生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座

生物药剂学与药品动力学

BiopharmaceuticsandPharmacokinetics浙江大学药学院药品制剂研究所邱利焱博士,教授生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第1页第十五章药品动力学研究进展内容概要群体药品动力学生理模型药品动力学药品动力学与药效动力学相互关系手性药品药品动力学时辰药品动力学生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第2页第一节群体药品动力学群体药品动力学：将经典药品动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药品体内过程群体规律，研究药品动力学参数统计分布及影响原因药品动力学分支学科。群体：依据研究目标所确定研究对象全体。固定效应(确定性变异)：年纪、体重、身高、性别、种族、肝肾功效等对药品体内过程影响，相对固定

随机效应(随机性变异)：个体间变异：不一样病人之间随机误差个体本身变异：研究人员、试验方法及病人本身随时间变异及模型误差生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第3页

试验设计与数据搜集数据完整性：详细资料取样点数：每个患者取2~4点样本数：应不少于50例准确性与长久性合理分组建立数据库生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第4页

研究步骤查阅文件：确定影响原因建立包含各影响原因数据库建立固定效应模型，设计个体初剂量病人给予初剂量，取1~2个血药浓度，反馈处理，求出药品动力学参数，调整给药方案。生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第5页非线性混合效应模型

（nonlinearmixedeffectmodel）确定性变异经过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考查，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中主要工具。生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第6页

群体药品动力学临床应用特殊人群生物利用度合并用药药动药效学新药开发优化个体化给药方案生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第7页一个在药品体内过程、机体解剖学特征、生理生化参数三者之间建立一定数学关系模型，简称生理学模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)。

第二节生理模型药品动力学生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第8页第三节药品动力学与药效动力学相互关系药品动力学：动力学参数描述药品体内过程药效动力学：描述药理效应随血药浓度改变，分析药理效应时间过程，观察起效时间、药理作用强度与连续时间。PK-PD模型：增加药品作用部位效应室，组成结合模型，经过血药-时间-效应三者数据测定，经模型分析拟合出血药浓度及其效应经时过程曲线，推导出产生效应部位药品浓度，定量地反应其与效应关系。生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第9页一、血药浓度和药理效应关系血药浓度和药理效应呈线性关系(E:20%~80%)血药浓度和药理效应呈非线性关系E=lg=mlgC-mlgEC50

E=mlgC+eEmax•CEC50+CmmmEEmax-EmEC50：药理效应强度达最大值二分之一时所对应血药浓度。m：反应出浓度-效应关系曲线形态常数m生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第10页血药浓度和药理效应呈间接相关

药理效应部位在外周室药理效应部位在不一样房室药理效应间接产生生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第11页二.血药浓度和半衰期及药理作用连续时间关系起效时间：EC50衡量作用连续时间

Ceff=C0ekteff

teff=1/k•(lnD0-lnCeff•V）

teff=1.443t1/2（lnD0-lnCeff•V）

剂量增加一倍，作用连续时间增加一个半衰期；与t1/2成正比生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第12页第四节手性药品药品动力学手性药品：在有机化合物分子中，相同结构基团在三维空间排列不一样化合物称为立体异构体，立体异构体中对映体之间互为镜像关系，在空间上不能重合，就象人左右手一样，称为手性化合物，作为药用即为手性药品。生物活性分类：优对映体含有药理作用；两个对映体作用相同、相反、完全不一样药品动力学立体选择性：

吸收、分布、代谢、排泄生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第13页时辰药品动力学(chronopharmacokinetics)是研究药品及其代谢物在体内过程中节律性改变以及规律和机制科学；是介于时辰生物学与药品动力学之间一个新分支学科。时辰药动学研究有利于了解药品体内处置；说明其时辰药效现象；更加好地指导临床用药以及药品新剂型开发。第五节时辰药品动力学生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第14页一、药品体内过程时间节律（一）药品吸收时辰差异

药品理化性质亲水性亲脂性溶解度等药品吸收胃肠生物膜面积与结构胃液pH胃排空和胃肠蠕动胃肠血流一、药品体内过程时间节律生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第15页胃液pH在08：00最高，22：00最低；胃液分泌量在06：00最低，22：00最高；胃排空速率和小肠蠕动速率都是白天大于晚上；血流量在活动期较高，休息期较低。生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第16页器官血流量展现昼夜节律改变血浆及组织蛋白结合率展现昼夜节律改变药品透过细胞膜能力血脑屏障通透性白天高于夜晚脂溶性药品膜通透节律性大于水溶性药品（二）药品分布时辰差异生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第17页肝脏是药品代谢主要场所药品代谢取决于肝药酶活性以及肝脏血流量健康者仰卧时,8:00肝中血流量最大，14：00最小所以解释了高提取率药品去除率白天增加，夜晚降低（三）药品代谢时辰差异生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第18页肾脏是药品排泄最主要器官影响肾排泄昼夜改变主要原因是肾血流量昼夜改变尿液pH昼夜改变（四）药品排泄时辰差异生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第19页二、影响药品动力课时间节律原因

（一）食物对时辰药动学研究影响

食物组成和数量影响会造成药品吸收节律性改变胃正常pH是1.8；进食后30min左右，胃内pH值会升高，到达3-5；伴随胃排空3-4h后，胃内pH会恢复至原水平。

生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第20页布洛芬普通制剂与HPMC缓释制剂相比：布洛芬普通制剂，在08:00时，吸收较快，达峰时间较短，且Cma高；布洛芬缓释制剂时辰节律是相反，在22：00时达峰时间较短，吸收较快，Cmax较高。生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第21页肝血流依赖性药品（肝提取率F>0.7），单次给药后，药品代谢速率会依赖于肝血流节律改变；但屡次给药后，肝脏对药品提取过程靠近饱和，此时，肝血量节律改变不占主导作用，而是肝药酶活性占主导作用；啮齿类动物在活动期时血流量最高，休息期时肝药酶活性最高。（三）单次或重复给药影响生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第22页假如给药时间正值体内某器官生理节律高峰或低谷，那么药品节律就比较显著。

研究发觉人体血压早晨9-10时最高，今后逐步下降，凌晨3点时达最低值，早晨清醒后又开始回升。当抗高血压药早晨给药时，血压昼夜节律曲线比较平坦，降压效果很好。还有研究较多是糖皮质激素类药，皮质激素在早晨释放较多，这么糖皮激素类药天天3次剂量可一次于早晨给药，可到达很好疗效，而且副作用降到最低。

（四）给药时间影响生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第23页年纪对各种节律影响是很显著；性别不一样也会造成药品昼夜节律不一样；比如：水杨酸类药在女性月经周期中间阶段（相当于排卵期），t1/2到达最高值，而男性基本无显著改变。女性怀孕期伴随雌激素和妊娠素都会增加，胃肠吸收降低，蛋白结合率降低，肝脏代谢较快，肾去除率也较快，这会影响药品在体内处置。患病期间会造成生物节律改变；患活动性胃溃疡病人分泌氢离子速率显著会高于正常人，这对于一些依赖pH值吸收药品会引发吸收速率和程度改变。（五）研究对象相关原因影响生物药剂学与药物动力学药物动力学研究进展专家讲座第24页（六）姿势和运动影响（七）药品相互作用影响临床上经惯用两种或两种以上药品，这些药品很可能发生相互作用，这会造成药品在吸收、代谢、分布、排泄等步骤时辰节律发