系统性血管炎的诊断策略专家讲座

概念

系统性血管炎（SystemicVasculitis）是一组以血管炎症与坏死为主要病理改变炎性疾病。临床表现因受累血管类型、大小、部位及病理特点不一样而表现各异。其常累及全身多个系统，引发多系统多脏器功效障碍，但也可局限于某一脏器。系统性血管炎常累及部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。本组疾病临床表现复杂多样，改变多端，大多数属疑难杂症。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第1页历史1866年临床医师Küssmaul和病理医师Maier描述了一例含有发烧、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿患者，血管病理显示为全身中到小动脉结节性炎性损害，称之为结节性动脉周围炎(periarteritisnodosa)。1903年Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎(polyarteritisnodosa)，以后被称为“经典结节性多动脉炎”。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第2页1936年描述了韦格纳肉芽肿(Wegener‘sgranulomatosis,WG)1948年就被提及“显微镜下动脉周围炎(microscopicformofpolyarteritisnodosa)1951年描述了变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strausssyndrome)。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第3页历史1952年Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对血管炎进行了分类，并首次提出了坏死性血管炎(necrotizingangiitis)用以区分5类系统性血管炎，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包含韦格纳肉芽肿以及大动脉炎(Takayasuarteritis)。

1964年Alarcón-Segovia分类标准1975年deshazo分类标准1978年Fauci分类和1988年Scott分类标准等。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第4页历史1990年美国风湿病学会(ACR)发表血管炎分类标准，主要就结节性多动脉炎、Churg-Strauss综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜(Henoch-Schönleinpurpura)、颞动脉炎以及大动脉炎7种明确血管炎病变进行了分析定义。1948年就被提及“显微镜下动脉周围炎(microscopicformofpolyarteritisnodosa)”，即显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis)并未包含在ACR分类中。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第5页历史

1993年ChapelHill会议（ChapelHillConsensusConference,CHCC）主要依据受累血管大小对系统性血管炎进行了命名和定义。此次会议首次提及并提议使用显微镜下多血管炎这一命名，而非显微镜下多动脉炎(microscopicpolyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。依据ChapelHill会议定义，显微镜下多血管炎发病远多于结节性多动脉炎发病。确定了主要血管炎性疾病分类诊疗标准系统性血管炎的诊断策略专家讲座第6页历史1994年Lie就ChapelHill会议阐述了不一样意见，如川崎病能够累及冠状动脉分支小动脉，并以Zeek分类标准为基础提出了自己分类标准，本分类提出血管炎有原发性和继发性之分，使血管炎概念更为广泛，且更符合临床实际。白塞病可累及大、中、小血管血管炎，其中小静脉最常受累，但上述血管炎分类中皆未将其收入。

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第7页系统性血管炎的诊断策略专家讲座第8页系统性血管炎的诊断策略专家讲座第9页疾病分布

流行病学调查主要资料都是起源于欧洲，亚洲、非洲等相关资料较少各地总年发病率为39～141.54/百万成年人口最常见原发性血管炎为巨细胞动脉炎、WG、MPA和CSS系统性血管炎的诊断策略专家讲座第10页流行病学流行病学调查显示这些疾病发生率，在美国地域靠近2/10万，在瑞典大约是1/万。

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第11页流行病学

可发生于任何年纪（平均年纪41岁，波动于9-78岁），白种人更常见（97%）基于国立医院调查（NHDS）,从1986到1990年，WG发病率大约是3/10万。男女发病相当。只有0.1％病人发病年纪小于19岁（相对于NIH调查数据15％）。大部分病人是白种人（80.9%）。住院治疗季节差异不显著。

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第12页流行病学似乎WG流行情况被低估了。从90年代早期开始认识轻型及重型WG存在，及其临床表现多变性和疾病过程。未来流行病学研究需要考虑这些原因并超越医院范围。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第13页血管炎疾病相对组成比

巨细胞动脉炎占21.4%结节性多动脉炎（包含经经典PAN和MPA）占11.8%过敏性紫癜占9.3％韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8.5％多发性大动脉炎占6.3％川崎病占5.2％变应性肉芽肿性血管炎占2.0％其它（包含其它类型血管炎和未分类血管炎）占27.0％系统性血管炎的诊断策略专家讲座第14页年纪、性别分布

系统性血管炎性别分布随疾病不一样而不一样，总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其它疾病均为男性略多于女性，或无显著性别差异。总分布是50岁以上患者患病率为50岁以下患者5倍。

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第15页年纪、性别分布如结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病高峰期在50多岁；川崎病则均发生于儿童期；多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上极少发病；过敏性紫癜绝大多数发生于4～7岁儿童，成年发病较少；巨细胞动脉炎（又称颞动脉炎，TA）均发生于60岁以上老年人中，随年纪增高发病率亦增加，80岁以上TA发病率是60岁6～30倍。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第16页伴随我国老龄化到来应重视巨细胞动脉炎系统性血管炎的诊断策略专家讲座第17页病因与发病机制

大多数血管炎病因至今不明，其发病机理也多不清楚。当前认为血管炎发病机制主要是感染原对血管直接损害和免疫异常介导炎症反应系统性血管炎的诊断策略专家讲座第18页临床表现普通症状：发烧、体重下降、乏力、疲惫、厌食。肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、上颌或肢体间歇性跛行。皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第19页临床表现肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏死性肾小球肾炎消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板降低、低补体血症、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA阳性。抗内皮细胞抗体阳性系统性血管炎的诊断策略专家讲座第20页临床表现系统性血管炎无特异性临床表现上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释情况下，尤其是多个系统受累，反应急性期炎症反应指标（血沉,CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎存在，深入做对应检验以确诊。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第21页伯明翰系统性血管炎活动评分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第22页伯明翰系统性血管炎活动评分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)

以下各项为前4周内，由血管炎所致新近表现或病情加重

系统性表现 3(最高总分)皮肤表现 6(最高总分)粘膜/眼 6(最高总分)耳鼻喉 6(最高总分)胸部 6(最高总分)心血管 6(最高总分)腹部 9(最高总分)肾脏 12(最高总分)神经系统 9(最高总分)说明：1．各系统评分皆有最高限，评分总分最高63分2．15分以上为活动3．本表引自LoqmaniRA,BaconPA,mootsRJ,etal.Birminghamvasculitisactivityscore(BVAS)insystemicnecrotizingvasculitis.QJMed,1994,87:671-8.系统性血管炎的诊断策略专家讲座第23页伯明翰系统性血管炎活动评分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)1．各系统评分皆有最高限，评分总分最高63分2．15分以上为活动3．本表引自LoqmaniRA,BaconPA,mootsRJ,etal.Birminghamvasculitisactivityscore(BVAS)insystemicnecrotizingvasculitis.QJMed,1994,87:671-8.系统性血管炎的诊断策略专家讲座第24页Suspectsystemicvasculitisinsettingof:

Multisystemdiseaseinabsenceof

SEPSIS,ESP.ENDOCARDITIS

DRUGTOXICITY/POISONINCOAGULOPATHYMALIGNANCYMYXOMAMULTIFOCALEMBOLIfromlargevesselaneurysms(cholesterol,mycotic)系统性血管炎的诊断策略专家讲座第25页sepsis,esp.endocarditisdrugtoxicity/poisoningcoagulopathymalignancyatrialmyxomamultifocalembolifromlargevesselaneurysms(cholesterol,mycotic)Notonlymimics,butcancause20vasculitis!

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第26页VASCULITIS:primaryorsecondary?PRIMARY:

vasculitisistheprincipalfeatureofdisease.SECONDARY:

vasculitisisacomplicationof anotherdisease(e.g.RA, SLE,Sjogrens,infection,

malignancy).系统性血管炎的诊断策略专家讲座第27页血管炎诊治中问题系统性血管炎的诊断策略专家讲座第28页抗中性粒细胞细胞浆抗体（AntineutrophilCytoplasmicAntibody,ANCA）ANCA检测方法ANCA在血管炎诊疗中意义系统性血管炎的诊断策略专家讲座第29页ANCA靶抗原

蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）弹性蛋白酶（Elastase）乳铁蛋白（Lactoferria，LF）组织蛋白酶G（CathepsinG）溶酶体（Lysozyme）、α-烯醇化酶（α-enolase）β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）人溶酶体相关膜蛋白2（Humanlysosomal-asocitedmembraneprotein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青杀素（Azurocidin）系统性血管炎的诊断策略专家讲座第30页ANCA分型ANCA分为：细胞浆型(cANCA)，主要靶抗原为蛋白PR-3;核周型(pANCA),主要靶抗原为髓过氧化酶MPO。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第31页C-ANCA靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）弹性蛋白酶（Elastase）组织蛋白酶G（CathepsinG）天青杀素（Azurocidin）系统性血管炎的诊断策略专家讲座第32页P-ANCA靶抗原髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）溶酶体（Lysozyme）乳铁蛋白（Lactoferria，LF）天青杀素（Azurocidin）系统性血管炎的诊断策略专家讲座第33页系统性血管炎的诊断策略专家讲座第34页最近研究表明联合使用IIF法检测ANCA和ELISA方法检测PR3和MPO抗原，对于ANCA相关血管炎含有很高特异性。HagenEC,DahaM,HermansJ,etal.KidneyInt,1998;53:743–53.

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第35页ANCA相关血管炎韦格纳肉芽肿（Wegener'sgranulomatosis，WG）Churg-Strauss综合征（Churg-Strausssyndrome，CSS）显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis)系统性血管炎的诊断策略专家讲座第36页ANCA相关血管炎韦格纳肉芽肿（WG）、显微镜下多血管炎（MPA）和ChurgStrauss综合征（CSS）这三种疾病在病理、临床、试验室特点方面有很多相同性，所以三者被归为一类。

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第37页ANCA相关血管炎这些疾病组织学特点都是小血管（如小静脉、毛细血管和小动脉）易受累；它们合并肾小球损伤（如灶性坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白[Ig]沉积）相同；有时还有相同临床表现，如肺肾综合征。最主要是，它们都是ANCA阳性。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第38页ANCAPR3-ANCA和MPO-ANCA只能在几个疾病检出，包含三种小血管炎和肾血管炎：特发性坏死性新月体肾小球肾炎。对于这些疾病，ANCA敏感性波动于50%～90%。一项大型多中心合作欧洲试验总结。其结果强调大量原发性小血管炎病人ANCA阴性，所以阴性结果无法排除高度可疑血管炎病人。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第39页ANCA相关疾病结缔组织病病人如RA、SLE和肌炎，偶可表现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA,和非PR3－ANCA。胆囊纤维化、心内膜炎感染、HIV感染，偶然会出现ANCA阳性。这有特殊临床意义，因为感染能够出现酷似血管炎症状。CTD出现ANCA阳性和大多感染性疾病ANCA阳性都是非－PR3-ANCA和非－MPO-ANCA。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第40页ANCA相关疾病ANCA经常出现于炎症性肠病（IBD）,溃疡性结肠炎比克隆病常见。抗原靶点是非－PR3和非－MPO，一些抗原已经报道，如组织蛋白酶G、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和BPI，但大部分还不明确。其它消化系统疾病（GI）如硬化性胆管炎和本身免疫性肝炎，有报道ANCA阳性（各种非－PR3-ANCA,非－MPO-ANCA）。

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第41页ANCA相关疾病ANCA假阳性反应主要原因是药品，尤其是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四环素可引发高－滴度MPO-ANCA阳性，相关血管炎症状可有可无。二甲胺四环素还可造成可逆性本身免疫病症状和MPO-ANCA阳性。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第42页ANCA相关疾病ANCA在很多疾病都有报道。强调抗原特异性检测以确保IFA准确性，这一点很主要。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第43页最近研究表明联合使用IIF法检测ANCA和ELISA方法检测PR3和MPO抗原，对于ANCA相关血管炎含有很高特异性。HagenEC,DahaM,HermansJ,etal.KidneyInt,1998;53:743–53.

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第44页ANCA只在临床综合分析前提下有价值

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第45页抗内皮细胞抗体

(Antiendothelialcellantibodies,AECA)抗内皮细胞抗体(Antiendothelialcellantibodies,AECA)可见于韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎系统性红斑狼疮和类风湿关节炎.AECA检出率约在59%~87%之间，其中以川崎病检出率最高。而动脉粥样硬化等心血管疾病却极少检测出此抗体。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第46页抗内皮细胞抗体（AECA）免疫损伤机制主要有:抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。AECA经过补体介导或细胞毒性反应引发内皮细胞损伤和溶解。在原发性血管炎（如大动脉炎、韦格内肉芽肿和显微镜下多血管炎）和继发性血管炎（继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）患者血清中有不一样阳性率AECA抗体存在，阳性率可高达80％.AECA水平还与疾病活动性相关。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第47页抗内皮细胞抗体与血管炎相关性AECA阳性率%临床特点SLE硬皮病RA77（39-93）与狼疮肾炎相关。39（30-64）肺纤维化、肺动脉高压、肢端溃疡。并血管炎66（63-77）20（11-28）无血管炎皮肌炎44与肺损相关。MCTD48（45-58）WG/MPA川崎病80（40-92）68（65-72）与病活动性相关。与病活动性相关。白塞病28（18-51）大动脉炎95与病活动性相关。SemiArthRheum1997,27:98-109系统性血管炎的诊断策略专家讲座第48页关于血管炎病理诊疗系统性血管炎的诊断策略专家讲座第49页病理血管炎能够累及体内任何血管，依据侵润细胞种类与病理特点可分为：白细胞破碎性血管炎；淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；巨细胞血管炎；坏死性血管炎。这些病变组成血管狭窄或管壁瘤样变，使局部组织缺血。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第50页WG病理学特点

WG经典炎性病变包含坏死、肉芽肿和血管炎。病理标本大小，切片是否完全，读片是否全方面会影响最终诊疗。

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第51页WG鼻和副鼻窦病理头颈部可取得病理组织(多来自鼻和副鼻窦)较少，以此来表现WG全部病理学特点有困难。血管炎、坏死以及肉芽肿炎症三者之间有所重合只可见于三分之一到二分之一病理标本。血管炎和坏死同时出现只见于五分之一活检标本。血管炎和肉芽肿炎症同时出现频率也大约是五分之一。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第52页WG鼻和副鼻窦病理最主要是，完整确实诊三联征只可见于3%～16%活检标本。所以，头颈部活检经常会看到WG表现，但极少含有WG特异性。只有认识到这些不足，才能正确解释可疑WG病人头颈部活检结果。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第53页WG肺部病理肺部病理诊疗也受到活检标本大小影响。支气管活检极少能够诊疗(不足7%)，而在开放性肺活检病例，约90%可见血管炎，肉芽肿、坏死三者结合。尽管如此，支气管镜与支气管活检对于诊疗以及排除细菌、分枝杆菌或真菌感染仍有价值，这些感染可出现类似WG症状或使WG恶化。系统性血管炎的诊断策略专家讲座第54页WG肺部病理外科活检及尸检中有报道35%至40%WG病例可出现毛细血管炎病理表现。一项研究发觉11名出现弥漫性肺出血WG患者，全部有毛细血管炎。毛细血管炎并没有诊疗特异性在系统性红斑狼疮、免疫复合物相关性血管炎、皮肌炎、RA、过敏性紫癜甚至支气管肺炎都有过对毛细管炎描述。

系统性血管炎的诊断策略专家讲座第55页WG肾病理WG肾病以局灶性、节段性肾小球肾炎为特征。能够看到不一样程度类纤维蛋白坏死及增生性改变。新月体和硬化性改变经常见于不可逆肾脏病变。真正中等大小肾血管炎只是偶然可见(3%至5%)，肉芽肿一样少见(3%)。免疫