肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估专家讲座

肿瘤免疫细胞治疗质量管理和疗效评定中国肿瘤生物杂志，Feb.,Vol.22,No.1中国肿瘤生物治疗杂志，Aug.,Vol.18,No.4

肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第1页质量管理疗效评定肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第2页质量管理质量管理包含制度建设、治疗流程、治疗方案、人员培训与管理等多个要素。肿瘤免疫细胞治疗质量管理金字塔及其组成要素中国和美国肿瘤细胞治疗中心模式比较A：中国模式；B：美国模式H1-H4：医院；CTC：细胞治疗中心肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第3页疗效评定传统实体瘤疗效评价标准WHO标准和RECIST标准均是以瘤体大小改变来衡量疗效，依据病灶缩减百分比将临床疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无改变(SD)、和疾病进展(PD)，这也是当前肿瘤治疗疗效评判金标准。肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第4页传统评价标准缺点1.以影像学资料作为评价疗效唯一标准，以局部疗效来判定疾病整体治疗效果;2.仅以瘤体缩小连续4周以上来评价，反应是近期疗效;3.以单一客观标准来反应复杂人体病变，忽略了人主观感受以及生存时间。

按照传统疗效评价体系来评价肿瘤免疫治疗疗效，往往会因为没有显著瘤体改变而得出治疗无效结论。肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第5页irRC评价标准国际免疫治疗协会相关教授于

年在《ClinicalCancerResearch》杂志上正式提出了新免疫相关疗效标准，即irRC采取SPD评价肿瘤大小。以全部可测量指标病灶总肿瘤负荷进行比较，肿瘤负荷定义为全部病灶SPD之和，包含新病灶SPD。进行评价时必需测量新病灶大小。依据观察点比较总肿瘤负荷与基线肿瘤负荷增加或降低程度，并经过间隔不少于4周两个连续观察点进行重复确认来划分详细分为以下四类:irCR——全部病变均完全消失;irPR——在连续检测中，与基线肿瘤负荷相比降低大于或等于50%;irSD——并不符合irCR和irPR标准，并未出现irPD;irPD——与基线肿瘤负荷相比增加大于或等于25%。即使有新病变出现，只要总肿瘤负荷并没有增加25%以上，也可不认定为疾病进展。肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第6页肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第7页疗效延迟效应4周确认免疫治疗临床疗效出现较慢，且多表现为生活质量提升和生存期延长。发挥显著效应通常需要较长时间。对于那些按照传统标准判定为已发生PD患者在治疗过程中终止生物治疗并不恰当，对那些临床非经典PD患者提议仍继续进行生物治疗另外，对于临床出现长久SD患者能够预示取得客观缓解。肿瘤免疫治疗疗效出现时间相比于化疗普通较晚，而且有时可观察到已评定为PD患者在继续接收免疫治疗后出现疾病改进，这种情况被称为肿瘤免疫治疗延迟效应。到达SD可作为临床治疗有效。肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第8页假如肿瘤患者在首次评价时已达irPD，在病情没有急剧恶化情况下仍需继续治疗并进行二次评价，因为肿瘤很有可能在irPD确定后4周内开始缩小，只有连续两次评价肿瘤负荷都有增加，而且大于25%才被认定为irPD。而对于那些肿瘤负荷下降迟缓，即使超出25%但不足50%irSD患者irRC认为他们一样属于临床获益人群。疗效延迟效应肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第9页疗效评价临床问题肿瘤免疫治疗后短期肿瘤负荷增加不一定是因为肿瘤生长所造成，也可能是因为暂时免疫细胞浸润，而这种情况往往发生在出现显著抗肿瘤效应之前。新病变出现也可能起源于那些原先无法用影像学检测发觉微小肿瘤灶中大量T淋巴细胞浸润所造成局部炎症反应。肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第10页试验室指标评定免疫细胞激活是肿瘤免疫治疗后第一个生物学事件，标志着肿瘤免疫应答是否产生，所以检测一些能反应免疫细胞激活状态免疫指标有一定意义。但这些检测结果与治疗效果之间关系尚无确定结论，有甚至得出了相反结论。可能原因在于试验方法不统一，细胞取材时机和部位不一样等。肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第11页非特异性免疫反应检测非特异性免疫反应主要是对外周血淋巴细胞亚群和血清细胞因子分泌水平进行检测。肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第12页特异性免疫反应检测主要是检验患者治疗后是否激发了抗原特异性T细胞检测方法主要包含：以迟发型超敏反应法（DTH）检测治疗后患者体内是否存在抗原特异性T细胞；酶联免疫斑点法（ELISPOT）、MHC-肽复合物四聚体法和细胞内细胞因子染色法（ICCS）检测特异性T细胞数量或百分比；另外，还可经过检测外周血淋巴细胞体外杀伤活性了解抗原特异性T细胞功效。另外，需要考虑T细胞是否能有效抵达肿瘤局部？能否突破肿瘤微环境对免疫细胞抑制作用？这对于提升免疫细胞对于实体瘤和转移灶治疗效果含有主要意义。免疫指标改变≠临床疗效肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第13页irRC标准缺点irRC标准未必适合用于脑癌患者.必需考虑一些尤其原因比如，大部分恶性胶质瘤复发位点位于瘤块残留区，在计算总肿瘤负荷时候要尤其注意。在一些脑瘤免疫治疗中，也发觉了“假性进展”和延迟效应。此标准依然没有被广泛使用需要在更多临床实践中完善与发展。肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评估第14页选取合理治疗方案和观察指标，才可能取