皮肤病的药物治疗专家讲座

皮肤病药品治疗规范及新进展卫生部中日友好医院皮肤性病科汪晨皮肤病的药物治疗第1页皮肤病治疗普通标准怎样到达正确诊疗，这是正确治疗前提。一、“准”1、病史2、体检3、试验室检验

皮肤病的药物治疗第2页皮肤病的药物治疗第3页皮肤病的药物治疗第4页皮肤病的药物治疗第5页皮肤病的药物治疗第6页皮肤病的药物治疗第7页皮肤病的药物治疗第8页皮肤病的药物治疗第9页皮肤病的药物治疗第10页皮肤病的药物治疗第11页皮肤病的药物治疗第12页皮肤病的药物治疗第13页皮肤病的药物治疗第14页皮肤病的药物治疗第15页皮肤病的药物治疗第16页皮肤病的药物治疗第17页皮肤病的药物治疗第18页皮肤病的药物治疗第19页皮肤病的药物治疗第20页皮肤病的药物治疗第21页二、“狠”1、狠前提或先决条件是“准”。确定了诊疗，明确了主攻方向，就狠狠下药。2、要抓住主要矛盾，选准主攻方向。3、要熟悉手中“武器”，对所用药品性能，可能产生毒副反应要胸中有数。4、用药要少而精，不搞大包围。5、治疗最好能做到“对因”治疗，不然也应做到

对症治疗，并注意治本与治标关系，能够按“急则治其标，缓则治其本”或“标本兼治”标准进行。皮肤病的药物治疗第22页皮肤病的药物治疗第23页皮肤病的药物治疗第24页皮肤病的药物治疗第25页三、“稳”1、注意判别诊疗，对病情复杂病例，要多思考，多分析，从实际病情出发，要想到几种可能性，诊疗治疗中切忌主观武断。2、注意对合并症，伴发疾病治疗。3、注意药品副作用及不良反应。4、治疗期间，应亲密观察病情改变，以调整用药。皮肤病的药物治疗第26页外用药治疗标准

一、皮肤外用药品药理学基础知识外用药品疗法在皮肤病治疗上起着主要作用．皮损局部正确用药，不但可减轻患者自觉症状，亦可促使皮损快速好转，甚至痊愈，反之，可加重病情．使用外用药疗法应掌握药品剂型、作用、使用方法、注意事项和治疗标准．皮肤病的药物治疗第27页1、外用药品药理学作用过程

（释放、吸附、渗透、代谢、吸收）药品经皮吸收和药品经皮转运2、经皮吸收基本概念

药品被皮肤吸收过程称为药品经皮吸收。药品经皮吸收过程主要是指药品经过角质层这一屏障过程。药品经过角质层是一个被动扩散过程。除角质层外，皮脂腺、汗腺和毛囊是经皮吸收另一个通道，一些脂溶性药品能够经过这一通道透入皮肤，但不是经皮吸收主要路径。

药品经过皮肤吸收进入体循环，到达靶器官而发挥药理作用称为药品经皮转运。皮肤病的药物治疗第28页3、经皮吸收影响原因（1）角质层（年纪、皮损部位、水合程度、损伤及病变）（2）药品理化性质和作用方式（药品极性、电解度、药品浓度、基质、经皮吸收促进剂、用药方式）（3）其它（温度、湿度）皮肤病的药物治疗第29页4、经皮吸收临床意义（1）外用药疗法较之内用疗法有着无可比拟优越性。（2）有些药品或因吸收不良或因毒性较大，只能外用；（3）应依据患者皮损特点选取适当剂型和用药方式，提升外用药治疗效果。皮肤病的药物治疗第30页二、外用药剂型溶液成膜剂粉剂气雾剂洗剂凝胶油剂软膏霜剂与乳剂糊膏硬膏皮肤病的药物治疗第31页三、惯用外用药品及其作用

皮肤外用药品按照药理作用普通可分为清洁剂、消毒防腐剂、保护剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、杀虫剂、收敛剂、止汗剂、止痒剂、局部麻醉剂、抗炎症剂、角质溶解剂、角质促成剂、腐蚀剂、细胞毒类抗增生剂、防光剂、脱色剂、着色剂、非甾体抗炎剂、皮质类固醇激素、皮肤保护剂等。皮肤病的药物治疗第32页四、外用药品治疗标准1、剂型选择依据皮损性质、发病部位和季节原因等选择剂型。现以常见皮炎、湿疹类皮肤病为例：（1）急性阶段——水粉剂或粉剂或应用溶液湿敷。（2）亚急性阶段——糊膏或乳剂。（3）慢性阶段——软膏或酊剂、涂膜剂。皮肤病的药物治疗第33页2、选择作用药品依据病因、病理改变和自觉症状不一样选取各种不一样作用药品。使用药品应注意：（1）外用药品浓度，应由低到高使用，普通来说，女性、小儿、老年患者选取低浓度药物。（2）药品久用后可能产生耐药性，所以，用药应经常变更。（3）用药过程中如有刺激或过敏反应应马上停药。皮肤病的药物治疗第34页

外用糖皮质激素合理应用

外用糖皮质激素是治疗皮肤病最有用药品之一，当前有很多外用糖皮质激素可供选择，它们在剂型和强度上有较大差异。皮肤病的药物治疗第35页外用糖皮质激素药效强度

药效强度是选择外用糖皮质激素必须要考虑原因之一，当前公认血管收缩试验室评价外用糖皮质激素药效强度金标准。关于外用糖皮质激素药效强度分类，国内较惯用为四级分类法(超强效、强效、中效及弱效），美国普遍用七级分类(Ⅰ—Ⅶ).但四级分类实用性强，相对轻易掌握。二者对应关系是超强效为Ⅰ级，强效为Ⅱ级和Ⅲ级，中效为Ⅳ级和Ⅴ级，弱效为Ⅵ级和Ⅶ级。皮肤病的药物治疗第36页外用糖皮质激素强度分类表药效强度药名商品名浓度（%）------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------超强效卤米松奥能、适确得（sicorten)0.05丙酸氯倍他索特美肤、恩肤霜等0.05双醋二氟拉松索康0.05二丙酸倍他米松迪安松（力言佳）0.05强效安西奈德cyclocort0.1哈西奈德哈乐特0.1去羟米松desoxi,topicort0.25氟轻松lidex,仙乃乐0.05-0.25戊酸二氟米松乐佳美，乃利爽0.1丙酸倍氯米松0.025

中效糠酸莫米松艾洛松0.1氟轻松肤轻松0.025丙酸倍替米松克廷肤0.05戊酸倍他米松集美高0.1丁酸氢化可松尤卓尔0.1丁酸氯倍他松0.05弱效地奈德力言卓0.05阿氯米松0.05地塞米松0.05氢化可松来可得1.25------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

皮肤病的药物治疗第37页不一样强度外用糖皮质激素适应症1、外用糖皮质激素反应不敏感皮肤病要采取强至超强效糖皮质激素，如慢性湿疹、慢性单纯性苔癣、硬化性苔癣、银屑病和严重手部湿疹等；2、外用糖皮质激素敏感或较敏感皮肤病选取弱效或中效糖皮质激素，其中中效适合用于特应性皮炎、钱币型湿疹、干性湿疹、硬化性萎缩性苔癣、脂溢性皮炎和淤积性皮炎等；弱效糖皮质激素适合用于面部皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、肛周湿疹。皮肤病的药物治疗第38页剂型与吸收性能

外用糖皮质激素理想剂型基质应能使药品有效地渗透表皮和真皮内，方便发挥疗效，同时，又能最大程度地降低药品吸收到血液循环尽可能降低不良反应。优良基质除了要确保药品稳定性、溶解性和可释放性，还必须含有水化角质层能力，并能保持药品效力不减。外用糖皮质激素剂型不一样，药品透皮吸收能力也不一样，并能影响药品作用强度。软膏良好封闭性适合干燥、肥厚和角化损害；乳膏润滑性和吸收性也非常好，易去除，可用于亚急性湿疹和间擦部位；凝胶有收敛性能，适合于有渗出皮损，也可用于头皮和有毛发部位。皮肤病的药物治疗第39页使用频率和疗程

外用糖皮质激素通常推荐每日使用1次或2次。使用次数过多不会产生更加好疗效，而长久外用糖皮质激素会产生耐受和快速抗药。超强效糖皮质激素连续使用不应超出3周，假如疗程较长，应采取逐步减量再停药方法，以防症状反弹。如要继续使用糖皮质激素最少在停用糖皮质激素1周以后，能够重复采取这种间断治疗程序，直到症状完全缓解。只要不用于面部、颈部和不采取封包，弱至强效糖皮质激素使用3个月以内，普通极少发生不良反应。皮肤病的药物治疗第40页剂量外用糖皮质激素用在身体某个部位准确剂量可采取指尖单位(FTU)来确定。FTU是指相当于食指第一指节长度软膏用量，1FTU相当于0.5g软膏。该方法为患者提供较为准确外用药品剂量计算方法。外用糖皮质激素量太少，疗效不佳，而用量太多，以产生不良反应，所以应准确计算用量。皮肤病的药物治疗第41页依据指尖单位软膏用量-------------------------------------------------------------部位指尖单位软膏量（ｇ）1周用量（每日2次）----------------------------------------------------------------------------------头皮31.521面+颈部2.51.2517.5躯干(前或后)73.549上肢(单侧）31.521手部（单侧）0.50.253.5下肢(单侧)6342单足2114----------------------------------------------------------------------------------

皮肤病的药物治疗第42页不良反应1、萎缩性改变:皮肤易损伤、皮肤脆性增加、紫癜、星状假瘢痕、糖皮质激素性萎缩、萎缩纹、毛细血管扩张、溃疡。2、感染:皮肤感染加重、婴儿臀部肉芽肿、不经典感染和继发感染。3、变应性不良反应:接触性皮炎、光敏感。4、皮肤从属器改变:色素从容、色素减退、多毛症、口周皮炎、痤疮、玫瑰痤疮样皮疹（糖皮质激素依赖性皮炎）。5、用于眼周引发眼压升高、青光眼或白内障6、其它:快速耐受、病情反跳、伤口延迟愈合和激活Kaposi肉瘤。7、系统不良反应：局部应用强效和超强效糖皮质激素能吸收到体内引发系统性不良反应，如抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴、青光眼、股骨头无菌性坏死、高血糖、高血压等。皮肤病的药物治疗第43页外用糖皮质激素在妇女特殊时期应用关于孕妇安全性—妊娠前3个月应慎用哺乳期使用—提议在哺乳后（且为1天中间隔最长1次)马上使用。皮肤病的药物治疗第44页内用药治疗标准抗组胺药H1受体拮抗剂H2受体拮抗剂皮肤病的药物治疗第45页1、药理作用多数抗组胺药与组胺都有2胺基团（X-CH2-CH2-N）化学结构，因而可与组胺竞争性地与效应细胞上组胺受体相结合，抑制组胺产生，而发挥药理作用。抗组胺类药品作用是和组胺争夺Ｈ１或Ｈ２受体，使组胺不能与Ｈ１或Ｈ２受体结合，从而反抗了组胺作用．另外，Ｈ１受体拮抗剂还有抑制中枢神经系统、局部麻醉和阿托品样作用，但较微弱．其中如赛庚啶还有抗５－羟色胺和抗激肽作用．皮肤病的药物治疗第46页2、体内过程3、适应症（1）由Ⅰ型变态反应引发皮肤病，如荨麻疹、血管性水肿、异位性皮炎等；（2）伴发疹变态反应性皮肤病，包含皮炎、湿疹、药疹，过敏性皮炎等；（3）瘙痒性皮肤病，如皮肤瘙痒症、痒疹、神经性皮炎等；（4）亦惯用于过敏性鼻炎、支气管哮喘治疗（5）常与解热镇痛药等配伍成为复方制剂用于感冒治疗；（6）利用本类药品中枢神经抑制作用，可用作镇静、安眠药。皮肤病的药物治疗第47页4、不良反应（1）传统H1受体拮抗剂可产生中枢抑制作用。（2）患者可出现口干、心率加紧等不适，这是因为药物抗胆碱能作用；（3）偶可引发药疹，吩噻嗪类异丙嗪可引发光敏性皮肤病；（4）哌嗪类药品如安泰乐、去氯羟嗪等有致畸作用；（5）个别可引发粒细胞降低及贫血；（6）阿司眯唑、特非那丁长久应用可能有心脏毒性。皮肤病的药物治疗第48页5、药品相互作用（1）联合使用两种抗组胺药可增强疗效。（2）同时不应服用可引发组胺非免疫释放药物，如多黏菌素、含阿片制剂、肼苯达嗪等。皮肤病的药物治疗第49页6、抗组胺药合理使用（1）单一用药：惯用于轻症过敏性疾病，尤其是Ⅰ型变态反应为主疾病。如患者需白天工作，则最好选取新型抗组胺药；小儿以选取扑尔敏、苯海拉明较为安全。（2）联适用药：为当前常采取方式。适适用于中度以上过敏性疾患。但应注意联适用药时最好选择结构类型不一样药品搭配，以增强疗效。（3）维持用药。皮肤病的药物治疗第50页糖皮质类固醇激素1、药理作用

（1）抗炎作用（抑制细胞膜磷脂中花生四烯酸经环氧合酶和脂氧合酶代谢路径；稳定肥大细胞和溶酶体酶，降低组胺和溶酶体酶释放；直接血管收缩；降低炎性组织粘连)

（2）免疫抑制作用(抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原；干扰和阻断淋巴细胞识别；抑制一些炎性因子如IL-1、IL-2及γ干扰素生成。皮肤病的药物治疗第51页2、体内过程3、适应症（1）本身免疫性疾病（2）有明确发病原因变态反应性皮肤病：过敏性休克、药疹、变态反应性接触性皮炎等；（3）利用其抗炎症、抗毒、抗过敏及免疫抑制作用，可用于一些重症非感染性炎症性皮肤病；（4）MF斑块期或肿瘤期、淋巴瘤等。皮肤病的药物治疗第52页4、不良反应（1）长久大量——物质代谢及水盐代谢紊乱（2）诱发及加重感染（3）诱发及加重胃、十二指肠溃疡（4）高血压、骨质疏松，伤口愈合迟缓（5）反跳现象5、禁忌症：活动性溃疡病，严重高血压、中等程度以上糖尿病、骨质疏松或骨折、活动性结核、肾上腺皮质功效亢进、严重精神病和癫痫，抗菌药品不能控制细菌或真菌感染。孕妇慎用。皮肤病的药物治疗第53页6、制剂及使用方法普通将疗程分为阶段性短程用药：治疗阶段和减量阶段长程用药：首剂量、控制量及维持量三个阶段。皮肤病的药物治疗第54页免疫抑制剂

皮肤科应用免疫抑制剂适应症：1、大量使用皮质类固醇激素治疗无效病人；2、使用皮质类固醇激素有禁忌症病人；3、急性期用皮质类固醇激素症状缓解后加用免疫抑制剂可降低激素用量；4、大量应用皮质类固醇激素后产生不良反应而不能继续使用时，可用免疫抑制剂代替，使激素逐步减量或停用；5、一些皮肤病对常规治疗无效，可试用免疫抑制剂。皮肤病的药物治疗第55页碘化钾疗法1、药理作用能够使梅毒或一些深部真菌病肉芽肿溶解和吸收。2、适应症晚期梅毒、胞子丝菌病、放线菌病等。3、不良反应胃肠道不适、流涕、头痛、咽喉炎，服药后恶心、呕吐、食欲不振，烧灼感，皮疹。4、禁忌症甲状腺肿大，活动期结核。5、制剂及使用方法10%碘化钾溶液成人2-3g（20-30ml）/日，儿童每日20-50mg/kg，疗程一个月以上。普通饭后服用，应从小剂量开始服用，如5ml/次，1日3次，逐步增加至10ml/次，每日3次。反应较重时，应停药，多饮水。皮肤病的药物治疗第56页皮肤病的药物治疗第57页抗真菌药品合理使用1、浅部真菌病（1）普通浅部真菌病首选外用抗真菌药；（2）重复发作，需加强用药，口服三唑类药物如氟康唑。（3）有没有并发疾病：如合并糖尿病，需长久服用皮质类固醇激素者，应选取较强抗真菌药品，且要长久治疗。同时治疗基础性疾病，如糖尿病等。皮肤病的药物治疗第58页2、深部真菌病（1）正确诊疗（2）防止耐药产生（3）合并用药（4）注意药品不良反应皮肤病的药物治疗第59页皮肤病药品治疗新进展皮肤病的药物治疗第60页皮肤性病学取得了巨大进展

(Greatachievement)

1947年第一个抗组胺药苯海拉明上市1952年第一个皮质类固醇软膏上市1960年免疫荧光技术出现1970年说明了郎格汉氏细胞起源和功效。咪唑类抗真菌药问世。PUVA治疗银屑病1980年维A酸类制剂用于临床。1981年世界上首例爱滋病病例。PCR技术用于临床研究1990年新一代激光技术产生了，脉冲激光和染料激光问世。对遗传性皮肤病进行基因突变研究。基因治疗始动。年后需要从基因角度来认识疾病。皮肤病的药物治疗第61页维甲酸类药品及其皮肤科

应用进展维甲酸（RetinoicAcidRA）是一组视黄醇，即维生素A衍生物，包含天然和合成两大类，后者含有特殊生物学活性。最初发觉用于治疗白血病，近20余年，越来越广泛地应用于各类角化性皮肤病等其它皮肤病治疗，为许多难治性皮肤病提供了新治疗路径。皮肤病的药物治疗第62页维甲酸类化合物分类第一代非芳香族维甲酸1、全反式维甲酸（ATRA）2、13顺维甲酸或异维A酸（13-cisRA)3、9顺维甲酸(9-cisRA)第二代单芳香族维甲酸1、依曲替酯或阿维A酯（tigason）2、依曲替酸或阿维A（ncotigason）第三代多芳香族维甲酸1、芳维甲酸已脂或阿罗神（aroshen）2、阿达帕林（Adapelene)3、他扎罗汀或倍扎罗汀（Bexarotene，LGD1069,Targretin)4、Arotinoid或Ro-15-0778皮肤病的药物治疗第63页维甲酸受体维甲酸受体（retinoicacidreceptorRAR）维甲酸类受体（retinoicXreceptorRXR）表皮全层表示RXR-αRXR-βRAR-αRAR-γ其中RXR水平比RAR高5倍成纤维细胞表示类似表皮细胞毛囊和皮脂腺细胞均主要表示RAR-γ和RXR-α

皮肤病的药物治疗第64页维甲酸主要药理作用调整表皮细胞增殖、分化抗增生、抗肿瘤作用调节免疫抑制皮脂分泌抗炎作用其它作用皮肤病的药物治疗第65页各种维甲酸治疗指数比较维甲酸高VitA（mg/kg）抗乳头瘤作用（mg/kg）治疗指数-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------全反式维甲酸8040080/400=0.2------------------------------------------------------------------------------------------------------------------13-顺维甲酸400800400/800=0.5------------------------------------------------------------------------------------------------------------------阿维A酯502550/25=2.0---------------------------------------------------------------------------阿维A10050100/50=2.0---------------------------------------------------------------------------莫维A胺10050100/50=2.0---------------------------------------------------------------------------芳香维甲酸已酯0.10.050.1/0.05=2.0---------------------------------------------------------------------------皮肤病的药物治疗第66页三代维甲酸比较普通疗效：依曲替酯>13顺维甲酸>全反式维甲酸抗乳头瘤作用：芳香甲乙酸>依曲替酯>全反式维甲酸>13顺维甲酸副作用：13顺维甲酸>全反式维甲酸>依曲替酯>芳香甲乙酸皮肤病的药物治疗第67页主要临床应用进展银屑病角化性皮肤病（鱼鳞病，毛囊角化病，汗管角化症，毛发红糠疹）痤疮肿瘤与癌前病变日光性皮肤病与美容治疗其它疾病：瘢痕疙瘩，硬皮病，光泽苔癣，DLE，SCLE，扁平苔癣，皮肤淀粉样变，酒渣鼻，掌跖脓疱病，扁平疣等皮肤病。皮肤病的药物治疗第68页皮肤病的药物治疗第69页皮肤病的药物治疗第70页皮肤病的药物治疗第71页日光性皮肤病及美容治疗维甲酸是强有力细胞增殖、分化、基因表示生物调整剂，对表皮、真皮老化性损伤有较久远影响，含有抗氧化、脱色、溶解角质作用，主要用于皮肤老化和皮肤日光性老化，对雀斑、黄褐斑也有一定疗效。皮肤病的药物治疗第72页长久应用全反式维甲酸霜能使光老化皮肤临床症状和病理改变发生改变，修复许多结构改变和紊乱，使原有损害好转或消退，并可预防老化。有些人汇报外用全反式维甲酸（0.025%～0.05%）3个月以上可使皮肤细小皱纹显著降低，颜面斑状色沉消退，雀斑减轻，黄褐斑消退，皮肤粗糙度降低。组织学上见表皮颗粒层增厚，黑素降低，细胞及细胞周围一些结构发生改变。故主张0.025%～0.05%全反式维甲酸配成晚霜或润肤霜使用，可防治皮肤老化，使皮肤变柔嫩，到达美容效果。皮肤病的药物治疗第73页维甲酸副作用及注意事项皮肤、黏膜、甲、毛发影响皮肤干燥：面部红斑、掌跖脱屑、皮肤萎缩、光敏感、皮肤脆性增加、瘙痒、感觉异常等。黏膜干燥：口干、鼻干、唇炎、口角炎、鼻出血、鼻炎及结膜炎等。甲改变：甲剥离、甲营养不良、甲沟炎等。毛改变：毛囊炎、毛发脱落。皮肤病的药物治疗第74页致畸性：致畸主要发生在怀孕前3个月内服药者，主要表现为脊椎、中枢神经系统及内脏畸形，发生率约占25%，胚胎毒性主要出现流产和死胎。防止办法：孕妇禁用，以防致畸。应用维甲酸类妇女，应在用药前1～2月至停药后3～6个月内采取避孕办法。如用阿维A，则应在治疗前4周，治疗期间及停药2年内，严格避孕。哺乳期禁用或慎用：有研究证实应用维甲酸后，乳液中存在相当于1.5%原药力。皮肤病的药物治疗第75页肝脏：长久用药可有肝功效异常，碱性磷酸酶、转氨酶一过性升高，发生率在14～28%之间，程度多为轻中度异常，停药可恢复，普通无连续毒性，但也有汇报引发脂肪肝。依曲替酯对肝脏有不一致毒性，它经过门脉吸收，胆道代谢为葡萄糖β-视黄苷酸，随胆汁排泄，它主要存在于肝脂肪及其它部位脂肪组织中。处理对策：用药1月后查肝功，以后每3月复查一次，如发觉异常值超出正常2倍以上，且连续存在（1周）则应停药。治疗期间忌酒，低脂饮食，必要时服药。皮肤病的药物治疗第76页肌肉骨骺影响：长久用药可引发骨肥大，骨膜、韧带及肌腱钙化，儿童会出现骨骺提前闭锁，骨生长延迟，骨质疏松等，出现关节痛、肌痛、关节炎及肌张力增高等。处理对策：

7岁以下儿童尽可能防止使用，长久用药应每6～12月定时进行X线检验，主要查脊柱及长骨改变，注意骨骼、身高及生长率改变。皮肤病的药物治疗第77页中枢神经系统：可引发头痛、头昏、抑郁症，出现强直，步态不稳及假脑瘤改变。其它副作用：眼睛：眼痛、畏光、视力障碍、流泪、白内障、夜视力下降等。消化道：恶心、腹痛、便秘、腹泻、里急后重、胰腺炎、消化不良等。全身情况：头痛、疲乏无力、发烧、肌无力、食欲增加、性欲减退等。试验室改变：尿酸、BUN、血象异常。普通来说不良反应与药品用量相关，除骨骼系统影响为不可逆反应外，其余不良反应均可在停药后消失或恢复正常。皮肤病的药物治疗第78页维A酸代谢阻断剂维A酸（RA）在调整基因表示、细胞分化和增值等方面发挥着效应。RA类药品已应用于角化异常皮肤病、光老化性皮肤病及各种肿瘤治疗。但这类药品存在不良反应，如致畸性、高血脂、RA类皮炎等受到限制。RA代谢阻断剂(RAMBA)：能够暂时升高组织中RA水平，在局部产生RA类药品效应，在确保疗效同时，很好地处理RA类药品不良反应。皮肤病的药物治疗第79页维A酸代谢阻断剂阻断路径维A酸体内代谢：

视黄醇→视黄醛→RA细胞色素P450-依赖酶(CYP)分解

↓

4-OH-RA

氧化还原酶氧化↓

4-oxo-RARAMBA‖CYP转化↓→延缓RA血清去除率，提升细胞内RA浓度（RA在组织中水平调整能够限制全身毒性)代谢终产物皮肤病的药物治疗第80页维A酸代谢阻断剂早期RAMBA克霉唑和酮康唑等无特异性抑制CYP26作用。利罗唑（liarozole）为代表细胞色素P450抑制剂，已成为评价RAMBA标准。利罗唑是一个咪唑类衍生物，它没有第一代RAMBA抗真菌作用，但能特异性地抑制CYP26，增强内源性ATRA水平，降低血浆ATRA去除率。利罗唑以竞争方式抑制表皮CYP26和睾丸微粒体中CYP17以及抑制一些其它细胞色素P450依赖甾类生物合成反应。利罗唑主要用于治疗角化过渡性疾病和肿瘤。皮肤病的药物治疗第81页维A酸代谢阻断剂新合成二种苯并噻唑胺：

他拉罗唑（talarozole）:利罗唑衍生物,它效力是利罗唑750倍之多。它可剂量依赖性、高度选择性抑制CYP26.

R116010（他拉罗唑二甲氨基衍生物)为第二代RA代谢阻断剂，不但能够抑制RA在肿瘤细胞中代谢，与RA结合后还能够增强RA介导抗增殖活性。特点：选择性强，药效高。皮肤病的药物治疗第82页维A酸代谢阻断剂在皮肤科应用1、银屑病：RAMBA增加细胞内内源性RA水平，使上皮细胞正常增生和分化，所以，可治疗银屑病。利罗唑在降低银屑病严重评分方面效力与阿维A相同，其最低有效剂量为75mg/次，bid，这一剂量作为治疗掌跖脓疱病推荐剂量。口服利罗唑不良反应轻微，主要为瘙痒症、唇炎、干燥症及高血脂症。他拉罗唑比利罗唑更含有选择性和有效性，能够更小剂量治疗斑块状银屑病。6例斑块状银屑病患者口服他拉罗唑1mg／次／日，治疗8周，斑块严重性降低了34%。推测延长治疗周期和加大剂量可能会增加他拉罗唑疗效。该药不良反应程度均较轻，且耐受性很好。2、鱼鳞病:利罗唑是当前唯一被美国食品药品管理局和欧委会同意RAMBA类药品，用于治疗先天性鱼鳞病。比较利罗唑（75mg/次，2次/日)与阿维A（35mg/日)治疗鱼鳞病12周临床试验，结果发觉在治疗前利罗唑治疗组病情较阿维A组重，但疗效更显著，同时不良反应也更少且程度轻，主要为口唇干燥及皮肤病症。研究证实：利罗唑乳膏能够作为治疗遗传性鱼鳞病药品。皮肤病的药物治疗第83页3、痤疮：他拉罗唑因为RA作用于表皮和皮脂腺细胞生长和分化调整及抗炎作用，对皮脂分泌/产生过盛痤疮也有治疗作用。一项研究：17例严重痤疮口服他拉罗唑1mg/日，连续12周后炎性皮损评分下降77.4%，非炎性皮损下降58,3%，全部皮损下降76%。治疗结束后4周，皮损仍在好转，证实药效连续发挥。试验过程中不良反应偶发且程度轻，患者能很好耐受。4、其它皮肤病：依据RAMBA药理和药代动力学，RAMBA一样可用于治疗对RA类药品有主动反应其它皮肤病，如慢性手部(增生性）湿疹、光老化、年纪相关性色素从容和光化性角化病等。研究表明，RAMBA可作为新型抗癌剂用于治疗不一样类型肿瘤。结语：RAMBA作为近年来发展药品，含有比RA类药品更高患者依从性，即使仍有干燥、瘙痒和唇炎等皮肤方面不良反应，但程度显著减轻，发生率也下降。皮肤病的药物治疗第84页钙调磷酸酶抑制剂他克莫司吡美莫司皮肤病的药物治疗第85页普特彼®(Protopic®)

大环内酯类免疫调整剂

-钙调磷酸酶抑制剂:普特彼®（他克莫司）第一个非激素治疗特应性皮炎外用免疫调整剂(TopicalImmunoModulator，简称TIM)皮肤病的药物治疗第86页普特彼®命名汉字商品名 普特彼®英文商品名 Protopic®化学通用名 他克莫司(Tacrolimus)藤泽企业研究名FK506他克莫司于1984年由藤泽药品有限企业研究人员发觉。另外，普乐可复®(口服/注射剂)广泛应用于器官移植领域抗排斥治疗皮肤病的药物治疗第87页他克莫司化学分子机构他克莫司分子量=822道尔顿，属大环内酯类化合物皮肤病的药物治疗第88页普特彼®作用机制

——T细胞他克莫司与FK-结合蛋白12(FKBP-12)结合形成复合物，经过阻断钙调磷酸酶/NFAT信号通路抑制T细胞活化，从而抑制一系列细胞因子产生，如：IL-2,3,4,5,GM-CSF,TNF-α和INF-γ等，恢复Th1/Th2平衡皮肤病的药物治疗第89页普特彼®作用机制Calmodulin: 钙调素Calcineurin: 钙调磷酸酶NF-AT: 活化T细胞核转录因子皮肤病的药物治疗第90页普特彼®作用机制FKBP-12:他克莫司结合蛋白-12他克莫司FKBP-12-钙调素-钙调磷酸酶复合物：他克莫司经过阻断钙调磷酸酶/NFAT信号通路来抑制T细胞活化皮肤病的药物治疗第91页普特彼®作用机制

-其它免疫相关细胞对表皮抗原递呈细胞（朗罕氏细胞和IDECs）下调FcεRI和MHCI/II类分子表示降低表皮树枝状细胞刺激活性对嗜酸性粒细胞降低细胞增殖和生存能力抑制IL-3、IL-8和GM-CSF产生对嗜碱性粒细胞/肥大细胞抑制细胞因子和炎症介质释放皮肤病的药物治疗第92页他克莫司在AD中还有哪些潜在作用?因为他克莫司可经过细胞因子调控AMP产生，从而降低金黄色葡萄球菌定植。降低细菌定植可降低对超抗原超敏反应。

皮肤病的药物治疗第93页临床研究结果他克莫司吸收极少，即使是大面积使用伴随皮肤愈合，他克莫司血药浓度深入下降无系统蓄积可检测到血药浓度是一过性;与不良反应无关皮肤病的药物治疗第94页对AD皮肤影响

外用皮质类固醇vs.普特彼®单一治疗正常皮肤长久皮质类固醇治疗长久普特彼®治疗C=胶原蛋白;D=真皮;E=表皮;F=成纤维细胞Kyllönenetal.BrJDermatolEDCF皮肤病的药物治疗第95页普特彼®治疗后皮肤改变基线治疗6个月后Reitamoetal.ArchDermatol皮肤病的药物治疗第96页0.1%普特彼®软膏治疗前治疗12周ReprintedfromJAmAcadDermatol;44(Suppl1)withpermissionfromMosby,Inc.皮肤病的药物治疗第97页0.03%普特彼®软膏治疗前治疗12周皮肤病的药物治疗第98页普特彼®有效逆转

外用糖皮质激素引发皮肤萎缩长久使用外用糖皮质激素造成皮肤萎缩转换为普特彼®治疗12个月，萎缩皮肤逐步恢复正常皮肤病的药物治疗第99页0.03%普特彼®软膏皮肤病的药物治疗第100页0.03%普特彼®治疗前后比较治疗前治疗1周皮肤病的药物治疗第101页0.1%普特彼®间歇性长久治疗前后比较治疗前治疗18个月皮肤病的药物治疗第102页0.1%*普特彼®长久间歇性治疗前后比较皮肤病的药物治疗第103页皮肤烧灼感发生率1

综合12周双盲研究-成人/儿童联合分析患者发生率（%）皮肤病的药物治疗第104页适应症和禁忌症普特彼®适应症≥2岁儿童和成人0.1%普特彼®：对常规治疗反应较差或不能耐受成人中至重度特应性皮炎、面部脂溢性皮炎或激素依赖型皮炎治疗。0.03%普特彼®：可用于对常规治疗反应较差或不能耐受儿童中至重度特应性皮炎、面部脂溢性皮炎或激素依赖型皮炎治疗。普特彼®禁忌症对大环内酯类、他克莫司或任何赋形剂成份过敏者。皮肤病的药物治疗第105页生物制剂治疗中-重度银屑病皮肤病的药物治疗第106页银屑病发病率银屑病是一个慢性皮肤病，发病患者约占世界人口2.5%以上。（欧美国家1%-2%，我国相对较低：0.123%）。因为中国人口基数较大，故银屑病患者绝对数较多，且正在逐年增加。

皮肤病的药物治疗第107页严重程度程度分类(10分规则)

体表受累面积(BSA)>10%（10个手掌面积)或银屑病面积与严重程度指数(PASI)>10或皮肤病生活质量指数(DLQI)>10为重度银屑病BAS<3%为轻度，3%-10%为中度银屑病。

皮肤病的药物治疗第108页银屑病治疗标准正规安全个体化皮肤病的药物治疗第109页各型银屑病治疗方案轻度银屑病——外用药治疗为主，可考虑光疗，必要时内用药治疗，但必须考虑可能药品不良反应。中重度银屑病——紫外线、光化学疗法、MTX、环孢素、维A酸类、生物制剂、联合治疗。脓疱性银屑病——维A酸类、MTX、环孢素、光疗法、光化学疗法、生物制剂、支持疗法、联合疗法。红皮病型银屑病——维A酸类、MTX、环孢素、生物制剂、支持疗法、联合疗法。关节病性银屑病——非甾体类抗炎药、MTX、来氟米特、环孢素、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、生物制剂、支持治疗、联合治疗。皮肤病的药物治疗第110页生物制剂定义：起源：细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞等表示系统特征细胞产物制备：细胞培养，或重组DNA技术，或转基因技术用途：预防、诊疗和治疗分类：多肽类、蛋白类、核酸类等皮肤病的药物治疗第111页细胞因子概念由机体各种细胞合成份泌含有各种生理活性和参加病理反应小分子可溶性蛋白质。皮肤病的药物治疗第112页分类和名称1淋巴因子:IL-2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、TNF-、IFN2单核因子:IL-1、8、TNF-、IFN-皮肤病的药物治疗第113页细胞因子功效分类白细胞介素(interleukin,IL)干扰素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生长因子(Growthfactor,GF)趋化因子(chemokineCK)皮肤病的药物治疗第114页细胞因子作用特点1发挥效应含有非特异性，无抗原特异性和MHC(majorhistocompatibilitycomplex)限制性2经过与其受体结合而发挥效应，量微而作用强3发挥效应多效性4发挥效应重合性5发挥效应拮抗性、协同性、增强性和网络性6含有双重作用：（1）有利：免疫调整、促进造血、抗感染，抗肿瘤（2）有害：炎症、休克、发烧、本身免疫病、肿瘤皮肤病的药物治疗第115页肿瘤坏死因子

(Tumornecrosisfactor,TNF)

能够直接诱导肿瘤细胞凋亡细胞因子。分类：TNF：活化单核巨噬细胞产生亦称恶液质素TNF：活化T细胞产生，亦称淋巴毒素。两种TNF分子量为51kD，结构为同源三聚体，含有相同结合受体和生物学活性皮肤病的药物治疗第116页TNF生物学活性

1杀瘤、抑瘤作用（1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3）损伤血管内皮细胞，促进血栓形成，阻断肿瘤组织血流供给，造成肿瘤出血坏死

2免疫调整作用（1）刺激靶细胞合成份泌细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增强T、B细胞反抗原和有丝分裂原增殖反应（3）增强Tc细胞对靶细胞杀伤活性皮肤病的药物治疗第117页TNF生物学活性3促进炎症反应（1）诱导血管内皮细胞表示细胞间粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎症分子和趋化因子（3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞吞噬功效4抗病毒作用（1）类似于IFN作用（2）直接杀伤病毒感染细胞皮肤病的药物治疗第118页TNF生物学活性5致热作用内热性热源质(1)直接作用于下丘脑体温调整中枢（2）刺激巨噬细胞释放IL-16引发恶液质由TNF引发，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引发代谢紊乱表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血皮肤病的药物治疗第119页TNF和TNF受体TNF受体（TNFR）：跨膜受体：I型（55KD）II型（75KD）可溶性受体：人TNF-α和TNFR亲和力较高两型TNFR膜外区均可脱落保留结合TNF-α活性皮肤病的药物治疗第120页肿瘤坏死因子是一个在炎症性和本身免疫性疾病中含有主要意义细胞因子TNF-自身反应性炎症小关节类风关脊柱关节强直性脊柱炎皮肤银屑病皮肤病的药物治疗第121页肿瘤坏死因子对各种细胞影响GoffeB,CatherJC.Etanercept:Anoverview.JAmAcadDermatol.;49(2Suppl):S105-11.

皮肤病的药物治疗第122页头皮、四肢伸侧；尤其是肘、膝和骶尾部；多对称发生。皮肤病的药物治疗第123页皮肤病的药物治疗第124页TNF在银屑病中角色

TNF是引发各种破坏效应炎症前介质在银屑病患者体内，TNF水平显著升高，耗尽了天然可溶性TNF受体TNF与细胞表面受体结合，引发炎症过程皮肤病的药物治疗第125页皮肤病的药物治疗第126页治疗银屑病生物制剂

1、AdalimumabAdalimumab是人IgG单克隆抗体，其靶位点是TNF-α，当前认为其在银屑病发病机理中发挥主要作用。尽管USFDA同意它用于治疗银屑病，初步研究已经显示出该治疗希望。2、EfalizumabEfalizumab是抗CD11a抗体，它结合在白细胞功效伴随抗原α亚单位，而抑制T细胞活性。3、英夫利昔单抗（Infliximab）英夫利昔单抗（Infliximab）与Adalimumab类似，也是一个靶位点是TNF-α单克隆抗体，是最近FDA同意用于治疗银屑病药品。4、依那西普（Etanercept）依那西普(Etanercept)是一个包含有TNF受体与IgG抗体Fc段结合融合蛋白。5、AlefaceptAlefacept是抗CD2抗体与人IgG和白细胞功效伴随抗原3型结合融合蛋白。皮肤病的药物治疗第127页依那西普（Etanercept）商品名：益赛普通用名：注射用重组人Ⅱ型TNF-α受体抗体融合蛋白。该药1988年经美国FDA同意用于治疗类风湿关节炎；年同意用于治疗银屑病性关节炎；年同意用于治疗寻常型银屑病。益赛普是中国唯一经食品药品监督局同意用于治疗银屑病生物制剂。皮肤病的药物治疗第128页益赛普结构II型TNF受体（75KD）人IgGFc片断皮肤病的药物治疗第129页益赛普－全人源融合蛋白

BindtoTNFTNFRTNFRTNFRHCH2CH2CH3CH3CH2HTNF受体(P75)细胞外区人IgG1

Fc段皮肤病的药物治疗第130页益赛普抑制TNF水平过高表示

100%人源可溶性TNF受体-抗体融合蛋白模拟天然可溶性TNF受体，与TNF结合，阻断免疫细胞信号传递，从而抑制TNF活性，调整炎症反应过程，起到治疗银屑病作用皮肤病的药物治疗第131页TNF拮抗剂比较品种益赛普[Etanercept]Remicade[Infliximab]Humira[Adalimumab]起源受体-抗体融合蛋白（特殊人源化抗体）嵌合单克隆体，昔单体（人-鼠）人源化抗体、人免疫球蛋白G1、抗TNF-α单克隆抗体分子量150000Daltons149100Daltons148000DaltonsFDA同意适应症强直性脊柱炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、斑块性银屑病强直性脊柱炎、克隆氏病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、难治性溃疡性结肠炎银屑病关节炎、类风湿关节炎皮肤病的药物治疗第132页益赛普结构和特点

特异性地结合肿瘤坏死因子唯一上市TNF可溶性受体重组DNA技术生产重组融合蛋白，完全人体蛋白，有效降低中和抗体产生低免疫原性，不引发补体诱导细胞溶解血清浓度稳定，半衰期长和MTX相互不影响各自药动学皮肤病的药物治疗第133页药代动力学参数益赛普Enbrel吸收速率常数Ka0.027±0.009h-1消除速率常数K0.00940±0.0005h-1吸收半衰期T1/2Ka24±3h消除半衰期T1/2K74±4h102±30表管分布容积VC/F10.9±1.6L10.41去除率CL102.8±10.4ml/h160±80达峰时间Tmax53±6h69±34峰浓度Cmax3055±185ng/ml1.1±0.6mg/ml皮肤病的药物治疗第134页药代动力学11名RA患者；25mg/次，每七天2次，连续给药6周皮肤病的药物治疗第135页特殊人群药代动力学儿童（4-17岁，0.4mg/kg）：血清浓度曲线特征与成年患者相同老人：年纪在65至87岁病人去除率及数量，与年纪低于65岁病人相近。肝肾功效损害者：15例肾功衰，9例肝衰，药代动力学无改变皮肤病的药物治疗第136页和其它药品联合使用和甲氨喋呤联合使用：不会改变益赛普药代动力学没有理由认为惯用RA治疗药品影响益赛普与糖皮质激素类、水杨酸类及非类固醇类抗炎药、麻醉剂不具相互作用。皮肤病的药物治疗第137页益赛普代谢和TNF结合