药品特殊杂质检测方法

药品特殊杂质检测方法第1页，共28页，2023年，2月20日，星期日定义：在生产和贮藏过程中可能引入特有的杂质。检查方法：一、利用药物和杂质在物理性质上的差异二、利用药物和杂质在化学性质上的差异第2页，共28页，2023年，2月20日，星期日一、利用药物和杂质在物理性质上的差异

（一）臭味及挥发性的差异（二）颜色的差异（三）溶解行为的差异（四）旋光性质的差异（五）对光吸收性质的差异（六）吸附或分配性质的差异第3页，共28页，2023年，2月20日，星期日（一）臭味及挥发性的差异

药物（特别是挥发性药物）中如存在具有特殊气味的杂质，可以由气味判断该杂质的存在。

乙醇、冰醋酸、苯酚、氟烷、浓过氧化氢第4页，共28页，2023年，2月20日，星期日（二）颜色的差异

某些药物自身无色，但从生产中引入了有色的有关物质，或其分解产物有颜色。（三）溶解行为的差异

有的药物可溶于水、有机溶剂或酸、碱中，而其杂质不溶；反之，杂质可溶而药物不溶。第5页，共28页，2023年，2月20日，星期日（四）旋光性质的差异

比旋度（旋光度）的数值可以用来反映药物的纯度，限定杂质的含量。

中国药典规定使用钠光谱的D线（589.3nm）测定药物在特定溶液中的旋光度。举例：黄体酮在乙醇中的比旋度范围，硫酸阿托品50mg/ml水溶液的旋光度不得过-0.4°第6页，共28页，2023年，2月20日，星期日

旋光度α：光学活性物质的液体或溶液使平面偏振光的振动面旋转的角度。以“+”表示右旋；以“-”表示左旋。

比旋度[α]tλ:偏振光透过长1dm且1ml中含有1g旋光物质的溶液，在一定波长与温度下测得的旋光度。α=[α]tλcl/100

控制莨菪碱的限量为2.46%，已知莨菪碱的比旋度为-32.5°，硫酸阿托品水溶液50mg/ml：

α=-32.5°*50*2.46%*1dm/100=-0.4°第7页，共28页，2023年，2月20日，星期日（五）对光吸收性质的差异

1.紫外分光光度法

2.原子吸收分光光度法

3.红外分光光度法

4.荧光分析法第8页，共28页，2023年，2月20日，星期日1.紫外分光光度法

当杂质在某一波长处有最大吸收，而药物在此无吸收时，可以通过控制供试品溶液在此波长处的吸收度来控制杂质的量。举例：规定葡萄糖注射液在284nm波长处的吸收度不得过0.32，即可控制其杂质5-羟甲基糠醛的量。第9页，共28页，2023年，2月20日，星期日

有的杂质紫外吸收光谱与药物的紫外吸收光谱重叠，但可以通过控制供试品溶液的吸收度比值来控制杂质的量。苯丙醇中苯丙酮的检查，利用在苯丙醇纯品中加入不同量的苯丙酮，测定吸收度比值A247nm/A258nm与含酮量呈直线关系。第10页，共28页，2023年，2月20日，星期日若药物在紫外区有明显吸收，而杂质吸收很弱或没有吸收，可以根据吸收度大小限制杂质的量。规定供试品吸收度的上下限幅度，可在一定程度上控制产品的纯度。头孢噻吩在237nm处规定吸收范围0.65-0.72，237nm的吸收特征是噻吩乙酰基产生的，测定值偏大则说明未有效除去噻吩乙酸；测定值偏小则说明产品降解。第11页，共28页，2023年，2月20日，星期日2.原子吸收分光光度法

通过测定药物中所含待检元素的原子蒸气，吸收发自光源的该元素特定波长光的程度，以求出供试药物中待检元素含量的方法。

标准加入法：喷入一定量供试品溶液，记录读数b;另取等量供试品，加入限度量的杂质溶液，喷入火焰得读数a。(a-b)相当于供试品溶液中限定的杂质最大量，规定b<(a-b),当b>(a-b)时，药品纯度不符合要求。第12页，共28页，2023年，2月20日，星期日3.红外分光光度法

在杂质检查中主要用于药物中无效或低效晶型的检查。甲硝咪唑C晶型在662cm-1处有较强吸收，其无效A晶型在640cm-1处有较强吸收。当供试品中含有A晶型时，在上述二波数处的吸收度比值将发生改变。第13页，共28页，2023年，2月20日，星期日R’=D1’/D2’R=D1/D2<第14页，共28页，2023年，2月20日，星期日4.荧光分析法

利用物质的激发和发射光谱，对物质进行分析。药物无荧光，特殊杂质有荧光，可将供试品置紫外灯下检视，不得显明显的荧光，如利血平中氧化产物的检查。第15页，共28页，2023年，2月20日，星期日（六）吸附或分配性质的差异

1.薄层色谱法（1）杂质对照品法（2）供试品自身对照法（3）对照药物法

2.纸色谱法

3.高效液相色谱法

4.气相色谱法第16页，共28页，2023年，2月20日，星期日（1）杂质对照品法

适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况。要求供试品与所检杂质对显色剂所显的颜色应相同，显色灵敏度也应相同或相近。方法：根据限量，取供试品溶液和限度量的杂质对照品溶液，分别点样于同一硅胶薄层板上，展开、定位、检查，供试品中所含杂质的斑点，不得超过相应杂质的对照斑点。第17页，共28页，2023年，2月20日，星期日供试品杂质对照品第18页，共28页，2023年，2月20日，星期日（2）供试品自身对照法

适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品的情况。方法：将供试品溶液按限量要求稀释至一定浓度作为对照溶液，与供试品溶液分别点加于同一薄层板上，展开、定位、检查。供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液所显示斑点颜色。第19页，共28页，2023年，2月20日，星期日供试品稀释液对照品第20页，共28页，2023年，2月20日，星期日（3）对照药物法

当无适合的杂质对照品，尤其是供试品显示的杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异，难以判断限量时，可用与供试品相同的药物作为对照品，此对照物中所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好。第21页，共28页，2023年，2月20日，星期日供试品符合要求药物第22页，共28页，2023年，2月20日，星期日此外，少数药物还利用试验条件下显色剂对杂质的检测限来控制其限量。盐酸阿米替林，一定浓度点样于硅胶G薄层板上，以氯仿：甲苯展开，喷甲醛-硫酸显色，紫外灯下检视，除主斑点外，不得显其他斑点。第23页，共28页，2023年，2月20日，星期日2.纸色谱法

用于极性较大物质的分离、分析。有时也用于检查放射性药物注射液中的放射化学杂质。方法：类似于薄层色谱法中的供试品自身对照法。第24页，共28页，2023年，2月20日，星期日二、利用药物和杂质在化学性质上的差异

（一）酸碱性的差异利用杂质的酸、碱性。规定消耗滴定液的体积、规定PH值范围、指示剂法（二）氧化还原性的差异利用药物与杂质之间的氧化还原电位的差异进行检查。（三）杂质与一定试剂反应产生沉淀

第25页，共28页，2023年，2月20日，星期日（四）杂质与一定试剂反应产生颜色

根据限量要求，规定：一定反应条件下不得产生某种颜色；供试品在相同条件下呈现的颜色不得超过杂质对照品相应颜色；供试品在一定的条