肿瘤致病因素课件

第三章肿瘤致病因素致癌物(carcinogen)：凡能诱发肿瘤发生的因素（因子）。化学致癌物(chemicalcarcinogen)：凡能引起人和动物肿瘤形成的化学物质第一节、化学致癌一、化学因素与人类肿瘤关系的历史◈1775年，PercivallPott发现童年时当过烟囱清扫工的男童患阴囊癌的比例较高◈1875年，Volkman和Bell观察到长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌◈1895年，德国Rehn报道燃料工人接触苯胺易发生泌尿道膀胱肿瘤◈1915年，Yamagiwa和Ichikawa反复用煤焦油涂擦兔耳成功诱发皮肤鳞状细胞癌。◈Kennaway分离出焦油沥青中的二甲基苯蒽、苯并芘、二苯并蒽等，证实其为引起动物肿瘤的化学物质-建立了煤焦油的动物诱癌模型◈Cook等科学家进一步证明多种化学致癌物与动物肿瘤的关系Theamestestformutagenicity二、化学致癌物的检测方法动物试验：活体致瘤实验细胞培养：细胞转化研究微生物试验：致突变检测2、根据化学致癌物与人类肿瘤的关系肯定致癌物(definedcarcinogen)：经流行病学调查确定并且临床医师和科学工作者都承认，对人和动物有致癌作用，其致癌作用有剂量反应关系的化学致癌物。可疑致癌物(suspectedcarcinogen)：具有体外转化能力，而且接触时间与发癌率相关，动物致癌结果阳性，但结果不恒定，缺乏流行病学的证据。潜在致癌物(potentialcarcinogen)：在动物试验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人有致癌性。3、环境因素分类IARC自1969年成立致癌性评价工作组对人类有致癌性(I类)对人类很可能有致癌性(IIA类)对人类可能有致癌性(IIB)对人类可能没有致癌性(III类)对人类无致癌性(IV)细胞色素P450依赖性酶（cytochromeP450-dependentenzymes，CYP）作用机理：通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化还原结合以及水解，从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。对化学致癌物的代谢具双重性。细胞色素P450基因多态性与肿瘤关系的研究已逐步成为肿瘤流行病学研究的热点。2、DNA加合物的形成造成DNA损伤影响DNA复制与转录与特定的基因转变有关－癌基因和抑癌基因五、化学致癌的特点剂效关系潜伏期协同性和累积性多阶段性：与遗传事件的关系不可逆性：致突变效应，发生机会。可垂直传播：生殖细胞的特征受宿主因素影响（2）致癌机理：

2、芳香胺类（aromaticamines）和偶氮染料（azodyes）含苯环和氮原子的化学致癌物，主要是染料合成和药物化工原料（1）、基本结构：芳香胺芳香酰胺3、亚硝基化合物（N-nitrosocompounds,NOC）具有R-N(NO)-R’结构的一类化合物（1）、基本结构：亚硝胺,亚硝酰胺,亚硝基氨基酸（2）、致癌机理：4、烷化剂类（alkylatingagents）一类具有烷化作用的有机分子（1）、基本结构（2）、致癌机理：直接致癌物致瘤病毒分类（RNA&DNA病毒）与人类肿瘤相关的致瘤病毒1、多瘤病毒◈SV40病毒两种肿瘤抗原(Tummorant’T抗原)其分子是分别为94kd(大T抗原)和17kd(小t抗原)。◈T抗原与诱发癌主细胞有关，T抗原为细胞转化的启动所必须,具有转化细胞功能，转化细胞表型的维持必需有大T抗原的持续性表达。◈t抗原对于细胞的转化不是必需的，但可起加强作用。◈大T抗原大部分存在于转化细胞的核内，与Rb&p53相互作用。Somestrainscausebenignlesionsoftheepidermisandotherepithelia,whileotherscausemalignancies,particularofthecervix,thepenis,theanogenitalregion,andlikelyalsooftheepidermisandsquamousepitheliaoftheheadandneck.ThedifferencesbetweenthestrainscanbetracedtodifferencesinthepotencyoftheirencodedE6andE7proteins.ThemostprevalentoncogenicstrainisHPV16.ManywomenandmenareinfectedbyHPV,butonlysomedevelopcancers.Thisispartlyduetostraindifferences,andpartlytodifferencesintheabilityofanindividual’simmunesystemtoclearthevirusandrepairthelesionsintheinfectedtissues.2、乳头状病毒科HumanpapillomavirusesHPVscontaincircularDNAgenomesof7.9kbencoding7earlyand2lateproteinswithonecontrolregion(CR).Whiletheyreplicateascircles,carcinogenicityrequiresintegrationoftheviralgenomeintothecellulargenome.Typically,thecircleisopenedwithintheE2geneandseveralviralgenesarelost.E6andE7expressionisactivatedbycellularpromotersorenhancers(thisisprettyexactlytheoppositeofactivationofcellularoncogenesbyretroviralinsertion):BecauseHPVinfectionistheinitialstepinthedevelopmentofmostcervicalcancers,vaccinationagainstHPVseemsparticularlypromisingforprimarypreventionofthiscancerandisunderdevelopment.

5、乙型肝炎病毒与肝癌

X-蛋白与p53结合

myc基因重排

ras基因点突变3、腺病毒

E1A与Rb结合

E1B与p53结合4、疱疹病毒科EB病毒与鼻烟癌潜伏膜蛋白（LMP1）与结合p53myc基因重排（1）DNA病毒感染宿主细胞后，根据宿主细胞的性质可分：◈允许性细胞（permissivecell):DNA病毒感染后能在宿主中复制并最终导致细胞的死亡。这种细胞往往是病毒的自然宿主。允许性细胞的感染又称裂解性感染（lyticinfection）◈非允许性细胞(non-permissivecell)：当病毒感染与其无关的种属细胞时，病毒的复制效率很低，甚至完全不复制，但细胞可以存活。非允许性感染又称流产感染（abortiveinfection）（二）．DNA肿瘤病毒的一般特征：（2）、致瘤机理：病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的癌基因多整合到宿主细胞DNA上，激活某些癌基因。DNA病毒一般没有细胞内同源物，其编码的蛋白质主要为核蛋白，直接调节细胞周期，并与抑癌基因相互作用，抑制或干扰抑癌基因产物的功能（3）致瘤的分子机制DNA病毒插入激活细胞癌基因其基因编码的蛋白与宿主细胞基因编码的蛋白结合，影响后者的功能二、致瘤性RNA病毒（1）根据病毒形态分：（2）根据病毒基因组结构是否完整分：非缺陷型RNA致瘤病毒：无需辅助病毒缺陷型RNA致瘤病毒：需辅助病毒图片说明：1984年4月25日，法国科学家LucMontagnier（左）、Jean-ClaudeChermann（中）以及FrancoiseBarre-Sinoussi（右）三人在巴黎巴斯德研究院Bru实验室内摄影留念。LucMontagnier手捧装有被确定为淋巴结病相关病毒（LAV）的罐子。图片来源：GettyImagesbyAFP/GettyImagesCarcinogenesisbyHTLV-IPeopleinfectedwithHTLV-Icouldeventuallydevelopaslow-growing,butobstinateandusuallyfatalmalignancyofclonalCD3+CD4+cells,termedadultT-celllymphoma/leukemia(ATLL).Thiscancerisclearlyinitiatedbytheretrovirus,butasitprogresses,itdevelopschromosomalaberrationsandmaybecomecompletelyindependentofproteinsexpressedfromtheproviralgenomeitharbors.

HIV的出现HIV分离与鉴定HIV基因组HIV感染目标细胞早期事件：gp120蛋白与细胞表面CD4分子以及趋化因子受体（CCR5或CXCR4）结合，导致gp41蛋白介导的融合，接着病毒进入细胞并脱壳。病毒在细胞内逆转录自身RNA基因组为双链的DNA，形成前整合体复合物并入核，最后整合到宿主细胞染色体上，变成HIV原病毒。病毒感染目标细胞的晚期事件。图中黑体字标注的是不同病毒蛋白在为病毒复制而优化胞内环境时期的作用：Nef下调CD4分子与MHCI，并能阻止被感染细胞的凋亡；Vpr诱使细胞滞留在细胞周期的G2期；Rev蛋白促进编码病毒结构蛋白与酶的不完全剪切子出核。HIV病毒的组装与出芽：细胞内的蛋白分选机制的成员—TSG101与Vps4在病毒出芽分泌的晚期阶段起着重要作用。HTLV-IexpressesseveralaccessoryproteinsthoughttobeinvolvedintheinitialimmortalizationandclonalexpansionofaT-cellinfectedbythevirus.Themostimportantoneistax,atransactivatorproteinwithgrosssimilaritiestoHIVtat.Taxactsinapleiotropicfashion,i.e.itinfluencestheexpressionofmanyproviralandcellulargenes.Itbindstocertaintranscriptionalactivatorsandaugmentstheirinteractionwithtranscriptionalco-activators,inparticularwithCBP/p300.Inthisfashion,geneactivationbyNFκB,AP1andotherfactorsactivatedbyMAPKsignaling,aswellasCREBisenhanced.InT-cells,thisleadstotheincreasedproductionofcytokines,e.g.IL2,ofcytokinereceptors,e.g.IL2R,andofanti-apoptoticproteinssuchasBCL-XLandtheIAPsurvivin.Inadditiontoproliferationandapoptosis,TaxandotherviralproteinsalsoinfluencecellcycleregulationdirectlyandthecontrolofgenomicstabilitybytheTP53protein.TaxmaysequesterCBP/p300fromTP53,prohibitinggeneactivationbyTP53inresponsetochromosomaldefects.Moreover,theprovirusintegrationsitecanactasahotspotforchromosomalbreaks.（3）根据RNA病毒在动物体内的致瘤潜伏期和体外转化细胞的能力分急性RNA致瘤病毒：诱发肿瘤的潜伏期一般为3－4周具体外转化细胞的能力缺陷型病毒：携带致瘤基因致癌性与其基因组中的瘤基因有关（4）根据RNA病毒基因组结构和致瘤机制的不同分转导性逆转录病毒（transducingretrovirus）顺式激活逆转录病毒（cis-activatingretrovirus）反式激活逆转录病毒（trans-activatingretrovirus）慢性RNA致瘤病毒：诱发肿瘤的潜伏期一般为4－12个月对体外培养的细胞无转化能力非缺陷型病毒不带致瘤基因病毒致瘤性是由于LTR的插入，其内的病毒启动子或增强子致使细胞内某些邻近的原癌基因过度表达。三、致瘤病毒致瘤的分子机制DNA病毒插入激活细胞癌基因其基因编码的蛋白与宿主细胞基因编码的蛋白结合，影响后者的功能RNA病毒V-onc转导激活顺式激活反式激活