大肠癌NCCN指南解读专家讲座

大肠癌NCCN指南解读复旦大学肿瘤医院肿瘤内科李进大肠癌NCCN指南解读专家讲座第1页年我们关注什么？辅助治疗有没有新方案怎样制订个体化化疗方案怎样提升患者生存质量怎样延长复发患者生存大肠癌NCCN指南解读专家讲座第2页辅助治疗进展无淋巴结转移患者需要辅助化疗吗？大肠癌NCCN指南解读专家讲座第3页QUASAR:总生存

(II期)死亡化疗224不化疗262

Grayetal.ProcASCO;22(14S):3501p=0.04生存率年0102030405060708090100012345678910死亡降低14.5%大肠癌NCCN指南解读专家讲座第4页大肠癌NCCN指南解读专家讲座第5页错配修复基因缺失（Defectivemismatchrepair）MMR缺失概念：MSI高表示和MLH1,MSH2,MSH6或PMS2缺失大约15%散发性大肠癌属于MMR缺失常表现在早期肠癌，预后很好MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-大肠癌NCCN指南解读专家讲座第6页综合数据(N=1027)研究方案数量%II期%dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%累计102752%16%大肠癌NCCN指南解读专家讲座第7页dMMR患者无疾病生存HR:2.80(0.98-8.97)p=0.05HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86II期(N=102)III期(N=63)无治疗87%化疗72%无治疗62%化疗67%5年DFS5年DFS0102030405060708090100012345年%无疾病率0102030405060708090100012345年%无疾病率大肠癌NCCN指南解读专家讲座第8页pMMR患者无疾病生存HR:0.84(0.57-1.24)p=0.38HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001II期(N=428)III期(N=434)无治疗72%化疗77%无治疗41%化疗58%5年DFS5年DFS0102030405060708090100012345年%无疾病率0102030405060708090100012345年%无疾病率大肠癌NCCN指南解读专家讲座第9页非高危II期患者假如使用氟尿嘧啶类药品应该检测MMR状态，假如属于缺失患者，不提议使用任何辅助化疗。大肠癌NCCN指南解读专家讲座第10页9385728364448PercentageofPatients(%)p<.0010102030405060708090100StageIStageIIAStageIIBStageIIIAStageIIIBStageIIICStageIVO’Connelletal.,.(T3N0)(T1–2N0)(T4N0)(T1–2N1)(T3–4N1)(TanyN2)(M1)5-年相关生存

AJCC6thEditionStage大肠癌NCCN指南解读专家讲座第11页高危II期病人指最少含以下一项

T4肠梗阻肿瘤穿孔低分化肿瘤脉管侵犯送检淋巴结<10个HickishTetal.ESMO;Abstract284P遗憾是我们到现在还未找到直接与预后相关生物标识物。大肠癌NCCN指南解读专家讲座第12页MOSAIC：无疾病生存(高危II期患者)无疾病生存(月)FOLFOX4n=286LV5FU2n=290生存率可能性1.0061218246030364248546672

3-年

5-年FOLFOX485.4%82.1%

LV5FU280.4%74.9%

HR[95%CI]:0.74[0.52–1.06]7.2%Exploratoryanalysis大肠癌NCCN指南解读专家讲座第13页大肠癌NCCN指南解读专家讲座第14页III期大肠癌患者

5-Fu联合奥沙利铂效果是否更加好？大肠癌NCCN指南解读专家讲座第15页OXAMOSAIC:

辅助治疗方案*BaxterLV5infusorsLV5FU2FOLFOX4每2周一次,治疗6个月(12周期)D15FU静注D25FU静注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*D15FU静注D25FU静注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*2246例大肠癌NCCN指南解读专家讲座第16页4年无疾病生存

II期与III期病人deGramontetal.ASCO;Abstract3501月HR(95%CI):0.82(0.60–1.13)StageII 0.75(0.62–0.89)StageIII1.00.00FOLFOX4:LV5FU2:6661218243036424854604-yr:8.6%4-yr:3.5%3-yr:7.2%672StageIII675StageIII451StageII448StageIIFOLFOX4:LV5FU2:无疾病生存II期大肠癌NCCN指南解读专家讲座第17页怎样克服5-Fu骨髓毒性？大肠癌NCCN指南解读专家讲座第18页III期结肠癌术后≤8周

N=1886n=944n=942随机化NO16968:试验设计主要终点:DFS次要终点:RFS,OS,耐受性Bolus5-FU/LV(6months)

MayoClinic[n=664]

or

RoswellPark[n=278]XELOX(6months)卡培他滨1000mg/m2bidd1–14

奥沙利铂130mg/m2d1q3w

8个周期大肠癌NCCN指南解读专家讲座第19页NO16968研究到达主要研究终点：

XELOX含有更优DFS1.00.00.80123456XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

p=0.00453-year

DFSITTpopulation5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%4-year

DFSHR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%Estimatedprobability5-year

DFS59.8%66.1%Absolutedifference

at5years:6.3%Halleret

al.ESMO(abstr5LBA)Years大肠癌NCCN指南解读专家讲座第20页大肠癌NCCN指南解读专家讲座第21页分子靶向药品在辅助治疗中地位？大肠癌NCCN指南解读专家讲座第22页单抗辅助化疗临床试验III期大肠癌(N=4,800)mFOLFOX6mFOLFOX6

FOLFIRIII/III期大肠癌(N=2,700)mFOLFOX6mFOLFOX6+

贝伐单抗N0147NSABPC-08FOLFIRI+/-西妥昔单抗二个试验相继失败，当前无任何使用单克隆抗体进行辅助治疗任何证据。大肠癌NCCN指南解读专家讲座第23页结肠癌辅助化疗策略I期-观察II期(低危，dMMR)-观察II期(低危，pMMR)-观察或氟尿嘧啶类II期(高危)-FOLFOX，XELOXIII期-FOLFOX，XELOX不主张联合单抗大肠癌NCCN指南解读专家讲座第24页MOSAIC研究4年无疾病生存

III期患者数据deGramontetal.ASCO;Abstract3501Datacut-off:16January月HR(95%CI):0.82(0.60–1.13)StageII 0.75(0.62–0.89)StageIII1.00.00FOLFOX4:LV5FU2:6661218243036424854604-yr:8.6%4-yr:3.5%3-yr:7.2%672StageIII675StageIII451StageII448StageIIFOLFOX4:LV5FU2:无疾病生存大肠癌NCCN指南解读专家讲座第25页LeVoyerTEetal.JClinOncol;21:2912–2919术后月1009080706050403020100生存百分比01224364860728496108120>20个送检淋巴结11−20送检淋巴结1−10

送检淋巴结87%80%73%79%73%59%假如<10个送检淋巴结，则诊疗效力降低II期病人送检淋巴结数目与生存关系（INT-089再分析）大肠癌NCCN指南解读专家讲座第26页大肠癌NCCN指南解读专家讲座第27页复发转移患者一线化疗大肠癌NCCN指南解读专家讲座第28页CPT-11180mg/m2IV+LV5FU2FOLFIRIL-OHP100mg/m2IV+LV5FU2

RFOLFIRIPDPDPDA组B组PDTournigandC,deGramont,etal.JClinOncol.

V308设计—GERCOR协作组随机对照研究FOLFOX6FOLFOX6大肠癌NCCN指南解读专家讲座第29页56%0.990.264%15%FOLFIRI（n=69）FOLFOX（n=81）20.621.5一线＋二线治疗OS（月）一线治疗PFS（月）54%缓解率FOLFOX（n=111）FOLFIRI（n=109）A组B组P值NS8.58.00.003二线治疗PFS（月）2.54.2序贯两个方案治疗可取得

20个月生存期一线＋二线治疗TTP（月）

4TournigandC,deGramont,etal.JClinOncol.

大肠癌NCCN指南解读专家讲座第30页选择关键点假如患者有慢性腹泻,FOLFOX优先;假如辅助治疗结束后一年内复发,FOLFIRI优先;假如患者既往有肝炎病史,优先FOLFIRI;体质差患者,优先选择CapOX.大肠癌NCCN指南解读专家讲座第31页AVF2107CrystalCoin临床研究仅适合新辅助大肠癌NCCN指南解读专家讲座第32页怎样为患者创造再次手术机会？大肠癌NCCN指南解读专家讲座第33页入组病人:晚期或复发RFOLFIRICPT-11180mg/m2d1LV 100mg/m2d1,25-FU 400mg/m2静注d1,25-FU 600mg/m222hd1,2FOLFOXIRICPT-11165mg/m2Oxali 85mg/m2LV 200mg/m25-FU3200mg/m248hFalconeetal.,ASCO大肠癌NCCN指南解读专家讲座第34页结果FOLFIRI

N=122FOLFOXIRI

N=122P-valueRR*(%)3460<0.0001CR+PR+SD*(%)6881R0切除(%)

(全部病人)6150.033R0切除(%)(肝脏)12360.017PFS(月)006OS(月)16.7†23.60.042*独立评价;†67%2线FOLFOXFalconeetal.,ASCO大肠癌NCCN指南解读专家讲座第35页HORG-FOLFOXIRI研究

N=283FOLFIRIn=146FOLFOXIRIn=137P值OS(月)19.521.50.337PFS(月)7RR(%)33.6%43%0.168G3/4毒性反应：神经毒性05.8%0.001腹泻10.9%27.7%0.0001脱发12%32%0.0001NSSouglakosJetal.BrJCancer;94:798-805大肠癌NCCN指南解读专家讲座第36页三药联合：FOLFOXIRI方案NORR转移灶切除中位PFS中位OSFalconeetal[1]4271.4%26%10.426.5Masietal[2]3272%25%10.828.4Masietal[3]7472%26%18.4(接收手术)36.8(接收手术)[1]JClinOncol;20:4006-4014[2]AnnOncol;15:1766-1772[3]AnnSurgOncol;13:58-65大肠癌NCCN指南解读专家讲座第37页手术±化疗vs不手术生存概率治疗手术切除（n=340）局部化疗（n-123）全身化疗（n=70）无治疗（n=484）诊疗后年数StanglRetal.Lancet1994;343:1405-10大肠癌NCCN指南解读专家讲座第38页在没有靶向药品条件下，三药联合能为患者提供更多手术机会三药方案只适合用于耐受强力且有可能取得二次转移灶切除患者三药方案再联合靶向治疗还未被广泛接收三药联合策略大肠癌NCCN指南解读专家讲座第39页创造条件手术后需要化疗吗？大肠癌NCCN指南解读专家讲座第40页研究方案随机分组手术FOLFOX4FOLFOX4手术6周期(3月)病例数=364病人6周期(3月)大肠癌NCCN指南解读专家讲座第41页结果接收化疗接收手术%3-年PFS绝对差异Hazard

Ratio(ConfidenceInterval)P-value全部患者182182+7.3%

(28.1%to35.4%)0.79

(0.62-1.02)P=0.058符合条件患者171171+8.1%

(28.1%to36.2%)0.77

(0.60-1.00)P=0.041切除患者151152+9.2%

(33.2%to42.4%)0.73

(0.55-0.97)P=0.025大肠癌NCCN指南解读专家讲座第42页随机分组5-Fu/LVFOLFIRI手术主要研究目标DFSFOLFIRI用于肝手术后辅助治疗Ychouetal,ASCO大肠癌NCCN指南解读专家讲座第43页大肠癌NCCN指南解读专家讲座第44页怎样提升患者生活质量?大肠癌NCCN指南解读专家讲座第45页游击战术-OPTIMOX1

DeGramontetal.,ASCO6xFOLFOX7-12xsLV5FU2-6xFOLFOX7FOLFOX4623pts

R总剂量Oxali7801560

FOLFOX4

FOLFOX7RR(%) 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4神经毒 18.7 13.3大肠癌NCCN指南解读专家讲座第46页OPTIMOX-1/OPTIMOX-2F.Maindrault-Goebeletal.,ASCO6x

FOLFOX7-停顿化疗-FOLFOX76x

FOLFOX7-12xsLV5FU2-FOLFOX7R

OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 PRR(%)5653PFS（周） 36.0 28.00.01结论:LV5FU维持治疗能够延长无疾病进展生存年CSCO年会大肠癌NCCN指南解读专家讲座第47页OPTIMOX-1/OPTIMOX-2OPTIMOX-1OPTIMOX-2P值ORR60%59%NS2ndORR21%25%NS奥沙利铂再应用52%60%NSPFS(周)36290.08OS(月)24.618.90.05大肠癌NCCN指南解读专家讲座第48页一线中怎样选择单抗?大肠癌NCCN指南解读专家讲座第49页IFL±贝伐单抗在转移性结直肠癌中

III期研究（AVF2107g）IFL推注5-FU500mg/m2

亚叶酸钙20mg/m2

依立替康125mg/m2

用药4/6周疾病进展后不接收贝伐单抗治疗HurwitzH,etal.NEnglJMed;350:2335–425-FU/LV推注5-FU500mg/m2

亚叶酸钙500mg/m2

用药6/8周贝伐单抗5mg/kg每2周1次先前未曾治疗转移性CRCPDPDPD推注IFL+抚慰剂

（n=412）推注IFL+贝伐单抗（n=403）5-FU/LV+贝伐单抗

（n=110）疾病进展后可接收贝伐单抗治疗疾病进展后可接收贝伐单抗治疗大肠癌NCCN指南解读专家讲座第50页IFL±贝伐单抗III期试验生存期

概率1.00.20 0 10 20 30 40生存期（月）IFL+抚慰剂IFL+贝伐单抗中位生存期（月）

IFL+抚慰剂：15.6vsIFL+贝伐单抗：20.3HR：0.66，P=0.00004HR=风险比HurwitzH,etal.NEnglJMed;350:2335–42大肠癌NCCN指南解读专家讲座第51页PFS:针对ITT人群独立评定

Progression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]Stratifiedlog-rankp-value=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=5991-yearPFSrate23%vs34%SubjectsatriskFOLFIRIalone599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251

.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000大肠癌NCCN指南解读专家讲座第52页EGFR传导通路大肠癌NCCN指南解读专家讲座第53页有效率

(%)5937010203040506070CRYSTAL(540例)OPUS

(233例)4361FOLFIRIFOLFOX西妥昔+FOLFIRI西妥昔

+FOLF0XCRYSTAL–KRAS野生型:HR=0.68p=0.017进展风险降低32%OPUS–KRAS野生型:HR=0.57p=0.016进展风险降低43%0.0