骨质疏松培训

伊班膦酸钠注射液艾本河北医科大学生物医学工程中心骨骼的卫士骨质疏松培训第1页概要125伊班膦酸钠治疗骨质疏松症双膦酸盐药品不良反应伊班膦酸钠作用机理双膦酸盐介绍43惯用骨质疏松症治疗药品骨质疏松培训第2页一双膦酸盐介绍骨质疏松培训第3页1968年在医学上首次报道双膦酸盐药品1977年第一个双膦酸盐药品问世（依替膦酸Etidronate）至今全球共有九个双膦酸盐药品上市这些双膦酸盐药品依抗骨吸收作用强度可分为三代不一样国家双膦酸盐药品上市情况及适应症批复差异很大伊班膦酸钠是第三代双膦酸盐药品，也是适应症批复最广和最为安全双膦酸盐一、双膦酸盐历史骨质疏松培训第4页

焦磷酸盐

双膦酸盐

OO

O

R

O

OPOPO

O

P

C

P

O

OO

O

R

O

双膦酸盐（BPs）基础研究〃骨质疏松培训第5页BPs发展史上重大转折侧链中引入氨基一定范围内侧链长度侧链中氮原子至关主要侧链中含有环状结构骨质疏松培训第6页O

OPO

CH3COH

OPOOEtidronate依替膦酸骨质疏松培训第7页OHOPOHClCClHOPOHOClodronate氯屈膦酸骨质疏松培训第8页OHOPONaH2NCH2COHHOPONaOPamidronate帕米膦酸骨质疏松培训第9页O

OPONH2CH2COH

OPOOAlendronate阿仑膦酸(

)3骨质疏松培训第10页O

OPO

CH2COH

OPOOZoledronate唑来膦酸NN骨质疏松培训第11页OHOPONaCH3(CH2)4NCH2CH2COH

CH2HOPOHO伊班膦酸钠-优越化学结构骨质疏松培训第12页

双膦酸盐药品相对作用强度

依替膦酸1

氯屈膦酸10

帕米膦酸100阿伦膦酸10000

伊班膦酸50000

唑来膦酸100000自:美国癌症协会

几个双膦酸盐类药品抗骨吸收作用强度比较骨质疏松培训第13页双膦酸盐上市情况通用名称上市时间上市国家代表产品生产厂家依替膦酸Etidronate1977年意大利邦得林依膦成都制药厂连云港正大天晴制药氯屈膦酸Clodronate1986年芬兰骨磷固令芬兰利拉斯药厂先灵药业帕米膦酸Pamidronate1989年瑞士阿可达博宁帕米膦酸二钠诺华制药深圳海王企业浙江奥托康集团阿伦膦酸Alendronate1995年美国福善美固邦美国Merck企业石药集团伊班膦酸Ibandronate1996年德国奥地利邦罗力艾本佳诺顺罗氏河北医科大学南京恒生唑来膦酸Zoledronate加拿大择泰天晴依泰诺华正大天晴骨质疏松培训第14页1、恶性肿瘤骨转移引发溶骨性损伤：包含高钙血症骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症双膦酸盐临床应用领域2、骨质疏松症3、骨更新代谢异常加紧、如Paget’s病及异位钙化双膦酸盐临床应用领域骨质疏松培训第15页化学名商品名剂型使用方法用量一代（不含氮）氯屈膦酸固令静脉口服300mg*5日1600mg/日二代（含氨基）帕米膦酸阿可达博宁静脉静脉90mg/3-4周60-90mg/3-4周三代（含氮原子）伊班膦酸邦罗力艾本静脉静脉6mg/3-4周4-6mg/3-4周唑来膦酸择泰天晴依泰静脉静脉4mg/3-4周4mg/3-4周双膦酸盐肿瘤领域批复情况（国内）骨质疏松培训第16页化学名商品名剂型使用方法用量氯屈膦酸（一代）固令口服400mg/日阿仑膦酸（二代）利噻膦酸（二代）福善美固邦吉威（江苏常州华生制药）唯善（河南天方药业）口服口服口服口服10mg/日、70mg/周10mg/日、70mg/周5mg/日5mg/日伊班膦酸（三代）艾本静脉2mg/3个月双膦酸盐骨质疏松症批复情况（国内）

★双膦酸盐是全球处方率最高治疗骨质疏松症药品骨质疏松培训第17页双膦酸盐之最最早记载——1875年工业用途去污剂最早问世BPs——依替膦酸全球注册、上市国家最多药品——氯屈膦酸研究最为透彻同时也是第一个一上市就被同意用于预防和治疗骨质疏松症药品——阿仑膦酸口服吸收率最高、第一个在临床应用中发觉阈值药品——伊班膦酸第一个被证实在用药间歇阶段也能显著降低骨质疏松症骨折药品——伊班膦酸骨质疏松培训第18页双膦酸盐之最相对作用最强药品——唑来膦酸适应症最广泛药品——伊班膦酸第一个被同意用于预防骨骼事件药品——伊班膦酸瘤谱最广泛药品——唑来膦酸毒副作用最轻微药品——伊班膦酸骨质疏松培训第19页双膦酸盐应用领域抗骨溶解剂骨骼示踪剂钙化抑制剂抗污剂骨质疏松培训第20页药代动力学双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄速度与肌酐去除率相关，并存在肾脏主动排泌。

JClinPharmacol.Sep;44(9):951-65.静脉应用40~50%分布于血液，半衰期10~60小时；其余50~60%分布于骨，半衰期显著延长，最长可达10年之久。口服吸收率为0.63%骨质疏松培训第21页伊班膦酸钠批复适应症预防和治疗恶性肿瘤骨转移引发溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症）预防和治疗骨质疏松症（妇女绝经后和增龄性骨质疏松症以及器官移植后或药品所至骨质丢失等）治疗变形性骨炎(paget’s病）骨质疏松培训第22页

艾本（伊班膦酸钠注射液）使用方法规格：1ml:1mg/支

2ml:2mg/支

推荐使用剂量：

预防和治疗恶性肿瘤相关疾病

4-6mg/3-4周预防和治疗骨质疏松症

2mg/3个月

治疗变形骨炎

2-4mg/3个月

骨质疏松培训第23页二伊班膦酸钠作用机理骨质疏松培训第24页二、伊班膦酸钠作用机理抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡抑制骨吸收：阻断各种原因（甲状旁腺素、1.25(OH)2D、前列腺素、肿瘤细胞产生各种刺激物质）引发骨吸收；修复不一样方法所至骨质丢失(如固定术、卵巢切除、皮质甾体类激素及哺乳期低钙饮食等）抑制肿瘤细胞对骨质黏附和侵袭，降低或推迟骨骼相关事件发生抗肿瘤：诱导各种肿瘤细胞（乳腺癌细胞、骨髓瘤细胞、前列腺癌细胞）凋亡，抑制肿瘤细胞分泌活动，抑制血管形成骨质疏松培训第25页伊班膦酸钠作用机理经过二次矿化作用增加骨密度，修复溶骨病灶对骨质疏松病人或试验动物均能显著增加骨密度、改进骨机械特征抑制异位钙化抑制尿路结石和牙石产生骨质疏松培训第26页伊班膦酸钠作用靶细胞破骨细胞成骨细胞巨噬细胞内皮细胞骨质疏松培训第27页伊班膦酸钠对破骨细胞作用抑制破骨细胞前体向成熟细胞转化抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞酶活性和酸性物质产生经过甲羟戊酸通络诱导破骨细胞凋亡骨质疏松培训第28页经过成骨细胞发挥作用

艾本成骨细胞破骨细胞更新抑制因子抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡骨质疏松培训第29页对巨噬细胞作用艾本巨噬细胞IL-1、IL-6、TNF2分泌降低急性期反应骨质疏松培训第30页伊班膦酸钠对内皮细胞作用伊班膦酸钠抑制内皮细胞分化增殖伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡骨质疏松培训第31页

伊班膦酸钠试验室资料

伊班膦酸钠能够抑制骨基质金属蛋白酶活性，进而抑制骨溶解过程。试验表明伊班膦酸钠能够抑制MMp-3、MMp-12、MMp-13和MMp20等活性。

AnticancerDrugs.,13(13):245-254

伊班膦酸钠能够抑制肿瘤细胞内分泌活动，试验表明伊班膦酸钠能够抑制PTHrP、VEGF分泌及其活性。

AnnOncol,,14(7):1468-1476

骨质疏松培训第32页DrDumon：伊班膦酸钠经过抑制细胞繁殖和诱导凋亡等机制（Mevalonatepathway、Caspase-3enzyme）能显著抑制PC-3癌细胞生长。

EurUrol,45(4):521-528HiragaT等，伊班膦酸钠诱导转移至骨人类MDA-MB-231乳腺癌细胞凋亡。

CancerRes.,61(11):4418-4424

骨质疏松培训第33页FournierP等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。CancerRes..62(22):6538-6544

伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质粘附和浸袭作用，即抑制了骨转移形成早期过程。CancerRes.,60(11):2949-2954

伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药品（如紫杉醇类）作用。与化疗适用含有相得益彰作用IntJCancer.1999,83(10):263-269☆☆☆骨质疏松培训第34页伊班膦酸钠能增强植入物固定作用

Bone.Jun2全身和局部伊班膦酸钠加强骨螺钉固定作用

JOrthopRes.Sep;22(5):1108-13.

骨质疏松培训第35页

诱导细胞凋亡

NeaderM等

动物模型：人乳腺癌MDA-MB-231细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功率95-100%，并不伴有其它部位病损。未经处理：癌细胞植入18天后，溶骨病灶生长速度4.7-8.2mm2/4天。溶骨病灶完全建立之后，采取伊班膦酸钠（10microgram/Kg）治疗：溶骨速率减至0.03mm2/4天。当溶骨病灶<6mm2时，伊班膦酸钠治疗会产生负增加(-0.33to-0.81mm2/4天)。假如细胞植入前3天应用伊班膦酸钠：原模型成功率95-100%降至17%。

IntJCancer.Nov10;107(3):468-77.

骨质疏松培训第36页伊班膦酸钠可逆转糖皮质激素诱导小猪骨密度

和骨强度降低（P<0.01）Bone.Mar;40(3):645-55

骨质疏松培训第37页三惯用骨质疏松症治疗药品骨质疏松培训第38页惯用骨质疏松症治疗药品基础治疗药品促进骨形成药品抑制骨吸收药品抑制骨吸收同时又促进骨形成药品中药类骨质疏松培训第39页钙是骨骼中一个主要矿物质成份，是骨正常成长先决条件，在青春期可促使骨量发育，对老年人可延缓骨量丢失。足量钙是预防、治疗骨质疏松症基础，不论何种骨质疏松症均应补充适量钙剂，补充钙剂对老年性和绝经后骨质疏松症患者尤为主要维生素D缺乏将造成肠道对Ca吸收降低，血钙浓度下降，进而刺激甲状旁腺素(PTH)水平升高和骨损失。维生素D对老年性、绝经后骨质疏松和糖皮质激素引发骨质疏松均能起到维持骨量、降低骨丢失、降低骨折效果钙剂和维生素D及其衍生物是骨质疏松基础治疗药品，单用效果不够理想，应配合其它药品使用一、基础治疗药品钙剂和维生素D及其衍生物骨质疏松培训第40页碳酸钙-维生素D3：迪巧、钙尔奇D乳酸钙：新盖中盖葡萄糖酸钙氯化钙维生素D衍生物：骨化三醇（罗钙全）、阿法骨化醇（阿法迪三、法能、霜叶红）、帕立骨化醇代表药品骨质疏松培训第41页

骨化三醇（1，25-羟基VD3）是VD3最主要一个活性代谢物，通常在肾脏合成。作用：促进小肠和肾小管对钙重吸收，抑制甲状旁腺增生，降低甲状旁腺素合成与释放，纠正低血钙；增加转化生长因子-β(TGF-β)和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)合成，促进胶原和骨基质蛋白合成，调整骨无机盐代谢，预防骨质疏松，使血清高碱性磷酸酶趋于正常。临床应用：佝偻病、骨质疏松症（绝经妇女及老年性骨质疏松症）、甲状旁腺功效低下、肾性骨营养不良、骨软化症。治疗绝经后骨质疏松：一次0.25ug,一日2次。骨化三醇骨质疏松培训第42页二、促进骨形成药品氟化物甲状旁腺激素（PTH）骨质疏松培训第43页氟化物氟是人体骨生长和维持所必需微量元素之一，对骨组织影响以下：①促进新骨形成；②增加BMD。氟化物治疗适应症为老年性和绝经后骨质疏松症，应用本药后可显著提升BMD。氟治疗过程中，还可能引发胃肠道障碍、骨痛、病理性骨折等不良反应，所以现在临床极少应用。常见氟化物治疗药品是一氟磷酸谷酰胺-葡萄糖酸钙-枸橼酸钙，商品名：特乐定、氟钙定。骨质疏松培训第44页甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺素是多肽片段，有双重作用，小剂量有效。间歇性小剂量应用甲状旁腺激素（PTH），可促进骨形成，增加骨量。研究表明，PTH既含有刺激骨质吸收功效，又含有促进成骨细胞增殖与分化功效，间歇服用PTH能够刺激成骨细胞生成和骨质量增加，尤其是在小梁间隔区。这类药品最具代表性就是特立帕肽，该药已于年由美国FDA同意用于骨质疏松症治疗。骨质疏松培训第45页特立帕肽

PTH类似物特立帕肽(teriparatide)由美国礼来企业研发，于年12月在美国上市，每日皮下注射1次，连续两年，能够增加骨密度并改进骨微结构，降低骨折风险。临床应用：1、原发性及性腺机能减退骨质疏松症

2、绝经后骨质疏松症

慎用：1、活动性或新发生尿石症2、肿瘤骨转移或有骨恶性肿瘤病史者3、除骨质疏松以外代谢性骨病4、骨骺开放着5、接收过骨骼放射治疗者骨质疏松培训第46页6、先前已经有高钙血症患者7、碱性磷酸酶不明原因增高者。8、有增加骨肉瘤基线风险患者（Koval等报道，特立帕肽可引发大鼠骨肉瘤发生率增加，且与剂量和给药连续时间相关。所以，特立帕肽在I期临床上是否有致骨瘤作用备受关注）本药不推荐使用两年以上！

特立帕肽骨质疏松培训第47页三、抑制骨吸收药品雌激素替换疗法选择性雌激素受体调整剂降钙素依普拉芬双膦酸盐骨质疏松培训第48页雌激素替换疗法雌激素水平下降是绝经后妇女患骨质疏松症主要原因，雌激素替换疗法(estrogenreplacementtherapy，ERT)是治疗骨质疏松症惯用方法，该疗法能有效降低绝经后妇女骨丢失、增加绝经后骨质疏松妇女骨质量、降低骨折率。作用机理：抑制骨转换，降低破骨细胞数量和抑制其活性。弊端：研究表明，健康绝经后妇女使用雌激素加孕激素治疗5年2个月后，即使髋部骨折发生率有所下降，但乳腺癌发病率提升了26%，脑卒中和心脏病发病率分别提升了40%和29%，肺栓塞风险性增加了1倍，危险超出了取得益处，为此美国国立卫生研究院于年提前中止了该项目。单用雌激素治疗仅适合用于子宫全切不需要保护子宫内膜内膜增生妇女。骨质疏松培训第49页选择性雌激素受体调整剂选择性雌激素受体调整剂(selectiveestrogenreceptormodulators，SERMs)是一类人工合成非激素制剂，能够与雌激素受体结合，选择性地作用于不一样组织雌激素受体，在不一样靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。因为不一样SERM结构上特点，对各种受体亲和力可有所差异，从而在组织中发挥不一样生物效应。雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被同意用于预防和治疗绝经后骨质疏松症SERMs。骨质疏松培训第50页雷洛昔芬雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被同意用于预防和治疗绝经后骨质疏松症SERMs，它对骨、脂肪代谢和脑组织含有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则含有雌激素拮抗作用。一项大规模多中心双盲抚慰剂对照研究，有25个国家180个中心7705例妇女参加，为期3年。受试者随机用慰剂或雷洛昔芬(一日60或120mg)临床研究显示，即使股骨颈和椎体骨密度提升仅2.1%~2.7%，腰椎骨折风险降低了30％～50％，然而非椎体骨折风险没有显著降低。与HRT相比，雷洛昔芬不增加子宫内膜厚度，不引发阴道出血，可显著降低浸润性乳腺癌危险性(72％)，对血脂代谢有良好作用，可降低低密度胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)，但又不引发C反应蛋白升高。

骨质疏松培训第51页降钙素降钙素(Calcitonin)是由甲状腺滤泡旁细胞分泌激素，降钙素可来自鲑鱼、鳗鱼、猪等。其中鲑鱼降钙素活性最高（高于人降钙素活性最少10倍）。该类制剂可作为高转换型骨质疏松症患者腰背痛(尤其是椎体急性骨折时)首选治疗药品。降钙素作用：1、降低破骨细胞活性和数目，直接抑制骨吸收，减慢骨转换，降低血钙水平。2、抑制肾小管对钙、磷重吸收，增加尿钙、磷排泄。3、抑制疼痛介质释放、阻断其受体，增加β—内啡肽释放，起到周围性和中枢性镇痛作用。

降钙素长久应用会造成降钙素受体降低，必须在治疗时加以注意！代表药品密钙息骨质疏松培训第52页密钙息（鲑鱼降钙素）适应症：1、骨质疏松症

2、高钙血症和高钙危象

3、变形性骨炎治疗骨质疏松症使用方法：皮下注射50-100u，一日一次或100u隔日一次。鼻喷剂，一日20ug（或一日或隔日40ug）。

骨质疏松培训第53页依普拉芬

依普拉芬(ipriflavone)是一个合成异黄酮衍生物，属于植物性雌激素类药品，它经过增强雌激素刺激甲状腺释放降钙素而发挥作用；抑制破骨细胞前体细胞分化及增强成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收；同时还能刺激成骨细胞；也有一定镇痛作用。依普拉芬降低骨丢失主要原因是它对骨细胞直接作用，而不是经过间接刺激肠内钙吸收来作用于骨细胞。该药能显著降低绝经后骨质疏松患者骨转换速度，增加腰椎骨密度，对老年性骨质疏松也有一定治疗作用。依普拉芬不良反应较少，多为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等，并含有良好依从性，被认为是一个极具潜力新型骨质疏松药品。

骨质疏松培训第54页双膦酸盐类药品双膦酸盐类药品已经发展了三代双膦酸盐已成为治疗骨质疏松症最广泛、最有效药品。双膦酸盐是全球处方率最高骨质疏松症治疗药品第三代双膦酸盐药品伊班膦酸钠是依从性最好双膦酸盐骨质疏松培训第55页雷尼酸锶是唯一一个既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收治疗骨质疏松症药品。作为第四类骨质疏松症治疗药品解偶联剂，是含有主要意义新一代抗骨质疏松药。本药与钙剂和维生素D联用，可降低伴有骨质疏松绝经后妇女脊椎和髋骨骨折风险。雷尼酸锶是由微量元素锶和大分子有机酸雷尼酸(ranelic

acid)形成大分子络合物：

其中141锶是骨骼主要组成部分，它能促进骨骼发育和类骨质形成，并有调整钙代谢作用。使用方法：一日2g，于夜间和餐后最少2小时服用（与牛奶或其它食物同服，生物利用度降低60-70%）慎用：有血栓疾病风险或病史者四、抑制骨吸收同时又刺激骨形成药品—雷尼酸锶骨质疏松培训第56页五、中药类中草药治疗骨质疏松症含有不良反应少、价格合理、标本兼治等优点，当前已成为国内医药界研究热点。中医药治疗骨质疏松症多以健脾和胃、滋补肝肾、温阳补阴、行气活血为基础，而补肾健脾则是治疗肾质疏松症根本办法。

骨质疏松培训第57页惯用骨质疏松症治疗药品小结1、VD+钙：治疗骨质疏松症辅助用药，对老年人短期效果好。2、HRT：心脏病发率增加29%；中风发生率增加41%；乳腺癌发生率上升26%，总体弊大于利，提议小剂量短疗程使用。3、盐酸雷洛昔芬：适合用于绝经十年以内妇女，没有雌激素不良反应，同时对脂肪代谢有良好作用，但其抗骨吸收作用较弱，非椎体骨折危险性没有显著降低。可增加静脉血栓栓塞（深静脉血栓、肺栓塞、视网膜静脉血栓）事件危险性，长时间制动病人应停药。骨质疏松培训第58页4、降钙素：鲑鱼降钙素起效快、易产生耐受性5、氟化物：不良反应较多，临床已极少使用。6、PTH：禁忌较多，不推荐使用两年以上。7、雷尼酸锶（Strontium

Ranelate）：新一代抗骨质疏松药，既能抑制骨吸收也能促进骨形成，可降低41％-49％脊椎骨折风险，并可使脊椎骨密度增加6.8％，该药耐受性好，副作用与抚慰剂相当。但需每日空腹服用不易坚持。骨质疏松培训第59页惯用骨质疏松症治疗药品给药方法

钙+维生素D

口服（每日）雌激素替换

(HRT)

口服、经皮降钙素

鼻喷

（每日）选择性雌激素受体调整剂

(SERMs)

口服（每日）甲状旁腺素

(PTH)

（特立帕肽）

每日皮下雷尼酸锶口服（每日）阿仑膦酸

口服（每日或每七天）利噻膦酸

口服（每日或每七天）

伊班膦酸口服（每日或每个月

）伊班膦酸静脉（每三个月）唑来膦酸静脉（每年）

骨质疏松培训第60页骨质疏松治疗药品骨折相对风险降低评定

CaVDHRT降钙素阿仑伊班雷洛昔芬P＜0.01P＜0.01P＜0.0001P＜0.01骨质疏松培训第61页骨质疏松治疗药品费用—疗效比骨质疏松需要长时间坚持治疗，所以费用疗效比很主要。在一项对骨质疏松症患者进行大宗调查中（N=330000）发觉，双膦酸盐类药品含有最正确费用—疗效比。此调查包含死亡率、髋骨、椎骨或其它部位骨折发生危险性，并依据年纪、体重指数、吸烟等其它临床危险原因进行评定，得出了上述结论。ValueHealth.10(5):348-357骨质疏松培训第62页剂型多样，用药方便（现有口服又有静脉注射）疗效确切，且能长久用药良好费用—疗效比双膦酸盐治疗骨质疏松症优越性骨质疏松培训第63页双膦酸盐依从性和连续性与骨折风险间关系

1990年—年各类相关BPs治疗骨质疏松症临床报道中，对符合依从性和连续性研究进行分析，共有35537名妇女进入分析系统。服药与处方符合率（MPR）达80%以上并连续应用BPs药品达24个月患者骨折发生率显著低于服药与处方符合率小于80%患者（8.5%vs10.7%，p<0.001）。BMCMusculoskeletDisord.8(1):97骨质疏松培训第64页双膦酸盐依从性与疗效关系在对8822名新应用BPs患者进行研究中发觉：MPR≥80%BPs患者骨折风险性比MPR<80%患者降低了45%，而MPR<20%人群骨折风险性比MPR≥90%人群高80%。结论为：BPs药品依从性与临床疗效间关系亲密。要想取得最正确临床疗效，必须重视BPs药品依从性。OsteoporosInt.Sep.14骨质疏松培训第65页骨质疏松惯用双膦酸盐药品依从性口服：氯屈膦酸、阿伦膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸。静脉：伊班膦酸、唑来膦酸双膦酸盐类药品口服要求比较严，有胃肠道反应，服药时间间隔比较短，总体来讲静脉注射比口服依从性好。三代双膦酸盐药品，作用强度更强，用药剂量更小，用药间隔更长，所以依从性最好。骨质疏松培训第66页伊班膦酸钠依从性PRIOR研究，共入组543例因为每日口服或每七天口服BPs药品产生胃肠道反应而终止治疗患者，其中147（27.1%）例患者选择口服伊班膦酸钠150mg每个月一次；396（72.9%）患者选择静脉伊班膦酸钠，静脉用药百分比显著高于口服人群（P＜0.001）。治疗一年中，69.7%口服人群、82.9%静脉人群完成了全部治疗。依从性较以前阿仑膦酸钠和利噻膦酸钠有较大改进（P＜0.001）。ClinTher;30(4):605-621骨质疏松培训第67页国内骨质疏松市场现实状况据中国药学会统计，年，国内16城市样本医院肌肉骨骼系统用药金额为9.5亿元，同比上一年增加了39.54%，高于平均增加率近11个百分点。其中抗骨质疏松药品双膦酸盐类、降钙素、钙制剂、维生素D和中成药五大类别已是市场中主要品种。

年中国骨质疏松药品市场到达85.28亿元规模。年阿仑膦酸钠全球市场表现不菲，到达了30.49亿美元，是抗骨质疏松药品中首屈一指品种。据全国16城市联网样本医院用药统计分析，年，阿仑磷酸钠用药金额突破了6000多万元（国内4家企业占据了35%份额，默沙东占据了65%市场），同比年增加幅度，已到达了88%，排序前移了14位（由上一年208位升至194位）。骨质疏松培训第68页国内样本医院抗骨质疏松八个主要品种骨质疏松培训第69页样本医院阿仑膦酸钠用量对比分析08年一季度，样本医院用药中，福善美较上年同期增加了46.36%，北京万科药业安仑（70mg）同比增加了348%。骨质疏松培训第70页样本医院阿仑膦酸钠用药量前十个地域百分比骨质疏松培训第71页四伊班膦酸钠治疗骨质疏松症骨质疏松培训第72页骨质疏松症临床指南（WHO）以下情况均需骨质疏松症治疗：髋骨或椎骨出现病理和非病理性骨折者；早期出现骨折或者骨量较低者；因为继发原因造成股骨颈、全髋或椎骨BMDT值低于-2.5者；骨量低而且有继发原因（比如长久使用糖皮质激素）可能造成骨折者；骨量低而且因为髋骨骨折长久卧床者骨量低而且有任何与骨质疏松相关骨折者。注：骨量低指股骨颈、全髋或椎骨BMDT值在-1.0到-2.5之间骨质疏松培训第73页伊班膦酸钠（IB）能经过对骨二次矿化作用有效地增加骨密度，用于预防和治疗骨质疏松症。IB是少有既能口服又能静脉用药BPs药品，当前已被FDA、欧盟等多个国家和我国食品药品监督管理局同意用于（预防）和治疗绝经后骨质疏松症，同意治疗方法有每日口服、每个月一次口服和每3个月一次静脉注射。每个月一次口服和每3个月一次静脉注射，延长了用药间隔时间，降低了用药次数，不但表达了IB高效能，也大大改进了患者依从性，进而能优化临床疗效，另外，IB耐受性良好。所以，IB被广大临床医生推崇为最具前途治疗骨质疏松症药品之一，能够取代现有BPs药品，成为绝经后骨质疏松症一线治疗药品。伊班膦酸钠治疗骨质疏松症骨质疏松培训第74页每日连续口服或间断口服治疗绝经后骨质疏松症

绝经后妇女2946名，腰椎（L1—L4）、BMDT值≤—2.0(以前最少有一处椎体骨折)。随机接收抚慰剂、口服2.5mgIB每日一次、间断口服IB（20mg隔日一次，每3个月服用12次）。治疗3年观察结果：

2.5mg组20mg组抚慰剂组P值新椎体骨折发生率4.7%4.9%9.6%<0.01腰椎骨密度增加6.5%5.7%1.3%<0.01BoneMinerRes.，19(8):1241-1249.

骨质疏松培训第75页结论：1、首次证实间断服用双膦酸盐药品也含有显著抗骨折疗效。2、IB比当前其它双膦酸盐药品疗法更有前途且使用更为方便。3、分层检验发觉，2.5mgIB每日口服还能预防绝经后无骨质疏松妇女早期骨质丢失。

FDA于年5月同意了伊班膦酸钠2.5mg每日口服用于预防和治疗绝经后骨质疏松症！BoneMinerRes.，19(8):1241-1249.

骨质疏松培训第76页每个月口服一次治疗绝经后骨质疏松症

MOBILE（MonthlyOralIbandronateTherapyInPostmenopausalOsteoporosis研究是一项为期2年Ⅲ期非劣效临床试验。共入组绝经后骨质疏松症妇女1609名，随机接收四种IB治疗方法之一：2.5mg每日口服；50mg/50mg连续两天口服，每个月一次；100mg每个月一次和150mg每个月一次口服。1、治疗一年后观察腰椎骨密度增加，四种方法之间都不存在劣效性2、IB150mg每个月一次增加骨密度疗效优于2.5mg连续口服，全部每个月一次服药患者全髋骨密度增加高于2.5mg连续口服。3、每个月口服IB100mg和150mg组比2.5mg连续口服组有更高百分比患者到达腰椎骨密度（增加6%）和股骨颈骨密度（增加3%）增加标准。4、各组患者均能良好耐受对应治疗方法。

BoneMinerRes.，20(8):1315-1322.骨质疏松培训第77页结果表明：IB每个月一次口服治疗绝经后骨质疏松症最少2.5mg

连续口服等效，且耐受性良好。FDA于年3月同意了伊班膦酸钠150mg每个月一片，治疗绝经后骨质疏松症！

BoneMinerRes.，20(8):1315-1322.骨质疏松培训第78页静脉伊班膦酸治疗骨质疏松症DIVA试验，1395名绝经后骨质疏松症患者（55—80岁，腰椎BMDT值＜—2.5），天天补充500mg钙剂和400IU维生素D，随机接收下述治疗方法中一个：2.5mgIB每日口服（n=377）；2mgIB每2个月静脉注射一次（n=353）；3mgIB每3个月静脉注射一次（n=365）腰椎骨密度增加2.5mg组2mg/2个月组3mg/3个月组

P值治疗一年3.8%5.1%4.8%<0.001治疗两年4.8%6.4%6.3%<0.001ArthritisRheum.,54(6):1838-1846

骨质疏松培训第79页FDA于年1月同意了伊班膦酸钠3mg每3个月静脉注射一次，治疗绝经后骨质疏松症

！全髋骨密度增加静脉组一样优于口服组，且静脉应用耐受性良好，未见肾脏不良反应，研究者认为，静脉IB治疗绝经后骨质疏松症最少与2.5mgIB连续口服等效，能够替换口服用药。ArthritisRheum.,54(6):1838-1846

骨质疏松培训第80页艾本Ⅲ期临床试验151例绝经后骨质疏松患者，75例给予伊班膦酸钠注射液2mg每3个月一次，76例给予阿仑膦酸钠70mg每七天口服，治疗一年后，两组患者在测量部位骨密度改变无显著性差异（P>0.05），治疗有效率相当。

治疗1年后两组骨密度改变率（%）腰椎股骨颈大转子伊班膦酸钠组4.333.582.70阿仑膦酸钠组4.062.703.06治疗1年后两组有效率（%）腰椎股骨颈大转子伊班膦酸钠组85.3%（64/75）85.3%（64/75）68.0%（51/75）阿仑膦酸钠组84.5%（68/76）71.1%（54/76）65.8%（50/76）骨质疏松培训第81页治疗后碱性磷酸酶、CTX水平比较，两组间各时间点血清碱性磷酸酶水平无显著差异（P>0.05），但伊班组血清CTX水平于治疗3、6、12月时均显著低于阿仑组（80%和50%，P<0.001），提醒伊班膦酸钠注射液能够更显著地抑制骨吸收。治疗期间两组均未发生椎体及椎体外新发骨折，与药品相关不良反应均较低且相当，两组均未发生严重不良反应。结论：伊班膦酸钠注射液能够显著增加绝经后骨质疏松症妇女腰椎和髋部骨密度，总体疗效最少与阳性对照药品福善美（阿仑膦酸钠）相当，但伊班膦酸钠抑制骨吸收作用强于阿仑膦酸钠。骨质疏松培训第82页

间断静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症520名55-75岁绝经≥5年骨质疏松症（腰椎L1-4骨密度T值小于-2.5）患者，随机分为三组，分别接收1mg（n=261）、2mg（n=131）伊班膦酸钠静脉注射，每三个月一次；或抚慰剂（n=128），治疗12个月。结果以下：

BMD增加百分数2mg组1mg组抚慰剂组腰部5%2.8%-0.04%髋部2.9%2.2%0.6%

血清和尿CTX是反应骨吸收指标，在2mg伊班磷酸钠组分别降低62.5%和61%；1mg组降低43.5%和42%.结论：2mg静脉注射伊班膦酸钠能显著增加骨密度、抑制骨转换生化指标且耐受性良好，副作用发生率与抚慰剂相当，更主要是没有肾脏毒性报道。Bone34()881-889骨质疏松培训第83页伊班膦酸钠预防非椎体骨折发生率

在对8个随机、双盲临床试验荟萃分析，共计患者逾万人。结果表明：高剂量伊班膦酸钠，包含150mg每个月口服及静脉用药比2.5mg伊班膦酸钠每日口服更能显著降低非椎体骨折发生率（下降38%）。OsteoporosInt.;20(2):291-297骨质疏松培训第84页伊班膦酸钠比传统双膦酸盐更能有效降低椎体骨折发生率本研究统计了159项为期三年随机双盲试验，包括14087名妇女患者，研究目标是比较几个含氮双膦酸盐治疗绝经期骨质疏松症，降低锥体骨折几率。CurrMedResOpin,24(9):2669-2677椎体骨折发生率降低（%）-44.48%-41-49%-62%alendronaterisedronateibandronate骨质疏松培训第85页伊班膦酸钠治疗透析病人骨质丢失需要长久透析患者可继发甲状旁腺机能亢进，进而引发骨质丢失，本试验观察了16例患者，给予静脉伊班膦酸钠2mg/4周一次，共治疗48周，结果以下：治疗前治疗后P值BMD

88.94±31.6893.51±35.36

<0.01T值-3.08±1.11-2.78±1.27

<0.01PTH升高＞

2倍

降至正常J.Nephool.,4(4):510-516骨质疏松培训第86页伊班膦酸钠预防阿那曲唑引发骨质丢失ARIBON研究共入组31例乳腺癌早期术后患者（骨密度T值-1.0---2.5），接收阿那曲唑1mg/天，并补充维生素D和钙。另外，还随机接收伊班膦酸钠150mg/月或抚慰剂，治疗两年后结果：伊班膦酸钠抚慰剂P值腰椎BMD增加2.98%-3.22%<0.01全髋BMD增加

0.6%-3.90%<0.01ClinCancerRes.;14(19):6336-6342骨质疏松培训第87页伊班膦酸钠阿法骨化醇P–值

(n=58)(n=57)2-4腰椎13.3%2.6%<0.001

股骨颈5.2%1.9%<0.001跟骨16.5%6.7%<0.001

新椎体骨折8.6%22.8%=0.043

改进疼痛有效率86.2%49.1%<0.001

高度降低<0.001115例患者，均因为慢性疾病（慢阻肺、风湿性关节炎和风湿性多肌痛等）长久使用大剂量皮质激素，并已确诊骨质疏松症（腰椎L2-4骨密度T值小于-2.5）。每日补充钙剂500mg，并分别接收静脉滴注伊班膦酸钠2mg/3个月和口服阿法骨化醇1ug/天，治疗3年。

OsteoporosInt.Oct;14(10):801-7间断静脉伊班膦酸钠可降低皮质类固醇造成骨质疏松症患者发生椎骨骨折风险在全部静脉滴注双膦酸盐药品中，伊班膦酸钠是第一次被证实可显著降低CIO(corticosteroid-inducedosteporosis)患者椎骨骨折发生率药品

！骨质疏松培训第88页静脉伊班膦酸钠治疗男性骨质疏松症

14例男性原发性骨质疏松症患者,平均年纪57±12岁(范围:40-73岁),接收2mg静脉伊班膦酸钠每3月一次共2年.全部患者天天补充钙剂1g和

维生素D880IU。

BMD增加P-值腰椎6.7±1.5%<0.001大转子3.2±0.8%<0.001股骨颈1.4±1.1%>0.05JEndocrinolInvest.Aug;26(8):728-32结论：1、2mg静脉伊班膦酸钠每3月一次可显著增加腰椎、大转子骨密度，抑制骨吸收。2、其疗效幅度与10mg阿仑膦酸钠每日口服治疗男性骨质疏松症时汇报相当。骨质疏松培训第89页伊班膦酸钠对肾移植后骨质丢失和肾功效疗效一年后伊班膦酸钠组和对照组BMD改变伊班膦酸钠组对照组P值腰椎-0.9±6.1%

-6.5±5.4%

＜0.0001股骨颈

0.5±5.2%

-7.7±6.5%

＜0.0001股骨干中段

2.7±12.2%

-4.0±10.9%

=0.024肾移植患者术前就存在着肾性骨病，手术创伤和术后免疫抑制剂使用都会显著加速骨质丢失。本试验对80例肾移植患者采取伊班膦酸钠术前1mg和术后3个月、6个月、9个月每次2mg与抚慰剂比较观察（全部患者天天最少摄入1000mg钙）发觉，伊班膦酸钠不但很好保护了骨质，而且还能预防骨折发生。JAmSocNephrol12:1530-1537,

骨质疏松培训第90页伊班膦酸与阿仑膦酸和利噻膦酸比较本试验入组病例均为绝经后骨质疏松症患者，分别给与口服双膦酸盐治疗：伊班膦酸组：7345例，150mg口服每个月一片阿仑膦酸和利噻膦酸组：56837例，口服每七天一片治疗12个月，观察椎体骨折发生率，伊班膦酸组显著低于阿仑膦酸和利噻膦酸组（P=0.006）Bone..Jan骨质疏松培训第91页

50例人工膝关节手术患者，于术前1min，在胫骨表面分别滴加1ml(mg)伊班膦酸钠或1ml生理盐水。于术后1天、6个月、12个月和24个月，采取放射立体定位仪测定关节位移情况。结论：这是首次将局部药品处理应用于人类假肢固定，安全、廉价、操作简便。P=0.006局部应用伊班膦酸钠增强人工膝关节固定作用ActaOrthop.Dec;78(6):795-9.骨质疏松培训第92页双膦酸盐冲洗移植骨可预防骨吸收全髋关节置换术期间，16名病人随机接收了伊班膦酸钠或生理盐水冲洗移植骨，用双能X射线测量病人手术后、3、6、12和24个月时，股骨颈和远端填充材料骨密度改变。结果：全部对照组病人骨密度在前3个月是降低，并连续维持低水平，移植物骨量在大百分比丢失；相反，全部使用双膦酸盐处理过移植物治疗病人，显示轻微骨密度增加。两组在各个时间点进行比较，都有显著统计学差异。结论：使用双膦酸盐冲洗，能够预防植入骨被吸收，从而降低移植失败风险，且治疗方法简单、廉价，没有任何风险。

JBoneJointSurgBr.Aug;88(8):993-6.

骨质疏松培训第93页四、伊班膦酸钠加强钛植入物固定作用将浓度为1mg/ml双膦酸盐药品伊班膦酸钠涂层于钛金属螺钉（已被羟磷灰石包埋过），将螺钉植入双侧卵巢切除大鼠胫骨内3个月后，测定植入物周围骨密度、骨小梁超微结构、植入物和骨界面整合以及机械固定参数。结果表明，伊班膦酸钠比帕米膦酸钠能更强加强植入物与骨整合作用，并能促进植入物周围早期骨形成，两种双膦酸盐药品作用均优于盐水对照组。

Biomaterials..Jan.骨质疏松培训第94页全身和局部应用伊班膦酸钠能增加螺丝钉固定不锈钢螺钉插入76只雄性大鼠胫骨。20只大鼠每日皮下注射3ug/kg伊班膦酸钠。其余大鼠是将伊班膦酸钠或生理盐水在螺钉被插入之前直接应用到钻孔当中。全身伊班膦酸钠处理向外拉出失败率30%(p=0.04)。局部伊班膦酸钠处理拉出失败率15%(p=0.02)，附着力增加28%(p=0.01)。局部伊班膦酸钠处理扭矩失败率60%(p=0.04),且最大摩擦力增加51%(p=0.04)。将螺钉旋转¼周力量增加68%(p=0.02)。JOrthopRes.Sep;22(5):1108-13.骨质疏松培训第95页五双膦酸盐药品不良反应骨质疏松培训第96页SideEffectsIncludingFeverandpain发烧和疼痛GIreaction胃肠道反应Ocularcomplication眼并发症Renal

failure肾衰竭Glomerulonephritis肾小球性肾炎Hypocalcemia低钙血症Hypophosphatemia低磷血症Osteonecrosis骨坏死AnnalsofOncology17(6)双膦酸盐药品常见不良反应骨质疏松培训第97页双膦酸盐类药品不良反应对照恶心和呕吐：依替为8%

氯屈为7%

帕米为2%

伊班<1%急性上感样症状：阿伦为20%

帕米为16%

伊班为11%肌酐升高：依替为8%

氯屈为5%

帕米为2%

伊班<1%骨质疏松培训第98页双膦酸盐下颌骨坏死（ONJ）报道自年首次大宗报道下颌骨坏死（Osteonecrosisofthejaw,ONJ）后，双磷酸盐相关ONJ报道也日益增多；主要包括药品有：唑来膦酸、帕米膦酸、阿伦膦酸和利塞膦酸。其中95%病例与唑来膦酸相关，帕米膦酸次之。为此，FDA于年9月更新了唑来膦酸和帕米膦酸说明书增加了ONJ内容。BPs用药时间越长，ONJ发病率越高；唑来膦酸引发ONJ时间最短（最短用药时间4个月），发生率最高（1年时1.5%；2年时6-8%；四年时15-20%），ONJ发生率与肿瘤性质相关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤时，ONJ发生率最高；一旦出现ONJ，停用BPs，也不能使疾病逆转。JClinOncol,23(34)8580-7骨质疏松培训第99页下颌骨坏死（ONJ）预防早期诊疗、预防ONJ发生是至关主要。所以：在应用双膦酸药品之前，最好先到专业口腔门诊进行口腔检验，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔清洁选取双膦酸药品时要慎重，如选取唑来膦酸，连续应用时间最好控制在一年以内，或选取伊班膦酸钠。如病情需要长时间治疗可选取伊班膦酸钠或唑来膦酸+伊班膦酸钠。在应用双膦酸盐类药品时，尽可能防止口腔侵入性手术，如拔牙、根管治疗等。骨质疏松培训第100页

静脉剂型与肾毒性在急性肾毒性试验中，1mg/kg伊班膦酸钠毒性系数为1（6支大鼠中仅有一只出现可逆性肾变反应），而唑来一样情况下毒性系数为3（6支大鼠全部出现急性肾坏死）。31骨质疏松培训第101页警告鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不停有引发急性肾坏死报道，FDA和欧盟药品评价机构于底，对上述两药说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性警示，于每次用药前后都应进行肾功效监测，一旦出项肾功效受损，应减量或停药。关于肾脏安全性骨质疏松培训第102页伊班膦酸钠出众安全性伊班膦酸钠自年被同意用于预防和治疗恶性肿瘤骨骼相关事件以来，其说明书一直未被改动，这源于伊班膦酸钠出众安全性。Ⅲ期临床研究显示，标准剂量静脉伊班膦酸钠安全性与抚慰剂相当，不会造成累积肾毒性。长久治疗依然保持良好肾脏安全性。因为伊班膦酸钠缺乏肾毒性，且作用强度与唑来膦酸相当，所以被广大临床肿瘤教授推崇为最有前途双膦酸盐药品。TheOncologist10(Suppl1)19-24骨质疏松培训第103页双膦酸盐肾脏安全性差异可能原因肾组织半衰期：伊班膦酸终末肾组织半衰期为24天，而唑来膦酸肾组织半衰期为150-200天。所以标准剂量伊班膦酸每3-4周一次不会造成肾损害，而对唑来膦酸而言，肾脏可能没有足够时间来修复药品造成肾脏损害最低致死剂量与影响肾脏最低剂量百分比可能也是造成肾脏毒性差异原因，该百分比显示了从可能造成肾毒性到造成致死性肾毒性剂量范围。伊班膦酸这个百分比（25）要比唑来膦酸（3.3）大多，这可能是在临床研究中连续大剂量和负荷剂量静脉注射伊班膦酸没有造成肾损害部分原因所在。双膦酸盐肾毒性是经过与肾小管细胞细胞间相互作用产生，所以细胞间相互作用效力和组织动力学也成为肾脏安全性影响原因。剂量和血药浓度峰值在很大程度上影响着细