抗心律失常药物研究新进展

抗心律失常药物研究新进展抗心律失常药物研究新进展第1页AAD治疗现实状况应用广泛效果欠佳副作用大抗心律失常药物研究新进展第2页应用广泛快速型心律失常，除PSVT外，AAD依然是当前最主要治疗方式恶性室性心律失常我国每年约50万人猝死

年－年，ICD植入仅618台房颤现有房颤患者约800万

1998年－年，消融治疗仅3196例

年，消融治疗仅2733例抗心律失常药物研究新进展第3页AAD效果欠佳抗心律失常药物研究新进展第4页SCD-HeFT2521例心衰患者

NYHA分级2-3，LVEF<35%北美和新西兰148个中心关于ICD与药品比较最大样本临床试验平均随访45月抗心律失常药物研究新进展第5页All-causemortalityICDAmiodaronePlacebo3years(%)17.124.022.35years(%)28.934.135.8All-causemortalitySCD-HeFT抗心律失常药物研究新进展第6页AFFIRM研究胺碘酮约为60%I类药品23％索他洛尔38％不用药品而自发维持34.6％抗心律失常药物研究新进展第7页临床试验节律控制组频率控制组AFFIRM62.6%34.6%RACE38.7%10%STAF38%9%AAD治疗房颤抗心律失常药物研究新进展第8页AAD副作用抗心律失常药物研究新进展第9页CTAF研究患者因副作用停药18%服用amiodarone11%服用sotalol或propafenone抗心律失常药物研究新进展第10页AFFIRM研究服用amiodarone,sotalol和I类药品患者，1年内分别有12.3%、11.1%、28.1%因副作用停药5年后，服用amiodarone患者30%以上因副作用停药抗心律失常药物研究新进展第11页荟萃分析AAD副作用试验药品心因死亡全因死亡心脏并发症心外并发症AFFIRMClassIClassIII3.79%77/203317.51%356/20335.36%109/203310.82%220/2033HOT-CAFEPropafenoneSotalol,AM2.88%(2/104)0.96%(3/104)3.85%(4/104)7.69%(8/104)PAFACSotalolQuinidineVerapamil－1.30%(11/848)3.30%(28/848)68.87%(584/848)SAFESotalolAM－5.30%(28/528)－－STAFClassIAM－4.00%(4/100)39.00%(39/100)5.00%(5/100)Total3.70%11.13%5.83%26.48%抗心律失常药物研究新进展第12页AAD研究新进展决奈达隆(Dronedarone)ATI-2042(budiodarone)阿齐利特(Azimilide)VernakalantRanolazineAVE0118抗心律失常药物研究新进展第13页决奈达隆作用特点与胺碘酮相同，抑制INa、Ikr和IKAch和IL-Ca

，兼具α和β肾上腺能阻滞作用药代动力学特征与胺碘酮显著不一样，半衰期为24h，几乎无组织蓄积化学结构中无碘，无胺碘酮那样对肺脏、甲状腺、肝脏和眼有不良反应抗心律失常药物研究新进展第14页ATHENA研究阵发性或连续性AF且符合以下1项年纪≥70岁高血压病糖尿病有中风史、TIA或外周血栓病史LAD≥50mmLVEF≤40%HohnloserSH.NEnglJMed,,360:668-678.抗心律失常药物研究新进展第15页ATHENA研究共入选4628例决奈达龙组2301例，口服决奈达龙400mgBID对照组2327例，使用抚慰剂平均随访21±5月终点：全因死亡因心血管事件或其它原因住院HohnloserSH.NEnglJMed,,360:668-678.抗心律失常药物研究新进展第16页ATHENA研究决奈达龙降低总体事件发生率HohnloserSH.NEnglJMed,,360:668-678.抗心律失常药物研究新进展第17页ATHENA研究决奈达龙降低心血管原因死亡率HohnloserSH.NEnglJMed,,360:668-678.抗心律失常药物研究新进展第18页ATHENA研究决奈达龙降低心血管事件造成住院率HohnloserSH.NEnglJMed,,360:668-678.抗心律失常药物研究新进展第19页ATHENA研究决奈达龙不降低全因死亡率HohnloserSH.NEnglJMed,,360:668-678.抗心律失常药物研究新进展第20页ATHENA研究决奈达龙与抚慰剂比较降低房颤复发率减慢复发房颤患者心室率降低心血管原因死亡率降低心血管原因住院率不降低全因死亡及非心律失常心源性死亡HohnloserSH.NEnglJMed,,360:668-678.抗心律失常药物研究新进展第21页AF并心衰多中心、随机、双盲、抚慰剂对照计划入选1000例，实际入选627例决奈达龙组310例，口服决奈达龙400mgBID对照组317例，使用抚慰剂终点：全因死亡或心衰加重住院KoberL.NEnglJMed,358:2678-87.

抗心律失常药物研究新进展第22页AF并心衰决奈达龙增加全因死亡和因心衰恶化造成住院率KoberL.NEnglJMed,358:2678-87.

抗心律失常药物研究新进展第23页抗心律失常药物研究新进展第24页ATI-2042(Budiodarone)在2号苯并呋喃上多了一个乙酸乙酯侧链AryaA.Europace,,11,458–464抗心律失常药物研究新进展第25页电生理学作用动物试验其作用与胺碘酮类似阻滞钾、钠、钙通道，延长心房不应期心房：延长S-A,A-HA间期心室：延长MAPD90和QT间期剂量依赖性心率减慢半衰期7hr，数小时内可完全去除代谢产物ATI无电生理活性AryaA.Europace,,11,458–464抗心律失常药物研究新进展第26页临床研究6例植入起搏器患者AF负荷1%－50%以2周为一周期，入选后第1周期为基线状态2、3、4、5个周期序贯服用ATI2042200mg、400mg、600mg、800mgbid第6周期为洗脱期每个周期回放起搏器数据，分析AF负荷情况AryaA.Europace,,11,458–464抗心律失常药物研究新进展第27页AF发作次数服药周期发作次数并未降低，略有增多AryaA.Europace,,11,458–464抗心律失常药物研究新进展第28页平均发作时间服药周期每次平均发作时间缩短，洗脱期恢复AryaA.Europace,,11,458–464抗心律失常药物研究新进展第29页AF负荷服药周期内AF负荷降低，洗脱期恢复AryaA.Europace,,11,458–464抗心律失常药物研究新进展第30页副作用各级剂量均没有发觉显著QT及QTC延长（30%）PR间期有缩短趋势，洗脱期恢复无致心律失常作用无甲亢和甲减发生3例患者有剂量依赖性甲状腺激素分泌增加，超出正常范围，停药后恢复正常抗心律失常药物研究新进展第31页结论ATI2042可经过缩短AF发作时间降低AF负荷半衰期短，比胺碘酮更安全依然有碘沉积造成脏器损害可能需要大样本研究深入证实其安全性和有效性抗心律失常药物研究新进展第32页阿齐利特选择性Ⅲ类抗心律失常药品阻滞Iks和Ikr可延长左、右心房动作电位时程和有效不应期抗心律失常药物研究新进展第33页ALIVE研究随机、对照临床试验近期心梗后左室功效障碍患者房颤发生、终止、发作情况3,381例，其中93例AF阿齐利特组100mg/d，抚慰剂对照心电图随访1年抗心律失常药物研究新进展第34页ALIVE研究基线时有AF患者，其死亡率显著高于无AF患者基线时AF患者，其死亡率在阿齐利特组与对照组无显著差异AF患者转窦率在两组无显著差异总体窦率维持率，阿齐利特组高抗心律失常药物研究新进展第35页减轻房颤患者症状Connolly，年将房颤症状（心悸、疲惫、气短、胸痛、头晕、盗汗）进行量化评分阿齐利特125mg/d，抚慰剂对照阿齐利特可显著改进AF患者症状ConnollySJ.AmHeartJ,,146:489-93.抗心律失常药物研究新进展第36页SVA-4研究

室上性心动过速（AF/AFL/PSVT）随机对照研究422例AF/AFL，60例PSVT阿齐利特组125mg/天，抚慰剂对照随访180天PageRL.JCardiovascElectrophysiol,,19:172

抗心律失常药物研究新进展第37页SVT复发时间AF/AFL

阿齐利特组38天，抚慰剂组27天（P=0.29）PSVT阿齐利特组180天，抚慰剂组135天（P=0.55）均无显著差异SVA-4研究PageRL.JCardiovascElectrophysiol,,19:172

抗心律失常药物研究新进展第38页SVA-4研究阿齐利特组4例非连续性室速（1例Tdp）阿齐利特组死亡3例，对照组死亡1例无症状性AF/AFL

阿齐利特组8%

对照组11%PageRL.JCardiovascElectrophysiol,,19:172

抗心律失常药物研究新进展第39页SVA-4研究结论阿齐利特125mg/d不能抑制SVT复发症状和复发之间存在不一致性PageRL.JCardiovascElectrophysiol,,19:172

抗心律失常药物研究新进展第40页Vernakalant（Kynapid）混合性钠/钾通道阻滞剂半衰期短，2－3hr已被FDA同意上市抗心律失常药物研究新进展第41页ACT-I/III

（房性心律失常转复试验）随机、抚慰剂对照试验ACT-I入选396例患者，ACT-III入选285例患者AF连续时间3hr-45d不等以3mg／kg静脉滴注10分钟，如在滴注完成后15分钟内没有复律，则再给予2mg／kg，在10分钟内滴注一级终点：给药90min后转复窦率抗心律失常药物研究新进展第42页结果两项试验Vernakalant组都有51%转复，抚慰剂组为4%复律中位时间：ACT-I-11分钟，ACT-Ⅲ-8分钟第一次剂量无效者，复律机会降低二分之一复律与AF连续时间相关短程AF为78%、71%，长时程AF仅8%-9%抗心律失常药物研究新进展第43页ACT-Ⅱ评价了Vernakalant在150例冠脉旁路移植术或瓣膜置换术后7d内发生房颤患者中复律效果全部患者均为短程房颤(3～72h)结果Vernakalant组转复律为47%，而抚慰剂组为12%平均转复时间为12min抗心律失常药物研究新进展第44页AVRO研究

比较Vernakalant和胺腆酮对新发房颤转复效果III期优势临床试验232例AF患者症状连续3~48h29%是首次发作，34%以前发作过3次以上Vernakalant3mg/kg静注10min，在10min观察期后，如有必要，再以2mg/kg剂量输注10min胺腆酮5mg/kg输注60min，然后再用50mg维持输注60min以上抗心律失常药物研究新进展第45页AVRO研究结果第一个90min内窦性心律转复率Vernakalant组为51.7%，胺腆酮组为5.2%Vernakalant组有24%患者在10min内转复，42%患者在25min内转复；而胺腆酮组以上数据分别为0.9%和2.6%Vernakalant有效者中位转复时间是11min抗心律失常药物研究新进展第46页AVRO研究结果在第一个90min时，Vernakalant组近54%患者房颤症状消失，胺腆酮组为33%Vernakalant组开始输注后2h患者满意度显著优于胺腆酮组，表现为EQ-5D生活质量视觉模拟量表(VAS)评分从基线时66分平均提升10.9分，与之相比，胺腆酮组提升了5.6分抗心律失常药物研究新进展第47页AVRO研究结论转复AF，Vernakalant显著优于胺碘酮抗心律失常药物研究新进展第48页副作用最常见不良事件是味觉障碍，打喷嚏，感觉异常，恶心和低血压少见有室性心律失常(包含QT间期改变及Tdp)，心动过缓及低血压抗心律失常药物研究新进展第49页使用提议应限于AF发生头48小时，在这一时间后疗效显著地逐步减弱推荐不应用于以下情况：急性心肌梗死急性冠脉综合征症状性或失代偿性充血性心衰抗心律失常药物研究新进展第50页Ranolazine抗心绞痛药品心房选择性钠通道阻滞剂，延缓心房晚钠电流失活后恢复过程延长犬肺静脉肌袖ERP，致传导延缓甚至阻滞SicouriS.HeartRhythm,,5:1019-1026.RajamaniS.HeartRhythm,,6:1625–1631.抗心律失常药物研究新进展第51页对LQT3患者作用LQT3是因为SCN5A-ΔKPQ突变造成细胞膜除极化过程中存在连续内向钠电流致QT间期延长给予5例患者连续Ranolazine静注(前3小时45mg/hr后5小时90mg/hr)观察心电及超声心动图MossAJ.JCardiovascElectrophysiol,,19:1289–1293抗心律失常药物研究新进展第52页对LQT3患者作用QTc显著缩短(26