一例多发性骨髓瘤病例回顾与思考(修改稿1)

病例回顾患者张某，男性，49岁，天津市人，2014-3-30收入肾病科。主诉：间断性骨关节疼痛1年余，血肌酐升高6月。目前一页\总数三十八页\编于十四点现病史现病史：患者1年前无明显诱因出现周身骨关节疼痛，于社区医院查肾功能：Bun4.4（）Cr100.6（62-115）Bua291，尿常规：PRO（+-~+），BLD（+~++），予活血止痛等对症治疗后关节疼痛缓解；6月前患者骨关节疼痛加重，影响日常活动，遂于东丽医院查生化全项：Bun7.06，Cr133.6↑，TP70g/L，ALB51，GLB17.5↓，Ca2.9↑P1.83↑BUA499.8↑，接诊医生考虑血液相关疾病，遂建议天津市血研所进行专科诊疗；目前二页\总数三十八页\编于十四点现病史（2013-11-25）入住于血研所，住院期间各项检查：血常规：WBC7.01*109/L，RBC2.66*1012/L，HGB90g/L↓，HCT25%，N%82.3%↑，L%14.1%，PLT33*109/L↓生化全项：Bun29.4↑Cr402.78↑↑BUA490.00↑↑Ca3.74↑P1.91↑凝血四项：凝血酶原9.3↓部分凝血活酶时间15.1↓凝血酶时间29.4↑FIB4.3↑免疫全项：IgG2.52↓，IgA0.9，IgM0.09↓，IgE5.00；轻链k定量868↑，轻链L定量5，K：L=173.1↑；β2微球蛋白：10.6mg/I↑免疫固定电泳（尿）：在γ区可见一条单克隆轻链k成分染色体核型：46,XY[20]胸部X片：全身骨骼骨质改变，考虑MM改变，两肺纹理增粗目前三页\总数三十八页\编于十四点患者骨髓活检病理（2013-11-26）于血研所行骨髓穿刺活检，病理诊断为：骨髓增生极度活跃（80%），可见异形浆细胞广泛分布，胞体中等大，胞浆量中等，核多较规则，核位偏，核仁不明显，PAS染色示少量偏成熟阶段粒、红细胞散在分布，巨核-，CD138+，K+，λ-，CD20-，CD3-，Cd5-；结论：浆细胞骨髓瘤；多发性骨髓瘤IgAK型DS分期Ⅲ期B组目前四页\总数三十八页\编于十四点现病史给予（2013-11-27）行BD化疗方案硼替佐米2.6mg/d第1天，2.7mg/d第4天，2.6mg/d8,2.7mgd11；地塞米松20mg/d第1、2、4、5、8、9、11、12天，化疗顺利化疗后血肌酐仍持续增高，就诊于天津第一中心医院行血液透析联合BD方案X4（周期）控制病情，症状好转出院。目前五页\总数三十八页\编于十四点现病史今日为求中西医结合治疗，收入我病区。现症见：神清，精神弱，贫血貌，乏力，周身骨痛，双下肢麻木，针刺样疼痛，纳少，寐欠安，小便可，24小时尿量1500ml，大便调，每日1次，舌暗苔白，脉沉细涩。目前六页\总数三十八页\编于十四点既往史慢性肾炎20余年（自诉未长期规律治疗）；高血压病6年余，最高血压170/90mmHg，平素口服络活喜5mgQd，血压控制在140/80mmHg左右，（半年前已不服降压药，平素血压在120/80mmHg左右）。目前七页\总数三十八页\编于十四点查体入院查体：T：36.5℃，P：88次/分，R：18次/分，BP：120/75mmHg，贫血貌，全身皮肤巩膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，胸廓对称无畸形，胸骨压痛阳性，双肺叩诊清音，呼吸音清，双肺未闻及干湿啰音，心界不大，心音正常，心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平坦，柔软，无压痛无反跳痛。肝脏未及，脾脏未及，肠鸣音正常，未见胃肠形，双肾区无叩击痛，双下肢不肿。目前八页\总数三十八页\编于十四点入院后理化检查生化全项：K5.78↑，CO2cp19.6↓，Bun23.06↑，Cr338.6↑，ALB44.8，GLB31.3↑；血常规：RBC3.82*1012/L，HGB101g/L↓，HCT30%，中性粒细胞百分比68.3%，淋巴13.1%，白细胞计数6.01×109/L，血小板115×109/L；24小时尿蛋白定量：0.36g/24h。入院心电图：窦性心律，心肌缺血。目前九页\总数三十八页\编于十四点入院诊断：慢性肾功能衰竭（CKD5期（GFR：11.6ml/min/1.73m2）代谢性酸中毒高钾血症肾性贫血多发性骨髓瘤多发性神经炎慢性肾小球肾炎高血压病2级目前十页\总数三十八页\编于十四点治疗经过住院期间完善各项肾病科相关检查，经过纠正代谢性酸中毒，纠正电解质紊乱，抗贫血，抑酸，保护胃黏膜，营养末梢神经止痛，改善循环等治疗，患者病情好转。多次建议进行血液透析支持治疗，但患者仍坚持药物治疗，拒绝透析。后病情好转出院。目前十一页\总数三十八页\编于十四点患者治疗期间肾功能变化情况目前十二页\总数三十八页\编于十四点患者治疗期间血常规变化情况目前十三页\总数三十八页\编于十四点患者治疗期间血清钙、磷变化情况目前十四页\总数三十八页\编于十四点血肌酐与血色素变化目前十五页\总数三十八页\编于十四点尿蛋白定量和血白蛋白水平目前十六页\总数三十八页\编于十四点泌尿超声肾脏体积无明显缩小目前十七页\总数三十八页\编于十四点骨痛骨痛伴骨质破坏目前十八页\总数三十八页\编于十四点多发性骨髓瘤肾损害MM及其肾损害概述MM及其肾损害临床表现MM肾损害诊断依据MM肾损害发病机制MM肾损害临床特点MM肾损害治疗原则目前十九页\总数三十八页\编于十四点概述多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)又称浆细胞骨髓瘤，是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤，特征是恶性浆细胞过度增生并产生单克隆免疫球蛋白或轻链，并侵犯邻近的骨骼，引起骨骼破坏、骨痛或骨折，贫血、高钙血症、肾衰竭及免疫功能异常等一系列临床症状。在MM的病程中常常会出现肾损害，肾脏是多发性骨髓瘤常见的继发性脏器损害之一。目前二十页\总数三十八页\编于十四点临床表现首发症状首诊时常见症状为骨痛、头晕乏力、活动后心慌气促、恶心呕吐及腹痛、鼻腔及牙龈出血；肾损害症状首发者：下肢或颜面部浮肿就诊者，进行性少尿、无尿者，肾功能异常就诊者；少见的首发症状为手指发麻、皮肤瘙痒、手足抽搐、黄疸、吞咽困难、雷诺现象、截瘫等。目前二十一页\总数三十八页\编于十四点临床表现肾外表现浸润性表现：造血系统，常见中至重度贫血，多属正细胞正色素型，血小板减少；骨痛，早期出现，以腰骶部痛、胸痛多见；神经系统，周围神经病变，以进行性对称性四肢远端感觉运动障碍。异常M蛋白相关表现：感染（15倍）；出血倾向（皮肤紫癜），脏器和颅内出血；高粘滞综合征，IgA，IgG3型多见，头晕、乏力、恶心、呼吸困难、心力衰竭，少数雷诺现象。淀粉样变：巨舌、腮腺及肝脾肿大等。目前二十二页\总数三十八页\编于十四点临床表现肾损害表现蛋白尿：最常见的一种肾脏表现，60%-90%，临床常误诊为慢性肾炎。肾病综合征：并不常见，轻链型和IgD型MM肾损害临床常表现。慢性肾小管功能损伤：口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩，可出现尿钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征。慢性肾衰竭：40%-70%，骨髓瘤细胞直接浸润肾实质，轻链蛋白引起肾小球、肾小管损伤，高尿酸血症、高钙血症等引起肾组织损害。急性肾衰竭代谢紊乱：高尿酸血症、高钙血症尿路感染目前二十三页\总数三十八页\编于十四点MM肾损害诊断依据(1)骨髓涂片骨髓瘤细胞>15％；(2)血清蛋白电泳发现有M蛋白；（血蛋白电泳可见单株异常球蛋白(M球蛋白)峰。）(3)骨骼x线检查有溶骨性损害；(4)持续蛋白尿、管型尿或肾功能衰竭，除外其他原因所致肾损害；具备上述前3条之2条加第4条即可诊断。目前二十四页\总数三十八页\编于十四点MM肾损害的发病机制1.轻链的肾损害作用：由MM瘤细胞分泌的单克隆免疫球蛋白轻链(LC)可以较自由地通过肾小球滤过并在肾小管分解重吸收。LC是具有肾毒性的，在早期甚至未出现临床症状的阶段，就能导致MM肾损害（以泡沫尿就诊）；通过损害肾小球、肾小管、或肾间质等来产生的，其中肾小管的损害尤为重要。LC对近端小管上皮细胞有直接毒性，导致肾小管上皮细胞退化、萎缩、坏死和从基底膜剥脱。近端肾小管过量重吸收LC，导致局部分解LC障碍，在近端肾小管细胞内形成晶状包涵体，妨碍了膜运载蛋白，从而引起出现范可尼综合征（全氨基酸尿、肾小管酸中毒、葡萄糖尿、磷酸盐尿）的症状。目前二十五页\总数三十八页\编于十四点MM肾损害的发病机制2.管型肾病：管型肾病(CN)是MM肾损害最常见的病理类型，占MM肾损害的40%～63%，以肾小管管型形成导致肾功能衰竭为主要特征。MM患者产生过量的LC与塔姆-霍斯福尔糖蛋白(THP)发生结合而形成管型聚集物，导致远端小管的阻塞，升高了管腔内的压力，从而造成肾小球滤过率的降低和肾间质血流的减少。3.单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)：表现为轻链和重链沉积病(LHCDD)、单克隆轻链沉积病(LHCDD)和单克隆重链沉积病(HCDD)。颗粒状的LC常沉积在肾基底膜、动脉或微血管上，使得周边基底膜增厚，对肾小球和肾小管造成损害。目前二十六页\总数三十八页\编于十四点MM肾损害的发病机制4.淀粉样变性：淀粉样物质主要沉积在肾小球引起的病变。淀粉样蛋白源于单克隆浆细胞产生的或轻链片段，或是轻链由巨噬细胞裂解成的碎片。这LC片段或碎片的自身聚合，或与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖的相互作用，构成了多聚纤维丝样结构。本病发病机制未明，目前认为其与LC群、可变区结构和氦基酸序列眨特异的理化性质有关。目前二十七页\总数三十八页\编于十四点MM肾损害的特点MM慢性肾脏损害，有时可出现很早，被误诊为慢性肾炎而忽略了MM的存在。由于MM的肾损害是以蛋白尿和慢性肾功能不全为主要表现，故极易与慢性肾小球肾炎相混淆，经查阅文献MM肾损害特点如下：除肾损害的浮肿、蛋白尿、肾衰竭等一般表现外，还有另一些特征，概括为：4个不平行，3高1痛1低。目前二十八页\总数三十八页\编于十四点4个不平行血肌酐水平和贫血程度不平行：骨髓瘤细胞大量单克隆增殖，侵占骨髓腔使红系生成受抑，从而贫血程度与肾功能损害程度不平行，往往贫血重、肾衰竭程度轻。血肌酐水平和肾脏大小不平行：MM伴肾功能损害时，慢性主要为淀粉样变和轻链沉积，肾脏无明显缩小。尿蛋白定量和尿蛋白定性不平行：MM肾损害时蛋白尿中主要为轻链蛋白，定性方法不能有效检测出，故出现定性比定量轻。尿蛋白定量和定性明显不平行。尿蛋白定量和血白蛋白水平不平行：MM肾损害蛋白尿中含大量轻链蛋白，白蛋白丢失不严重，故可表现大量蛋白尿而血白蛋白下降不明显。目前二十九页\总数三十八页\编于十四点3高1痛1低3高：高钙血症、高球蛋白血症和血沉快。1痛：骨痛。1低：高血压发生率低，高血压在MM伴肾损害的患者中发生率远较其他肾衰竭中的发生率要低。目前三十页\总数三十八页\编于十四点MM肾损害治疗原则延长生存时间，促进急性肾功能衰竭完全恢复，减少慢性肾衰竭发生及进入维持性透析比例及提高生活质量。目前三十一页\总数三十八页\编于十四点治疗原则治疗原则抑制THP去除诱因降低高尿酸血症防治高血钙水化疗法碱化尿液目前三十二页\总数三十八页\编于十四点治疗原则①去除诱因：纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和肾毒性药物，积极控制感染；②水化疗法：分次摄入足够液量，保证尿量每天大于2升，如遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补液，部分ARF患者只需摄人足够液体(>3L/d)就可逆转肾功能。老年或心衰患者可能需监测中心静脉压以指导补液量。③碱化尿液：可口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿pH>7。对MM合并高钙血症的患者，过分碱化尿液可促使钙盐沉积，应注意尿pH值检测，尽量保持尿pH值在之间。④防治高血钙：减少高钙食物摄入，应用利尿剂、磷酸盐、激素、二膦酸盐、降钙素等治疗；部分患者可能发生高钙危象须及时治疗，适当使用肾上腺皮质激素、降钙素等。⑤降低高尿酸血症：口服抑制尿酸合成药物嘌呤醇次，每天2-3次，肾功能减退适当减量。⑥抑制THP：秋水仙碱1-2mg/d，阻止THP与本周蛋白结合，减少THP分泌及使THP去糖基。目前三十三页\总数三十八页\编于十四点化疗方案MP方案烷化剂联合方案VAD方案HDD方案美法仑6-8mg/（m2·d）及泼尼松40-60mg/，4-7天，间隔4-6周给药。GFR低于30ml/min的不应使用美法仑。以环磷酰胺和美法仑联合以下2种或2种以上药物：长春新碱、泼尼松、多柔比星、卡莫司汀。长春新碱（0.4mg/d）、多柔比星（10mg/d）连续输用4天+地塞米松（40mg/d），4周重复治疗。大剂量地塞米松40mg/d，每周用药4天直至显效，后减量为每4周用药4天。常规化疗目前三十四页\总数三十八页\编于十四点化疗方案沙利度胺抗血管新生抑制骨髓瘤细胞生长和促进瘤细胞凋亡直接抑制单克隆免疫球蛋白的产生和调节细胞因子的表达。印度结果显示，TCID沙利度胺环磷酰胺去甲氧柔红霉素地塞米松片)组部分缓解80.4%。来那度胺作为免疫调节剂，其促T细胞增生的能力是沙利度胺的2000倍，而刺激IL-2和IFN-α分泌作用为沙利度胺的50～100倍，且对TNF-α的抑制作用更强泊马度胺新一代免疫调节剂，经半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶受体途径促细胞凋亡，抗血管生成，下调肿瘤坏死因子表达，增强自然杀伤细胞的活性及刺激细胞毒细胞增殖，具有高度疗效和安全性。靶向治疗目前三十五页\总数三十八页\编于十四点化疗方案特异性抑制蛋白酶体26S亚基的活性，可明显减少NF-B的抑制因子(IB)的降解，使IB与NF-B结合后更有效抑制NF-B的活性，从而抑制