大容量注射剂生产管理和验证专家讲座

大容量注射剂生产管理和验证丰原药业沈菊平 -071大容量注射剂生产管理和验证第1页内容大容量注射剂介绍无菌药品GMP基本标准大容量注射剂生产管理关键点大容量注射剂生产过程控制大容量注射剂验证小结2大容量注射剂生产管理和验证第2页一、大容量注射剂介绍大容量注射剂（LVP）最小包装容量在50ml（含50ml）以上注射剂。

国外：大于等于100ml包装形式

输液产品图示玻璃瓶塑瓶软袋工艺介绍

3大容量注射剂生产管理和验证第3页关键特征无菌制剂无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度最终灭菌工艺

待灭菌物在最终容器中或带有包装状态下进行灭菌，并可测定或计算出灭菌后微生物杀灭量灭菌方法。无菌药品通常要求在可是实现SAL在10-6以下条件下进行最终灭菌。4大容量注射剂生产管理和验证第4页二、无菌药品GMP基本标准第3条

应最大程度降低微生物、各种微粒和热原污染，生产人员技能、所接收培训及其工作态度是到达上述目标关键原因，无菌药品生产必须严格按照精心设计并经验证方法及规程进行，产品无菌或其它质量特征绝不能只依赖于任何形式最终处理或成品检验（包含无菌检验）。第5条

无菌药品生产人员、设备和物料应经过气锁间进入洁净区5大容量注射剂生产管理和验证第5页第6条

物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。第7条

应依据产品特征、工艺和设备等原因，确定无菌药品生产用洁净区级别。每一步生产操作环境都应到达适当动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理物料被微粒或微生物污染风险EUGMPANNEX1–,2也有类似标准要求（PrincipleandGeneral）6大容量注射剂生产管理和验证第6页WHO对无菌药品要求7大容量注射剂生产管理和验证第7页三、LVP生产管理关键点质量影响原因分析人员

厂房设施

环境控制设备物料

工艺8外源性影响原因内源性影响原因大容量注射剂生产管理和验证第8页人员-(1)人员培训全部没有菌药品生产应该由经培训人员操作。无菌药品生产管理者应有相关知识，在无菌药品制备中有实际和理论经验，在微生物学方面经过适当培训。只有经过同意，经过专门培训人员方可进入无菌操作区内，不论何时均需恪守这个标准。9大容量注射剂生产管理和验证第9页人员-(2)合理更衣程序只有更衣培训，经过考评并衣着适当人员方可进入无菌操作区。对人员更衣定时监控并进行趋势分析，以确保进入无菌区全部些人员是“会穿无菌衣”。有条件话，QA部门应摄下每个人更衣程序并加以保留，作为染菌研究资料，定时进行检验。10大容量注射剂生产管理和验证第10页人员-(3)洁净区行为规范

尽可能降低进入洁净区人数和次数。仅用无菌工器具接触无菌物料迟缓和小心移动保持整个身体在单向气流通道之外进入关键区域后应定时检验着装，尤其在进行动作幅度较大操作之后应确认头套、脚套是否穿戴紧密。11大容量注射剂生产管理和验证第11页人员-(4)洁净区行为规范

人员在进入无菌区域前应用无菌消毒剂消毒双手，待消毒剂挥发干后方可进入无菌区域。每次接触物品后应对双手进行消毒，晾干后进行下一步操作。即使没有接触任何物品，也应定时对双手进行再次消毒。用不危害产品无菌性方式进行必要操作。在关键区域任何情况下，人员间应保持一段距离，人员着装（包含无菌手套）不可相互接触。在关键区域中任何时候，双手都不应接触地面。假如不小心接触了地面，那么必须马上返回更衣室内更换手套后方可进入关键区域。（洁净区行为）12大容量注射剂生产管理和验证第12页厂房设施、设备-(1)厂房：布局合理HVAC系统应设计良好并经过验证、定时再验证且实施良好维护办法。应保持连续稳定运行，停机超出要求时间后，应重新进行确认。本身不应成为洁净区污染源。考虑定时或不定时对全部或局部进行熏蒸消毒。应慎重考虑消毒必要性、消毒剂残留去除方式以及消毒剂对系统尤其是密封材料可能腐蚀性。HEPA过滤器定时检漏，过滤效率达99.97%以上13大容量注射剂生产管理和验证第13页设高效过滤器面积为1米2，从送风口到被保护面距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时送风量相当换气次数：

0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3

1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/时乱流100级，普通30-50次/小时层流百级-乱流百级：差异大！1米2.5米工作面0.45米/秒厂房设施、设备-(2)14层流与高效送风比较大容量注射剂生产管理和验证第14页厂房设施、设备-(3)洁净区压差控制通则第五十一条：洁净区与非洁净区之间、不一样级别洁净区之间压差不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别不一样功效区域（操作间）之间也应保持适当压差梯度

原98版GMP要求：空气洁净度等级不一样相邻房间之间静压差应大于5帕。WHO、EU、FDA、PIC/S等完全一致，对于无菌生产，明确要求“不一样级别相邻房间之间压差应为10-15帕斯卡”（指导值）。新标准和国际标准一致。15大容量注射剂生产管理和验证第15页厂房设施、设备-(4)设备应适合用于产品生产，易于清洁、消毒或灭菌，宜使用CIP/SIP系统进行在线清洁、消毒处理。设备应防止产生死角，并合理布置和安装。关键参数应安装控制和统计仪表，并应进行校准。无菌区设备应尽可能采取密闭系统。设备应在确认范围内使用。共用设备应有预防交叉污染办法。在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。大容量注射剂生产管理和验证第16页环境控制环境控制17大容量注射剂生产管理和验证第17页防虫滤器新风高湿排风除湿干燥风化学转轮除湿机初效中效多叶调整阀送风机新风送风管表冷器＋加热器排风熏蒸排气铝板网风口回风表冷器高效过滤器高效过滤中效过滤低噪音风机循环回风帘膜A级区B区=无菌控制

C=万级区回风

10万级区HHCCCCA级区D区：清洗区洁净度级别和监测洁净级别分为A/B/C/D18大容量注射剂生产管理和验证第18页洁净级别标准洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3

Atrest静态Inoperation动态Grade≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B352029

3520002900

C3520002900352000029000D352000029000不作要求NotdefinedWHOA、B区5.0μ粒子静态均为1；5.0μ粒子动态分别为1及.我国新版GMP、EU-GMP、WHO-GMP提议稿标准一致。

19大容量注射剂生产管理和验证第19页级别b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小时c接触碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－表1：微生物污染程度a：a.表中各数值均为平均值。b.洁净区四个等级悬浮微粒分类标准单独列表。c.单个沉降碟暴露时间可少于4小时。Individualsettleplatesmaybeexposedforlessthan4hours.1碟×4h=2碟×2h我国新版GMP、EU-GMP、WHO-GMP提议稿标准一致。

洁净区微生物程度20大容量注射剂生产管理和验证第20页和ISO洁净级别关系表ISO14644-1允许设置中间级别A级：≥5μ

ISO4.8级，按ISO14644-1计算后得18.45粒/米3

，结合仪器电子噪声，取20粒/米3

，用于与B级区分；≥0.5μm粒子取ISO5数值，不然欧美不统一。FDA不测试5μ粒子，认为0.5μ已能满足要求。

B级：为ISO52900为欧盟标准与WHO2930区分不大，我国级别采取了EU标准。洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级3520/ISO520/ISO4.83520/ISO520/ISO4.8B级3520/ISO529352900C级35/ISO7293035029000D级350/ISO829300不作要求不作要求CGMP-标准1000级/ISO635200/ISO6USP32《1116》表一Cleanroomsaremaintainedunderastateofoperationalcontrolonthebasisofdynamic(operational)data洁净间保持动态标准

CGMP-04USP32FDA标准：ISO5；ISO6ISO7；ISO821大容量注射剂生产管理和验证第21页CGMP-微生物全部级别均以有生产活动时，在靠近物料／产品暴露点测试数据为基础。ISO14644-1对不一样工业领域洁净室采取统一微粒浓度标准。ISO5相当于100级并与欧洲标准Ａ级大致相当。数据表示提议环境质量水平。企业也可依据操作或分析方法类型确定微生物纠偏办法标准。可依据需要，增加沉降碟数。100级(ISO5)环境样品，正常情况下应无微生物污染。

洁净级别a(0.5μm粒子/ft3)ISO级别b>0.5μmparticles/m3浮游菌纠偏程度c(cfu/m3)沉降菌纠偏程度c,d(φ90mm;cfu/4h)10053,5201e1e1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050微生物指标同B级微生物指标！？认为FDA标准低于欧盟，是一个误解！！大容量注射剂生产管理和验证第22页环境监测洁净区应制订系统环境监测方案，包含动态监测和静态监测。关键项目：悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取样计划影响原因：产品类型、生产过程、设施/工艺设计、生产密度、人为干扰、环境监测历史数据等。取样点选择主要取决于洁净室设计和生产要求。环境监测计划案例。环境监测动态标准。23大容量注射剂生产管理和验证第23页洁净区验证和监测1、A级区确认时采样量不少于1m32、洁净区动态监测悬浮粒子动态监测关键操作全过程，对A级区进行粒子监测A级区监测频率、取样量，及时发觉人为干预、偶发事件及任何系统破坏B级区：类似于A级区，采样频率、采样量能够调整C级区：质量风险管理标准确定D级区：普通不作要求对于C/D级区自净时间应到达要求要求参考无菌药品附录第十条24大容量注射剂生产管理和验证第24页洁净区验证取样量及取样点ISO14644-1B.4.2节有明确采样量计算公式：采样量（升）=(20/级别中最大粒子程度）×1000，显然对于A级，采样量为(20/20)×1000=1米3

从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小取样点数由B.1.1公式：取样点数NL

=

A，A为洁净区面积，比如10米×5米区域，取样点应为8（取整数）取样点均匀分布，位于工作面高度注意：这里仅指在洁区划分时加以采取25大容量注射剂生产管理和验证第25页物料控制-(1)物料供给商确认时应重点评定供给/生产商无菌确保体系。尤其注意包装完整性，发觉外包装损坏或其它可能影响物料质量问题，应进行调查和统计。内包材设计及选择要考查相互匹配情况，经过试验评定产品包装密封性，以充分保护产品在贮存期无菌状态。26大容量注射剂生产管理和验证第26页物料控制-(2)应对原辅料、内包材微生物、内毒素进行监测和控制。取样时应防止取样过程对物料造成污染。检验应严格按SOP进行，并有适当操作规程或办法，确保每一包装内原辅料正确无误。物料传递方式应经过验证，证实能够有效去除物料内包装表面微生物或尘粒。传递方式不应对物料本身产生不良影响。27大容量注射剂生产管理和验证第27页工艺控制-(1)清洁工艺清洁方法应经过验证，证实其清洁效果，以有效预防污染和交叉污染。无菌区最终清洗、消毒剂和清洁剂配制用水应符合注射用水质量标准。最终清洗后包装材料、容器和设备，在贮存过程中应有预防二次污染办法。应尽可能缩短清洗、干燥和灭菌间隔时间以及灭菌至使用间隔时间。28大容量注射剂生产管理和验证第28页工艺控制-(2)灭菌工艺有灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采取热力灭菌法。灭菌工艺定时再验证（每年最少一次），设备有重大变更后，应进行再验证。待灭菌物品均须按要求SOP要求灭菌（装载方式、灭菌温度、灭菌时间等）。已灭菌产品和待灭菌产品区分（标识/灭菌指示带等）。29大容量注射剂生产管理和验证第29页工艺控制-(3)过滤系统LVP普通过滤系统：预过滤器+最终过滤器；惯用最终过滤器：0.45μm或0.22μm；使用后，对最终过滤器进行完整性检验并统计；过滤工艺应经过验证：应确定过滤能力、时间，及过滤器二侧压力无纤维脱落或不含石棉滤器和产品相互作用不得影响产品质量

--发生反应

--释放物质或吸附作用使用时限一个工作日或验证过时间30大容量注射剂生产管理和验证第30页工艺控制-(5)无菌检验控制用于无菌检验样品应含有代表性,该样品应包含批产品中污染风险最大那部分产品,比如: ﹡对于无菌灌装产品：--灌装开始、灌装结束以及出现重大干扰后灌装产品。 ﹡对于最终灭菌产品： --考虑从可能灭菌冷点处取样。 --同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌，样品应从各个/次灭菌设备中抽取。31大容量注射剂生产管理和验证第31页四、LVP生产过程控制1，普通中间控制（IPC），如：含量可见异物装量2，塑料熔封产品检漏3，灭菌前产品微生物负荷(Bioburden)控制32大容量注射剂生产管理和验证第32页2，产品检漏法规要求新版GMP附录1第77条

无菌药品包装容器密封性应经过验证，防止产品遭受污染。

熔封产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应作100%检漏试验，其它包装容器密封性应依据操作规程进行抽样检验。第78条

在抽真空状态下密封产品包装容器，应在预先确定适当初间后，检验其真空度33大容量注射剂生产管理和验证第33页LVP熔封产品检漏技术34高压电检漏自动在线高压电检漏手工高压电检漏真空压差检漏法详细介绍大容量注射剂生产管理和验证第34页3，产品灭菌前微生物负荷35法规要求：新版GMP附录1第55条

最终清洗后包装材料、容器和设备处理应防止被再次污染。第56条

应尽可能缩短包装材料、容器和设备清洗、干燥和灭菌间隔时间以及灭菌至使用间隔时间。应建立要求贮存条件下间隔时间控制标准。第57条

应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）间隔时间。应依据产品特征及贮存条件建立对应间隔时间控制标准。第58条

应依据所用灭菌方法效果确定灭菌前产品微生物污染水平监控标准，并定时监控。必要时还应监控热原和细菌内毒素。大容量注射剂生产管理和验证第35页EU自起，有修改 57.…Bioburdenassayshouldbeperformedoneachbatchforbothasepticallyfilledproductandterminallysterilisedproducts.…

…最终灭菌及无菌过滤产品均应测定生物负荷。

…WHO4.38（）

…最终灭菌及无菌过滤产品均应测定生物负荷。

…36大容量注射剂生产管理和验证第36页产品灭菌前微生物负荷影响原因人员环境系统、设备原辅料内包材过程取样控制配制药液生产结束时过滤膜未灭菌品37大容量注射剂生产管理和验证第37页产品微生物负荷控制体系385cfu／50个以下5cfu／50个以下内面10cfu/m2外面20cfu/m210cfu／100mL以下胶塞胶塞清洗管口管口清洗输液用膜制袋热封原料药药液配制药液过滤输液袋管口熔接无菌操作环境＜1cfu/m3灌装、加塞药液30cfu/袋以下袋外表面30cfu/袋注射用水指标菌除菌水平LRV≧6.0指标菌灭菌水平LRV≧6.0灭菌最终产品SAL=1×10-6以软袋输液为例大容量注射剂生产管理和验证第38页人员人员及其活动被视为最大污染源。人员对环境污染，间接影响产品生物负荷。人员与物料或药液可能接触，直接污染产品。控制方法掌握微生物知识、良好卫生习惯。适合洁净服、正确更衣程序。进入洁净区人员控制。设备设计、工艺及生产操作设计应能尽可能降低人员和生产操作造成污染风险。39大容量注射剂生产管理和验证第39页环境基本要求洁净区洁净级别(A/B/C/D)应与生产要求相适应。空调系统应经过验证，并保持连续稳定运行。空调系统停机超出要求时间后，应重新进行确认。洁净区环境应定时监控，并对结果进行统计分析，以此制订警戒限和纠偏限。动态监测应经过动态监测，证实在动态下生产区洁净度能符合标准，评定环境微生物污染风险。推荐频率：C级区：每七天2次（浮游菌、表面微生物）40大容量注射剂生产管理和验证第40页原辅料进行供给商确认时，应重点关注供给商生产过程对微生物污染、细菌内毒素、产品混同和交叉污染风险控制办法。制订原辅料采购标准，要求微生物程度：如不超出100cfu/g，并不得检出致病菌。原辅料接收\使用时，应注意外包装完整性。严格管理仓储条件，确保其储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。41大容量注射剂生产管理和验证第41页内包材内包材设计及选择要考查相互匹配情况，可经过微生物侵入挑战试验评定产品包装密封性。内包材验收时，对其影响密封性外观缺点应严格控制。内包材也应设定对应微生物负荷水平，以确保产品灭菌前微生物负荷符合要求。内包材清洗设备清洗效果、微生物残留等应经过确认。42大容量注射剂生产管理和验证第42页生产过程微生物质量控制43工序样品取样要求注射用水注射用水药液配制前药液配制药液送液中药液过滤后过滤器、滤膜过滤后制袋灌装组合盖生产中管口生产中空袋（内、外表面）制袋后灌装中间品灌装开始、每2小时、灌装结束以某企业软袋输液为例，生产过程中微生物控制要求备注：普通做法，灌装开始、中间、结束时取样检测大容量注射剂生产管理和验证第43页生产过程微生物质量控制44过滤器及滤膜微生物控制过滤器终端过滤膜大容量注射剂生产管理和验证第44页生产过程微生物质量控制45药液在送液中、过滤后分别进行取样监测。灌装中间品在灌装开始、每2小时、灌装结束分别进行取样监测。大容量注射剂生产管理和验证第45页五、LVP验证46验证关键点介绍工艺验证原理关键工艺验证CIP&SIP验证灭菌工艺验证、BI试验、容器密封性验证、大容量注射剂生产管理和验证第46页大容量注射剂验证关键点-1分类确认/验证对象确认验证关键点

实

验室厂房建筑动物房/生物试验室、灭菌釜、无菌室、单向流操作台公用系统除动物房通风系统应独立外，其它和生产系统相同仪器设备HPLC、GC、UV、IR、AAS、IC等仪器需要安装确认、运行确认、性能确认并定时验证检验方法药典方法只需按药典要求进行系统适应性检验，内控方法或新方法应按药典要求实施验证检验人员培训—考评—上岗证，资质确认47大容量注射剂生产管理和验证第47页大容量注射剂验证关键点-248分类确认/验证对象确认/验证关键点、项目厂房公用系统厂房和HVAC布局合理、建筑适当、易清洁、气流方向、洁净度、压差、自净时间等原水符合饮用水水质标准纯化水符合纯化水水质标准、产水能力注射用水符合注射用水水质标准纯蒸汽冷凝水符合注射用水标准、蒸汽压力灭菌冷却水微生物（过热水灭菌柜、水经过热交换器）压缩空气/氮气微生物、油份、水分、压力微生物、纯度、压力、供气量大容量注射剂生产管理和验证第48页大容量注射剂验证关键点-349分类确认/验证对象确认/验证关键点、项目生产设备洗瓶机洗瓶效果确认：不溶性微粒、微生物、热原等洗塞机洗塞效果确认：不溶性微粒、微生物、热原等湿热灭菌柜热公布、热穿透能力、F0值/BI试验配制系统真空及充氮能力、升/降温能力、搅拌、CIP/SIP效果灌装机真空及充氮能力、装量、密封性、加塞合格率、灌装速度、CIP/SIP效果过滤系统除菌能力、完整性测试、耐用性轧盖机轧盖密封完好性、速度、扭力矩计量仪表确认和定时校准贴签机包装机条形码、计数功效确认、定时校验按设定方式堆放大容量注射剂生产管理和验证第49页大容量注射剂验证关键点-450分类确认/验证对象确认/验证关键点、项目生产工艺称量、配液过滤、灌装灭菌、贴签、包装模拟生产试生产在完成IQ、OQ基础上，进行工艺验证，包含：性能确认（PQ）和产品验证（试生产）今后：进入工艺日常监测和再验证阶段，也称连续监控阶段。使用正常生产设备和系统，新品投产和新工艺确实认应采取前验证方式。3批完整批生产统计再验证应采取周期性再验证或回顾性再验证方式。不得采取小试、中试或工艺参数屡次变更条件下最终产品检验结果来进行回顾性生产验证人员操作/管理培训—考评—验证，技能和资质确认大容量注射剂生产管理和验证第50页51工艺验证大容量注射剂生产管理和验证第51页新版GMP对工艺验证要求第141条：采取新生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产适用性。生产工艺在使用要求原辅料和设备条件下，应能一直生产出符合预定用途和注册要求产品第142条：当影响产品质量主要原因，如原辅料、与药品直接接触包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等，发生变更时，应进行确认或验证。必要时，还应经药品监督管理部门同意第143条：清洁方法应经过验证，证实其清洁效果，以有效预防污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及对应取样回收率、残留物性质和程度、残留物检验方法灵敏度等原因52大容量注射剂生产管理和验证第52页ProcessValidation53大容量注射剂生产管理和验证第53页54大容量注射剂生产管理和验证第54页GuidanceforIndustryPVdraft55大容量注射剂生产管理和验证第55页FDA工艺验证指南56大容量注射剂生产管理和验证第56页验证不一样方式前验证ProspectiveValidation

投产前须完成验证同时验证ConcurrentValidation

经适当验证或确认后，边生产边搜集数据验证方式回顾性验证RetrospectiveValidation

注：新工艺、无菌生产中培养基灌装、灭菌、除菌过滤、无菌检验等不能采取此方式再验证Revalidation

生产系统/设备、生产工艺在完成验证投入使用后再定时实施验证。57大容量注射剂生产管理和验证第57页无菌药品需采取前验证方式58大容量注射剂生产管理和验证第58页生产工艺验证59大容量注射剂生产管理和验证第59页FDA引入新理念指导工艺验证科学合理关键原因60大容量注射剂生产管理和验证第60页基本概念-161大容量注射剂生产管理和验证第61页基本概念-262大容量注射剂生产管理和验证第62页工艺验证生命周期生命周期设计评估监控确认63改进大容量注射剂生产管理和验证第63页工艺设计/系统确认V型模式64大容量注射剂生产管理和验证第64页关键工艺验证CIP&SIP验证湿热灭菌工艺验证和BI试验容器密封性验证65大容量注射剂生产管理和验证第65页1，CIP和SIP验证CIP取样淋洗水样擦拭样：表面残留、表面微生物SIP需确认温度、时间66大容量注射剂生产管理和验证第66页配制系统CIP验证示意图N2N2

投原料

WFIWFIN2WFI清洁WFI

至废液罐

配制罐

配制罐0.22μm

1.2μm1.2μmN2

至灌装

缓冲罐

投原料13426578罐装头内表面也需取擦拭样67大容量注射剂生产管理和验证第67页配制系统SIP验证示意图N2N2

WFIWFIN2配液罐WFI灌装机TT5142

TT5242TT5145

TT5245thermocouple/热电偶161551961203132121117no18呼吸滤器84141097配液罐

热电偶使用前后均须在121℃及0℃校正装在管道外侧,加绝热层,再用硅胶封好温度用数据采集器统计68大容量注射剂生产管理和验证第68页

真空N2N2

投原料

WFIWFIN2WFI清洁WFI

至废液罐

配制罐

配制罐T55000.22μm

1.2μm1.2μmN2

至灌装

缓冲罐

投原料puresteampuresteampuresteam

疏水器配制系统疏水器位置示意图69大容量注射剂生产管理和验证第69页系统SIP时注意点配液罐罐在线灭菌方式示意图地漏地漏灌装纯蒸汽？换热器70大容量注射剂生产管理和验证第70页时限管理系统CIP相同产品之间批与批之间清洁天天生产结束后CIP天天生产前系统清洗下次生产前系统微生物情况研究（CIP后系统保留时间确认）更换产品，系统必须进行CIP系统SIP定时暂时性71大容量注射剂生产管理和验证第71页灭菌工艺开发灭菌程序确认设计方法装载方式工艺类型程序开发性能确认日常控制灭菌科学多孔/坚硬装载液体装载饱和蒸汽空气过压装载特征参数物理生物过分杀灭按详细产品特征-确定常规放行定时再确认系统适用性变更控制-关健-主要-预真空-重力法-蒸汽-空气混合气体-过热水2，灭菌工艺验证大容量注射剂生产管理和验证第72页EMEA溶液剂型产品灭菌方法选择73产品是否能够在121℃湿热灭菌15分钟产品是否能够湿热灭菌

Fo≥8分钟，到达

SAL≤10-6采取高压灭菌锅121℃、15分钟否是药液能否适合过滤是否能够经过微生物滞留过滤器过滤否采取湿热灭菌Fo≥8分钟是无菌配制和灌封否除菌过滤和无菌工艺相结合是大容量注射剂生产管理和验证第73页中国对注射剂无菌确保工艺要求注射剂无菌确保工艺研究及评价标准要求---化学药品注射剂基本要求—（征求意见P13）-注射剂灭菌工艺1）输液剂灭菌应采取热压灭菌，首选过分杀灭法，确保灭菌后SAL≤10－12，如不能耐受过分杀灭，可考虑残余概率法，但需确保SAL≤10－6。必要时可经过优化处方工艺以改进药品耐热性。74大容量注射剂生产管理和验证第74页GMP对灭菌工艺验证要求Beforeanysterilizationprocessisadopted,itssuitabilityfortheproduct&itsefficacyinachievingthedesiredsterilizingconditionsinallpartsofeachtypeofloadtobeprocessedshouldbedemonstratedbyphysicalmeasurementsandbybiologicalindicators,whereappropriate.Thevalidityoftheprocessshouldbeverifiedatscheduledintervals,atleastannually,…新版GMP附录1第63条：

任何灭菌工艺在投入使用前，必须经过物理检测伎俩和生物指示剂试验，验证其对产品适用性及全部部位到达了灭菌效果。第64条：应定时对灭菌工艺有效性进行再验证（每年最少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。75大容量注射剂生产管理和验证第75页湿热灭菌工艺验证灭菌工艺验证资料包含灭菌设备安装确认灭菌设备运行确认灭菌工艺验证先对设备温度仪表和验证用仪表进行校准空载热分布－找到灭菌过程中灭菌设备最冷点不一样装载形式、不一样装量规格产品热穿透试验－产品取得F0生物指示剂（BI）验证-微生物挑战性试验76大容量注射剂生产管理和验证第76页灭菌设备PQ空载热分布和满载热分布试验温度探头10-20支，探头准确度±0.5℃必须有探头与腔室原探头并列放置检测报警和安全系统可靠性真空系统可靠性(产生效率、维持时间等)灭菌程序普通选择121℃×20分钟大容量注射剂生产管理和验证第77页灭菌设备PQ空载热分布和满载热分布试验多孔/坚硬装载：在灭菌恒温段内，全部探头温度都在平均温度±1.5℃以内；在任何时间各点最大温差不超出2℃；实际灭菌时间控制在期望值±1%以内；实际灭菌压力控制在期望值±1.6%以内；冷点位置固定液体装载：在灭菌恒温段内，全部探头温度都在平均温度±1℃以内；在任何时间各点最大温差不超出1.5℃；实际灭菌时间控制在期望值±1%以内；其它各项性能指标均一重复试验最少3次以证实重现性.大容量注射剂生产管理和验证第78页灭菌工艺PV每种装载方式下热穿透试验证实特定灭菌程序杀灭微生物均一性和有效性;重复性试验证实灭菌程序重现性和稳定性;证实灭菌程序对被灭菌物品适用性；非过分杀灭法：8≤F0平均值±3STD≤产品灭菌F0值上限；过分杀灭法：12≤各点F0值≤产品灭菌F0上限容器内部产品热穿透试验证实在每种装载方式下：

--各点温度分布均一性

--灭菌结果重现性;证实最冷点到达了设定要求。高中低大容量注射剂生产管理和验证第79页不一样灭菌温度下灭菌率灭菌温度℃灭菌率L1000.0081050.0251120.1261150.2511160.3161180.5011200.7941211.0001221.251231.59灭菌率：为到达与某一温度下灭菌1分钟相同灭菌效果，在121℃下灭菌所需要灭菌时间

100℃灭菌时1分钟，相当于121℃灭菌0.