流降低有反应术后即刻或“反应性”PH迟发性术后PH继发性损害造成肺静脉高压分流逆转出现艾森曼格生理先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第4页年ESC肺动脉高压指南

先天性体-肺分流相关性肺动脉高压临床分类A）艾森曼格综合征该类患者存在大缺损，肺血管阻力增加为重度，存在右向左分流或双向分流。临床表现有紫绀、红细胞增多和多器官受累。B)左向右分流伴肺动脉高压该类患者存在中到大缺损，肺血管阻力增加为轻度到中度，依然存在显著左向右分流，静息状态下无紫绀表现。C）小缺损伴肺动脉高压该类患者存在小缺损（UCG评定缺损有效直径，VSD<1cm，ASD<2cm），其临床表现与特发性肺动脉高压很类似。D)心脏外科手术后残留肺动脉高压该类患者先心病已经经过手术得到了纠正，没有显著手术后残留缺损或手术损害，不过手术后或者很快又出现了肺动脉高压或者经历了数月或多年之后又出现了肺动脉高压。先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第5页年ESC肺动脉高压指南

先天性体-肺分流相关性肺动脉高压解剖学-病理生理学分类先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第6页年ESC肺动脉高压指南治疗策略WHO-FCⅠ-ⅡCCB(Ⅰ-C)肺血管反应性阳性肺血管反应性阴性肺血管反应性连续阳性WHO-FCⅠ-Ⅱ

继续CCB治疗最初治疗推荐级别WHO-FCⅡWHO-FCⅢWHO-FCⅣ

Ⅰ-A波生坦安贝生坦西地那非波生坦安贝生坦西他生坦依前列醇i.v.西地那非静脉依前列醇吸入伊洛前列素

Ⅰ-B他达那非他达那非吸入或皮下曲前列素

Ⅱa-C西他生坦吸入伊洛前列素静脉曲前列素波生坦西他生坦西地那非他达那非吸入或静脉伊洛前列素皮下、静脉或吸入曲前列素初始联合治疗

Ⅱb-B

贝前列素

临床效果不佳是

否

先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第7页年ESC肺动脉高压指南治疗策略临床效果不佳临床效果不佳BAS（IC）和/或肺移植（I-C）联合治疗（Ⅱa-B）ERA+

++

前列环素类

5－PDEI

IPAH=特发性肺动脉高压APAH=相关性肺动脉高压；BAS=球囊房间隔造口术；CCB=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂；IPAH=特发性肺动脉高压；PDEI=5型磷酸二酯酶抑制剂；WHO-FC=世界卫生组织功效分级

先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第8页先心病并PH手术指证必须判断肺血管反应性压力、血流和阻力依据特定解剖病变和急性血管扩张试验结果：手术前肺血管阻力小于10-14Wood，肺/体循环阻力比率小于或等于2/3作为外科手术矫正标准，但各医院有差异。年ACC/AHA成人先心病处理指南先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第9页CHD合并PAH分期

双向分流期：Qp/Qs在1.0～1.5，肺动脉压力和阻力均显著升高，肺总阻力在10wood单位↑，已不适于外科和介入治疗，但经过药品治疗后可能有外科或介入治疗机会，是当前降低肺动脉压力药品治疗主要对象先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第10页CHD合并PAH分期

右向左分流期：（Eisenmenger期）Qp/Qs＜1，肺总阻力显著升高，肺血管表现为不可逆病变，为绝对手术禁忌证，降低肺动脉压力药品能否延缓此部分患者寿命甚至逆转其压力，当前尚无明确证据先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第11页Eisenmenger生理

伴随时间推移，连续性大量解剖学分流伴伴随严重血管病变，随即可能发生双向分流或者右向左为主分流，伴伴随吸氧仍无法纠正低氧血症年ACC/AHA成人先心病处理指南先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第12页Eisenmenger综合症肺血管阻力≥体循环阻力肺血管阻力重度增高＞800dy·s·cm-5肺血管解剖异常以Ⅳ-Ⅵ级为主关闭异常心内交通危险极大手术加速原有双侧均衡分流或右向左分流为主病人死亡，原因是右向左分流关闭使已经超负荷右心室负荷更重先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第13页肺小血管造影先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第14页Eisenmenger病理学.小肺动脉和细动脉中，中层肥厚、内膜细胞增生和纤维化造成管腔狭窄或闭塞。深入发展为不可逆丛样病变和纤维样坏死，与特发性PAH病理表现相同

BricknerME.NEJM;342:334先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第15页常规药品

地高辛和利尿剂改进右心功效华法林针对原位血栓可延长患者寿命先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第16页地高辛作用机制：提升心输出量降低房性心律失常心室率提议：小剂量注意：长久治疗有效性有待研究先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第17页利尿剂作用机制降低右心系统前负荷降低静脉系统液体潴留使用方法：小剂量收益：改进患者症状注意：预防电解质紊乱先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第18页抗凝剂作用机制原位血栓血液凝固和纤溶系统异常心衰或不活动引发静脉血栓形成目标值：INR1.5-2.5或2.0-3.0收益：可延长患者寿命先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第19页氧疗机制：降低PVR证据起源：COPD所致PAH提议：PaO2≤60mmHg吸氧15h/d以上使用方法：低流量2L/min注意：夜间吸氧不能改进Eisenmenger’ssyn预后当前并无证据显示长久吸氧有益先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第20页肺血管扩张剂钙阻滞剂一氧化氮（NO）PDE-5抑制剂前列腺素类药品ETR拮抗剂先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第21页钙阻滞剂作用机制：平滑肌细胞增生、肥大血管收缩选择对象急性肺血管扩张试验（AVT）阳性IPAH效果良好AVT阴性患者反而有害3-4个月后应再次行AVT，依然阳性可继续应用AVT不能预测CTD-PAH反应性，不宜使用先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第22页钙阻滞剂药品药品种类：地尔硫卓，硝苯吡啶，氨氯地平药品选择：决定于基础心率心率快→地尔硫卓剂量：小剂量开始，逐步加大靶剂量地尔硫卓：60mg，tid→80-240mg，tid硝苯吡啶缓释剂：30mg，bid→60-120mg，bid氨氯地平：2.5mg，qd→20mg，qd国人剂量可能偏小，以能耐受为准先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第23页一氧化氮能选择性扩张肺血管，显著降低PAP小剂量吸入能显著改进肺血流动力学缺点有毒，应尽可能吸入最低浓度

需要特殊装置先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第24页前列环素类药品代表药品：伊洛前列素雾化剂其它：依前列醇，曲前列素，贝前列素适应证：PAH合并心力衰竭患是Ⅳ级心功效唯一用药不良反应：咳嗽，面部潮红，下颌疼痛先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第25页依前列醇半衰期：3-5min，室温溶剂可稳定8h效果改进症状、运动耐力和血流动力学能提升IPAH生存率对各种PAH长久使用有效剂量初始剂量：2-4ng/kg/min,最正确剂量：20-40ng/kg/min注意：不可突然停药以免反弹先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第26页伊洛前列素雾化剂效果选择性作用于肺血管改进症状，提升运动耐量，降低PVR，降低疗效与静脉用依前列醇相当剂量：2.5-5μg/次，6-9次/日先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第27页伊洛前列素治疗效果先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第28页曲前列环素半衰期长达3个小时，常温下性质稳定可皮下注射降低患者临床事件，改进运动耐量及血流动力学剂量：起始剂量1-2ng/kg/min，逐步增至耐受剂量20-80ng/kg/min。耐受剂量＞13.8ng/kg/min效果最正确副作用：头痛、腹泻、面色潮红、下颌疼痛、脚痛部分患者因皮下给药部位疼痛（8%）而停药

先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第29页贝前列素在日本用于治疗PAH欧、美部分指南推荐用于PAH治疗与西地那非联合治疗可发挥显著作用，消除西地那非耐药性，有更强协同作用无显著不良反应尤其适于血管炎合并PAH长久疗效和安全性还有待于深入研究。使用方法：20μg，tid，可增量至60μg，tid先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第30页ET在PAH中作用ET急性作用炎症反应血管收缩ET慢性作用细胞增生细胞肥大纤维变性炎症反应先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第31页内皮细胞在PAH中作用先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第32页ETR阻滞剂药品

药品双重ETR拮抗剂：波生坦选择性ETa受体拮抗剂：塞塔生坦，安贝生坦治疗心功效Ⅲ级PAH首选药品治疗先心病所致PAH效佳副作用：上呼吸道感染症状，鼻衄，恶心、呕吐、肝功效改变先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第33页波生坦主要特征双重内皮素受体拮抗剂抗肥大效应抗炎症反应抗纤维化血管扩张效应选择性作用于受累血管床不会反射性地激活交感神经系统对疾病进展治疗含有长久效果Chenetal.1995;Finsnesetal.1997;Parketal.1997;Dumontetal.先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第34页波生坦治疗艾森曼格综合征患者

临床证据BREATHE5

显著改进患者血流动力学参数显著提升患者6-MWD并改进WHO功效级别不降低动脉血氧饱和度BREATHE5开放延伸试验

症状连续改进超出6个月WHO功效分级连续提升超出6个月RoyalBrompton医院队列研究

PAH靶向治疗可提升ES患者存活率WHOFCIII患者死亡率较高，但也有相当数量WHOFCII患者死亡先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第35页波生坦对左向右分流相关性PAH证据12个月单中心研究–BenzaR,etal.Chest

显著改进血液动力学参数，6-MWD和WHOFC级别16周前瞻性非对照开放性研究–ApostolopoulouSC,etal.Heart改进临床症状，运动能力和血流动力学参数2年单中心研究–ApostolopoulouSC,etal.Heart

显著改进WHOFC级别运动参数在最初16周得到改进，但2年后回到基线水平36缺乏大规模、随机对照研究没相关于中等PVR患者围术期使用探讨先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第36页塞塔生坦选择性ET-a受体阻滞剂相关研究：STRIDE1和STRIDE2证实有效：IPAH，CTD-PAH，CHD-PAH注意事项肝功效异常，发生率3-5%（100mg/d)增强华法林作用

剂量：50-100mg，qd先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第37页安贝生坦选择性ETa受体阻滞剂相关研究：ARIES1and2证实有效：IPAH，CTD-PAH，HIV-PAH剂量：5mg，qd，耐受可增至10mg，qd副作用：肝功异常：0.8-3%周围性水肿先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第38页PDE-5抑制剂药品：西地那非，伐地那非，他达那非作用共同点：有效降低PAP，改进症状不一样点：仅他达那非抑制血管收缩，降低TNF-а和IL-1β表示缺点：停药可能反弹久用可能耐药个别男性异常勃起先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第39页西地那非相关研究：SUPER-1证实有效：IPAH，CTD-PAHCHD-PAH，CTE-PAH剂量：20mg，tid，1年后仅80mg，tid有效先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第40页他达那非疗效和副作用与西地那非相同先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第41页伐地那非大规模多中心临床研究正在进行初步效果良好先天心脏病合并肺动脉高压的药物治疗第42页联合方式序贯治疗：先A，后B同时