药剂学注射剂专家讲座

第四章注射剂与滴眼剂

Injection&EyeDrop

PharmacyofDepartment药剂学注射剂第1页本章知识内容注射剂概述注射剂溶剂注射剂附加剂灭菌法GMP车间设计注射剂制备中药注射剂输液注射用无菌粉末混悬型注射剂滴眼剂药剂学注射剂第2页§.1概述一、注射剂定义注射剂(injection)将药品制成供注入体内灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末。溶液型:混悬型:乳剂型:粉针:药剂学注射剂第3页§.1概述二、注射剂特点优点：药效快速、作用可靠适合用于不宜口服药品：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适合用于不宜口服病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用缺点：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高药剂学注射剂第4页§.1概述三、注射剂给药路径皮内注射：剂量0.2ml以下，惯用于过敏性试验或疾病诊疗。皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml。静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。肌肉注射：剂量1~5ml，刺激性太大药品不宜使用。椎管注射：注射剂渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超出10ml.其它路径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。药剂学注射剂第5页药剂学注射剂第6页§.1概述四、注射剂质量要求无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性其它降压物质药剂学注射剂第7页§.2注射剂溶剂一、注射用溶剂作用和要求药品溶剂，包含水性溶剂和非水溶剂；无害、无菌、无热原、溶解范围广和性质稳定。二、注射用水注射用水指纯化水经蒸馏所制得水，亦称无热原水。（一）质量要求:热原检验、普通项目检验合格药剂学注射剂第8页§.2注射剂溶剂二、注射用水（一）质量要求:热原检验、普通项目检验合格（二）热原：热原概念：热原组成：热原性质：热原污染路径：除去热原方法：热原检验法药剂学注射剂第9页§.2注射剂溶剂二、注射用水（一）质量要求:热原检验、普通项目检验合格（二）热原pyrogen：热原概念：能引发恒温动物体温异常升高物质总称。热原组成：热原是微生物产生一个内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成复合物，脂多糖是热原主要成份和致热中心。革兰氏阴性杆菌产生热原致热作用很强。“双峰”现象。药剂学注射剂第10页§.2注射剂溶剂二、注射用水（一）质量要求:热原检验、普通项目检验合格（二）热原：热原性质：(1)耐热性(2)可滤过性(3)可吸附性(4)水溶性与不挥发性(5)不耐酸碱性药剂学注射剂第11页§.2注射剂溶剂二、注射用水（一）质量要求:热原检验、普通项目检验合格（二）热原：热原污染路径：(1)从注射用水中带入(2)从其它原辅料中带入(3)从容器、用具、管道和设备等带入(4)制备环境中带入(5)从输液器带入药剂学注射剂第12页§.2注射剂溶剂二、注射用水（一）质量要求:热原检验、普通项目检验合格（二）热原：除去热原方法：(1)高温法(2)酸碱法(3)吸附法(4)滤过法热原检验法：家兔法、鲎试剂法药剂学注射剂第13页家兔法药剂学注射剂第14页§.2注射剂溶剂二、注射用水（一）质量要求:热原检验、普通项目检验合格（二）热原：（三）注射用水制备方法：原水处理方法:吸附法\离子交换法\电渗析法蒸馏法制备注射用水反渗透法制备注射用水综正当制备注射用水药剂学注射剂第15页电渗析法药剂学注射剂第16页负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水+——+++————++盐水药剂学注射剂第17页离子交换法药剂学注射剂第18页药剂学注射剂第19页蒸馏法药剂学注射剂第20页药剂学注射剂第21页反渗透法1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加外压力药剂学注射剂第22页§.2注射剂溶剂三、注射用油精制并灭菌后才能供使用。应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃应保持澄明。碘值、酸值和皂化值符合要求。注射用油应避光密闭贮存，以免氧化酸败。惯用注射用油为芝麻油、大豆油、茶油等。四、其它注射用溶剂水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。油溶性非水溶剂：苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺等。药剂学注射剂第23页知识注解碘值:说明油中不饱和键多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值:表示油中游离脂肪酸和结合成酯脂肪酸总量多少，可看出油种类和纯度。酸值:说明油中游离脂肪酸多少，酸值高质量差，也能够看出酸败程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物可能性，故最好对注射用油中过氧化物加以控制。药剂学注射剂第24页谢谢药剂学注射剂第25页§.3注射剂附加剂

（supplementalagentofinjection）

Chap.4Injection&EyeDrop药剂学注射剂第26页一、抗氧剂(antioxidant)类别名称惯用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液

焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05

依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳药剂学注射剂第27页二、抑菌剂(bacteriostaticagent)类型惯用抑菌剂惯用浓度（％）应用范围酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液药剂学注射剂第28页三、局部止痛剂(localanodyne)类型惯用局部止痛剂惯用浓度（％）醇类苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻药盐酸普鲁卡因1

利多卡因0.5～1药剂学注射剂第29页四、pH调整剂(pHmoderator)pH值调整剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1

醋酸，醋酸钠0.22，0.8

酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2

枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0

碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06

磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量药剂学注射剂第30页五、等渗调整剂(isoosmoticadjustingagent)惯用等渗调整剂有氯化钠、葡萄糖渗透压调整方法和计算：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法药剂学注射剂第31页

1．冰点降低数据法2．氯化钠等渗当量法与1g药品呈等渗效应氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示药剂学注射剂第32页课堂讨论配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）

解：1.利用冰点降低数据法：

100ml该溶液需氯化钠量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。2.利用氯化钠等渗当量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009·1000－0.18·1000·2%

＝5.4g药剂学注射剂第33页六、其它附加剂类别名称惯用浓度（％）增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3

聚维酮0.2～1.0

聚山梨酯20、40、800.01、0.05

脱氧胆酸钠0.21

普朗尼克F－680.2

助悬剂明胶2.0

果胶0.2

甲基纤维素0.03～1.05

羧甲基纤维素钠0.05～0.75

填充剂乳糖1～8

甘氨酸1～2

保护剂蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麦芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2药剂学注射剂第34页§.4

灭菌法

（sterilization）Chap.4Injection&EyeDrop药剂学注射剂第35页灭菌方法火焰灭菌法药液灭菌法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法灭菌方法气体灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法热压灭菌法药剂学注射剂第36页（一）干热灭菌法（dryheatsterilization）

（热穿透力较差）火焰物品与用具干热空气耐高温玻璃与金属制品及药品（二）湿热灭菌法(moistheatsterilization

)影响原因热压灭菌法流通蒸汽灭菌消毒、不耐热制剂煮沸灭菌消毒低温间歇式灭菌对热敏感制剂一、物理灭菌法(physicalsterilization)药剂学注射剂第37页热空气灭菌柜控制面板灭菌柜门搬运车灭菌柜外壳活动格车一、物理灭菌法药剂学注射剂第38页（三）紫外线灭菌（ultravioletdisinfection）

空气灭菌

λ=200nm-300nm（四）滤过除菌法（Entkeimung,EK）

（机械除菌）

0.22μm或0.3μm微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗（芽胞>0.5μm）（五）辐射灭菌法(radiationsterilization

)

α、β、γ射线

60Co（六）微波灭菌(microwavesterilization)H〉300MHz一、物理灭菌法药剂学注射剂第39页（一）气体灭菌法主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌环氧乙烷、甲醛、臭氧、丙二醇、乳酸（二）

药液灭菌法惯用灭菌药液

75%酒精，2%煤酚皂，0.1%苯扎溴胺

过氧乙酸一、化学灭菌法药剂学注射剂第40页§.5GMP车间

GMPWorkgroupPharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment药学系药剂教研室Chap.4Injection&EyeDrop药剂学注射剂第41页必定性：1、GMP产生历史背景——“反应停事件”催生美国《联邦食品、药品和化装品法》1）药品强制证实有效、安全2）必须上报不良反应3）实施药品生产质量管理规范一、GMP发展历程药剂学注射剂第42页2、国际上GMP发展进程1）GMP验证技术产生与发展败血症催生验证2）WHOGMP介绍1967196919771992二、GMP发展历程药剂学注射剂第43页2、国际上GMP发展进程3）美国GMP技术法规体系介绍4）欧共体GMP介绍5）日本GMP介绍6）其它国家GMP二、GMP发展历程药剂学注射剂第44页3、中国GMP发展进程1）中国GMP发展史2）中国GMP发展现实状况二、GMP发展历程药剂学注射剂第45页1、各国GMP共同点2、国际GMP推行与发展3、GMP是动态发展科学技术4、GMP理论与技术创新三、国际上推行与发展GMP趋势药剂学注射剂第46页1、GMP认证概念2、认证机构、时限、程序3、推行GMP及认证相关政策四、中国GMP实施与认证发展战略药剂学注射剂第47页（一）位置选择五、注射剂车间设计要求药剂学注射剂第48页7.1厂房设计和施工药剂学注射剂第49页（二）房间布局五、注射剂车间设计要求药剂学注射剂第50页（三）内部结构五、注射剂车间设计要求药剂学注射剂第51页药剂学注射剂第52页六、无菌操作室空调系统药剂学注射剂第53页七、空气净化（airpurification）（一）洁净室标准尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5µm≥5µm浮游菌/立方米沉降菌/皿100级350005110,000级3500001003100,000级3500000050010300,000级1050000060000100015区域工序洁净度要求普通生产区割瓶、圆口、容器粗洗无灭菌、灯检、印字、包装等控制区容器精洗、配液、粗滤等100000级或300000级洁净区药液精滤、灌装、熔封等100级或10000级药剂学注射剂第54页七、空气净化（airpurification）（二）层流空气净化技术风机高效过滤器回风夹层风道垂直层流水平层流回风口药剂学注射剂第55页洁净室药剂学注射剂第56页谢谢PharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment药学系药剂教研室Chap.4Injection&EyeDrop药剂学注射剂第57页§.6

注射剂制备

preparationforinjectionPharmaceuticalGroup,PharmacyDepartment药学系药剂教研室Chap.4Injection&EyeDrop药剂学注射剂第58页注射剂制备工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检验包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤药剂学注射剂第59页一、注射器容器和处理方法(一)注射容器种类和式样安瓿：药剂学注射剂第60页一、注射器容器和处理方法（二）安瓿质量要求组成质量要求安瓿质量对注射剂稳定性影响（三）安瓿质量检验药剂学注射剂第61页一、注射器容器和处理方法（四）安瓿割颈与圆口（五）安瓿洗涤（六）安瓿干燥与灭菌药剂学注射剂第62页二、注射液配制1、首先要按处方组成查对全部原辅料规格要求，计算投料量，分别准确乘量。2、配液方法有浓配法和稀配法。稀配法适合用于原料质量好药品。对易产生澄明度问题原料应用浓配法。对不易滤清药液，可加0.1~0.3%注射用规格活性炭处理后再过滤。活性炭可起到吸附杂质、热原和助滤作用。活性炭普通在酸性条件下使用，碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反而使药液中杂质增加。配好药液经过pH值和含量检验合格后，才可进入下一工序。3、配液用注射用水贮存时间不得超出12小时。4、配液用注射用油应150℃~160℃1~2小时灭菌，冷却后进行配制。药剂学注射剂第63页三、注射液过滤（一）滤过机理与影响原因１、滤过机理（1）介质滤过表面（筛析）截留作用深层截留作用（2）滤饼（filtercake）滤。2、滤过影响原因dv/dt=AP/U（aW/A+R）药剂学注射剂第64页三、注射液过滤（二）滤过器种类与选择1、垂熔玻璃滤过器2、砂滤棒砂滤棒对药液吸附性强，难以清洗。3、板框式压滤器4、微孔滤膜滤过器5、钛滤器药剂学注射剂第65页各种滤器药剂学注射剂第66页三、注射液过滤（三）滤过装置1、高位静压滤过装置2、减压滤过装置3、加压滤过装置药剂学注射剂第67页四、注射液灌封四、注射液灌封（encapsulation）1、灌封指是灌装和封口两个步骤。在洁净区内进行。2、封口方法：拉封、顶封。粉末安瓿或含有广口其它类型安瓿，都必须拉封。3、灌封方法有手工灌封和机械灌封。4、一些不稳定产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中空气。惯用惰性气体有氮气和二氧化碳。药剂学注射剂第68页手工灌封药剂学注射剂第69页机械灌封药剂学注射剂第70页药剂学注射剂第71页五、注射液灭菌灭菌注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在要求时间内完成（普通12小时）。要依据注射剂性质选择灭菌方法与条件，既要确保灭菌完全，又要确保注射剂质量。不耐热品种，普通1~5ml安瓿可用流通蒸气100℃30min灭菌；10~20ml安瓿100℃45min灭菌；对热不稳定产品可适当缩短时间

药剂学注射剂第72页六、注射液质量检验漏气检验普通应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。利用有颜色水在负压状态下渗透进有缝隙安瓿而将其检出。注射剂质量检验包含澄明度检验、热原检验、无菌检验、含量测定、判别、pH值测定、毒性与刺激性试验、降压物质检验以及特定检验项目。药剂学注射剂第73页七、注射液印字(seal)与包装药剂学注射剂第74页八、注射液制备举例药剂学注射剂第75页§.8

中药注射剂Chap.4Injection&EyeDrop药剂学注射剂第76页定义分类

特点

疗效确切、作用快速，工艺复杂，成份较多，制订质量标准较困难；一些中药注射剂药效不稳定，有刺激性较大。按组成成份纯有效成份注射剂有效部位注射剂复方提取物注射剂等系指药材经提取、纯化后制成供注入体内溶液、乳状液及供临用前配制成溶液粉末或浓溶液无菌制剂中药注射剂药剂学注射剂第77页

一、中药注射剂制备中药原料预处理中药材浸出和浸出液纯化配液与滤过中药材判别、挑选，冷水快速冲洗、烘干或晾干、粉碎滤过常借助纸浆、滑石粉、活性炭等助滤剂有效成份或有效部位提取物药剂学注射剂第78页二、中药注射剂存在问题及处理方法

澄明度(clarity)问题刺激性(stimulus)问题有效成份(activecomponent)溶解度问题复方配伍(compatibility)问题剂量(dosage)与疗效(curativeeffect)问题药剂学注射剂第79页澄明度问题刺激性问题除去鞣质调整药液最适pH值热处理冷藏法使用增溶剂添加抗氧剂或充入惰性气体严格控制灭菌温度和时间严格控制贮存条件。适当降低药液浓度或酌加止痛剂除去鞣质调整渗透压调整pH至适宜值。二、中药注射剂存在问题及处理方法

药剂学注射剂第80页复方配伍问题选择适宜提取纯化方法；调整处方有效成份溶解度问题制成可溶性盐；采取非水溶媒；加入增溶剂剂量与疗效问题选择适宜提取纯化方法质量标准(qualitycriteria)问题二、中药注射剂存在问题及处理方法

药剂学注射剂第81页§.6

输液制备

preparationfortransfusionChap.4Injection&EyeDrop药剂学注射剂第82页一、概述输液（transfusion;Tx）是指由静脉滴注输入体内大剂量注射液。种类：电解质输液(dielTx)、营养输液渗透压输液、透析液。质量要求：基本同于注射液不一样点：等渗或偏高渗不得有任何抑菌剂。配液计算：投料量、等张（isotoniccontraction）药剂学注射剂第83页水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗输液制备工艺流程药剂学注射剂第84页二、输液制备（一）输液车间要求（二）输液容器及其它包装材料处理

１、玻璃输液瓶（DB;droppingbottle）

质量要求惯用规格100、250、500ml

处理新瓶—水洗和碱洗旧瓶—酸洗药剂学注射剂第85页药剂学注射剂第86页２、橡胶塞（rubberbung）种类：硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等处理：稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。二、输液制备药剂学注射剂第87页３、隔离膜（insulationfilm）惯用涤纶膜处理95％乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水重复漂洗注：使用质量高丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等无须加隔离膜二、输液制备药剂学注射剂第88页（三）输液配制要求：

配制方法：浓配法、稀配法多用浓配法采取新鲜无热原注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后马上清洗洁净，定时灭菌二、输液制备药剂学注射剂第89页（四）输液滤过

加压三级滤过装置

板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径0.65µm或0.8µm）预滤或初滤精滤精滤二、输液制备药剂学注射剂第90页（五）输液灌封（encapsulation）洁净度100级或局部100级药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采取旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机二、输液制备药剂学注射剂第91页（六）输液灭菌

从配制到灭菌不超出4h

输液瓶装输液：灭菌条件为115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。

塑料袋装输液：灭菌条件为109℃、45min二、输液制备药剂学注射剂第92页（七）输液质量检验

1、澄明度及不溶性微粒检验松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出

100ml以上静脉滴注用注射液：澄明度符合要求后，再进行

不溶性微粒检验

2、热原及无菌检验

3、pH值、含量测定及特定检验项目（八）输液包装观看输液生产流程

（录像）

二、输液制备药剂学注射剂第93页三、输液存在问题及处理方法

输液存在问题细菌污染热原反应澄明度与不溶性微粒问题原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中问题医院输液操作以及静脉滴注装置问题药剂学注射剂第94页

处理方法严格控制原辅料质量；提升橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采取微孔滤膜滤过和生产联动化等方法；使用无菌无热原一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）；尽可能降低生产过程中微生物污染，同时严格灭菌，严密包装三、输液存在问题及处理方法

药剂学注射剂第95页四、电解质输液、营养输液、血浆代用液制备举例葡萄糖输液甘露醇输液复方氨基酸输液静脉脂肪乳输液维生素、微量元素注射液右旋糖酐注射液羟乙基淀粉注射液腹腔透析液药剂学注射剂第96页§.9SterileInjectionPowderChap.4Injection&EyeDrop药剂学注射剂第97页一、概述（outline）注射用无菌粉末系指药品制成供临用前用适宜无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。凡是对热比较敏感或在水溶液中不稳定药品———注射用无菌粉末（SterileInjectionPowder）依据其制备方法与工艺可分为两种：其一、将原料制成无菌粉末——无菌分装。如青霉素G钠盐等；其二、将药品制成灭菌水溶液——冷冻干燥（Cryodesiccation）——无菌分装。如辅酶A等。药剂学注射剂第98页二、无菌粉末直接分装法无菌溶剂结晶法喷雾干燥法取得粉末自动分装机安瓿、西林瓶100级药剂学注射剂第99页二、无菌粉末直接分装法无菌分装工艺易出现问题：吸潮（moistureabsorption）装量差异染菌问题药剂学注射剂第100页三、冷冻干燥（Cryodesiccation）药品溶液药品溶液（固体）升华冷冻升温将需要干燥药品溶液预先冻成固体然后在低温高真空度条件下，从冷冻固态不经液态直接升华除去水分一个干燥方法。低真空度药剂学注射剂第101页三、冷冻干燥（Cryodesiccation）（一）冷冻干燥优点：1、防止药品热分解2、产品质地疏松3、含水量低，降低药品水解4、污染少5、剂量准确药剂学注射剂第102页三、冷冻干燥（Cryodesiccation）（二）冷冻干燥工艺与设备：1、测定最低共熔点2、预冻3、升华干燥一次升华干燥：重复冷冻升华干燥：4、再干燥冻干箱搁板控制面板箱体(内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)药剂学注射剂第103页分装再干燥升华干燥药液安瓿或小瓶