头孢克洛产品介绍

头孢克洛头孢克洛产品介绍第1页代表药品：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄特点：1、抗菌谱：对G+菌有效，作用>第2、3代头孢；部分G-菌有效2、对β-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢3、对肾脏有一定毒性4、过敏反应第一代头孢头孢克洛产品介绍第2页代表药品：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛特点：①抗菌谱：对G+菌作用<第1代头孢，G-菌作用较强，对厌氧菌有一定作用,但对绿脓杆菌无效。②对G-菌产生β-内酰胺酶稳定，>第1代头孢。③肾毒性<第1代头孢。有过敏反应.第二代头孢头孢克洛产品介绍第3页第三代头孢代表药品：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮(先锋必)特点：1、抗菌谱：G+菌作用<第1,2代，G-菌作用强，绿脓杆菌，厌氧菌有效。2、对β-内酰胺稳定性高>第1,2代头孢。3、对肾基本无毒性。头孢克洛产品介绍第4页第四代头孢代表药品：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定特点：1、抗菌谱：G+菌>第3代头孢、G-菌、绿脓杆菌、厌氧菌作用强有效。2、对β-内酰胺稳定性高>第1、2、3代头孢。3、对肾无毒性。头孢克洛产品介绍第5页第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。第2代：G-杆菌感染，败血症等第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。临床应用头孢克洛产品介绍第6页药品相互作用1与肾毒性药适用加重肾损坏2与乙醇适用“醉酒样作用”头孢克洛产品介绍第7页比较药物抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻肟、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡肟、~匹罗G-杆菌较高稳定无替换第三代用于G-菌感染头孢克洛产品介绍第8页临床适用头孢克洛产品介绍第9页作用机制头孢克洛产品介绍第10页2023/4/2311

2.有交叉过敏反应

完全交叉过敏

头孢菌素类

部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素半合成青霉素头孢克洛产品介绍第11页2023/4/23123.抗菌机理相同（1）经过竞争细菌粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细胞壁粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。头孢克洛产品介绍第12页2023/4/2313（一）产生水解酶（二）酶与药品牢靠结合（三）靶位结构改变（四）胞壁外膜通透性改变（五）自溶酶缺乏5.细菌产生耐药性机制相同

头孢克洛产品介绍第13页2023/4/2314四、头孢菌素类抗生素

头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是都有一个β_内酰胺环，与青霉素相比它有以下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定3、过敏反应发生率低头孢克洛产品介绍第14页2023/4/2315（一）体内过程1.吸收：普通口服吸收差，需注射给药但一些头孢菌素如：头孢氨苄可口服2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障3.排泄：主要经肾脏排泄注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄头孢克洛产品介绍第15页2023/4/2316（二）抗菌作用抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对

G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对

G+菌作用弱作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上PBPs结合粘肽形成妨碍细胞壁合成杀菌药（-）头孢克洛产品介绍第16页2023/4/2317（三）临床应用

第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素金葡菌及敏感菌所致轻、中度感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，普通革兰阴性杆菌感染可作首选药

第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染

头孢克洛产品介绍第17页2023/4/2318（四）不良反应1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代多见注意：防止与肾毒性药品适用如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK4.高钠血症：大量静脉注射钠盐5.其它：“醉酒样”反应、二重感染等头孢克洛产品介绍第18页2023/4/2319

第二代头孢菌素

1.抗菌谱G+菌：作用与第一代相仿或稍逊；

G-菌：比第一代强；铜绿假单胞菌：无效厌氧菌：部分药品有效2.对各种_内酰胺酶稳定3.肾毒性较第一代降低头孢克洛产品介绍第19页2023/4/2320各代头孢菌素特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性

G+G-第一代强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-

铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强更稳定同上无毒大头孢克洛产品介绍第20页细菌胞浆内合成N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸，二者再与氨基酸形成双糖聚合物，形成肽聚糖。革兰阳性菌细胞壁头孢克洛产品介绍第21页革兰阴性菌细胞壁头孢克洛产品介绍第22页二、 第二代头孢菌素药品：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、头孢尼西、头孢雷特药理：1. 对G-菌范围宽、作用强2.对多数β-内酰胺酶稳定3. 对革兰阳性菌弱于一代4.对铜绿假单胞菌、一些肠杆菌作用仍较差5. 肾毒性低于一代头孢克洛产品介绍第23页临床：1.适应证同于一代，可用于轻、中度感染病人2.普通G-菌感染治疗药品3.适于敏感菌引发呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、骨组织、骨关节、妇科等感染以及耐青霉素淋病治疗头孢克洛产品介绍第24页青霉素类头孢菌素类头孢克洛产品介绍第25页

青霉素是第一个用于临床抗生素，发觉于1929年；

1945年发觉了头孢菌素；上世纪六十及七十年代，分别发展了半合成青霉素和头孢菌素类抗生素。头孢克洛产品介绍第26页（6-APA）（7-ACA）（6-氨基青霉烷酸）（7-氨基头孢烷酸）（β-内酰胺环）头孢克洛产品介绍第27页胞壁粘肽占60％胞壁粘肽占10％磷壁酸革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构比较头孢克洛产品介绍第28页头孢克洛产品介绍第29页第三节头孢菌素类抗生素优点：抗菌谱>青霉素抗菌活性>青霉素对-内酰胺酶稳定性高过敏反应<青霉素很好药动学特点头孢克洛产品介绍第30页1.作用机制相同

2.对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药

3.抗菌谱广，抗菌作用强

4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应(5~10%)特点:头孢克洛产品介绍第31页头孢菌素分类分类药物

第一代第二代头孢噻吩iv、头孢氨苄po头孢孟多、头孢呋辛iv头孢克洛po头孢拉啶iv/po头孢他啶、头孢曲松iv头孢克肟po头孢哌酮第三代第四代头孢匹罗、头孢吡肟iv先锋必菌必治头孢克洛产品介绍第32页分类一代二代三代G+菌G－菌肾毒性铜绿假单胞菌++++++0+G＋菌感染++++0++耐酶应用0G-菌感染+重症耐药G-菌++++++++0【药理作用】厌氧0+++四代+++++++++三代耐药感染0++++++头孢克洛产品介绍第33页药物抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代

~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡腭、~匹罗G-杆菌较高稳定无替换第三代用于G-菌感染药品发展趋势头孢克洛产品介绍第34页【临床应用】第一代：G＋菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、耐药金葡菌所致感染第二代：G-菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染第三代：G-菌所致严重感染，如败血症、腹腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶抗绿脓杆菌活性最强。第四代：对第三代耐药感染头孢克洛产品介绍第35页【不良反应】与青霉素有交叉过敏反应肾毒性：一、二代较强三代二重感染头孢孟多、头孢哌酮低凝血酶原症或血小板降低严重出血头痛、头晕、可逆性中毒性精神病头孢克洛产品介绍第36页

泰能：亚胺培南/西司他丁（脱氢肽酶抑制剂）特点：广谱、强效、耐酶、毒性低临床应用：G+/G-需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染一、碳青霉烯类缺点：不能口服，在体内易被脱氢肽酶水解失活，与脱氢肽酶抑制药西司他丁制成复方制剂可预防水解失活。头孢克洛产品介绍第37页二、头霉素类头孢西丁、头孢美唑抗菌谱及抗菌活性=第二代头孢菌素对β-内酰胺酶高度稳定一定抗厌氧菌作用用于盆腔、腹腔和妇科需氧/厌氧菌混合感染头孢克洛产品介绍第38页

三、氧头孢烯类

拉氧头孢、氟氧头孢抗菌谱及抗菌活性=第三代头孢对β-内酰胺酶高度稳定低凝血酶原症或血小板降低严重出血头孢克洛产品介绍第39页

氨曲南、卡卢莫南窄谱，抗需氧G－菌（铜绿假单孢菌）耐酶、低毒、不易耐药应用：敏感G－需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染四、单环-内酰胺类头孢克洛产品介绍第40页1.克拉维酸阿莫西林/克拉维酸＝安灭菌替卡西林/克拉维酸＝泰门丁2.舒巴坦氨苄西林/舒巴坦＝优力新头孢哌酮/舒巴坦＝舒普深氨苄西林/舒巴坦＝舒他西林第五节

β-内酰胺酶抑制药头孢克洛产品介绍第41页思索题1、试述β-内酰胺类药品杀菌机制及细菌产生耐药机制2、比较青霉素G和半合成青霉素异同点3、试述青霉素不良反应及防治办法4、试比较一、二、三、四代头孢菌素抗菌作用及临床应用特点，并各举一例5、简述泰能、克拉维酸作用特点头孢克洛产品介绍第42页2.头孢菌素类(Cephalosporins)

由头孢属真菌产生，其中头孢菌素C因为毒性小而广泛受到重视。能抑制产生青霉素酶金黄色葡萄球菌。对革兰氏阴性菌也有活性。对β-内酰胺酶稳定。当前都使用半合成。头孢克洛产品介绍第43页

四元内酰胺环与六元氢化噻嗪环拼和而成。比较稳定。C3位乙酰氧基轻易离去，内酰胺环羰基碳易接收亲核试剂开环（P255）失活。C3位乙酰氧基水解形成羟基，与C2羧基成内酯（ceohalosporinlactone），无活性。乙酰氧基头孢霉烷酸头孢克洛产品介绍第44页

在体内C3位乙酰氧基易被酶水解，生成C3羟化物（3-Hydroxycephalosporin），与C2羧基处于双键同侧。易形成内酯环（cephalosporinlactone），失活。头孢克洛产品介绍第45页头孢克洛产品介绍第46页优点：过敏发生率低，与青霉素极少交叉过敏。稳定，毒性小，耐酸，耐酶。

不足：抗菌谱窄，制菌力差。头孢克洛产品介绍第47页改造主要集中在以下部位：

以7-ACAor7-ADCA（去乙酰氧基头孢霉烷酸）为原料，进行结构改造。许多结果借鉴青霉素类。可改造部位比青霉素多。

头孢克洛产品介绍第48页I抗菌谱决定基团，II能够耐酶，III增加抗菌效力，IV能够影响效力和改变药品动力学。头孢克洛产品介绍第49页

a.7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如第一代药品，头孢噻啶(Cefaloridine)，头孢噻酚(Cefalothin)。头孢克洛产品介绍第50页头孢克洛产品介绍第51页头孢克洛产品介绍第52页

b.7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，能够扩大抗菌谱。假如同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不但改进口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。如头孢氨苄(Cefalexin)，头孢克洛(Cefaclor)。头孢克洛产品介绍第53页头孢氨苄(Cefalexin)，先锋霉素4，头孢力新。用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位治疗。头孢克洛产品介绍第54页

第一个用于口服头孢是头孢苷氨，C3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。所以换成甲基，才得到前者。头孢克洛产品介绍第55页

人们开始认识到C3取代基主要性，7位苯甘氨酰基不变，只改变C3得到头孢克洛(Cefaclor)

。头孢克洛产品介绍第56页c.3-位能够换成甲基或氯原子，使活性增强，并改变药品动力学。头孢克洛(Cefaclor)头孢克洛产品介绍第57页

这些药品母核是去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA），假如用7-头孢霉烷酸（7-ACA）直接制备比较困难，工业上是经过PG扩环得到（PG3位上有甲基）。头孢克洛产品介绍第58页

d.氨噻唑头孢菌素类因为侧链引入，提升对酶稳定性，也增加了抗菌谱。属于第三代，如：头孢噻肟(Cefotaxime)头孢唑肟(Ceftizoxime)等。头孢克洛产品介绍第59页头孢噻肟钠(Cefotaxime)

α位是顺式甲氧肟基，原来苯环改为2-氨基噻唑。头孢克洛产品介绍第60页甲氧肟基通常是顺式结构cis，在光照下变成反式trans，活性下降，其钠盐水溶液转化速度非常快。头孢克洛产品介绍第61页

不论怎样，C3位非常轻易水解，所以而制成7位不变，3位取代基不一样各种药品。头孢曲松，头孢甲肟等。头孢克洛产品介绍第62页头孢曲松，Ceftriaxone头孢克洛产品介绍第63页头孢甲肟头孢克洛产品介绍第64页将母核S变成O，C7换成甲氧基形成拉氧头孢，为全合成头孢菌素开辟了新路。头孢克洛产品介绍第65页e.2-COOH只能作前体药品修饰，

如头孢他美酯(CefetamentPivoxil)，系头孢唑肟特戊酰氧甲基酯（书上没有例子）。组成第三代口服头孢类头孢克洛产品介绍第66页f.第四代头孢大多数在3-位带正电荷，如头孢克定(Cefclidin)。

g.7-α-OMe引入,能够耐酶。h.5-S更换成氧或碳，得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用。

头孢克洛产品介绍第67页3.非经典β-内酰胺类

碳青霉烯类（carbapenem）:

青霉烯类（penem）

氧青霉烷类（oxypenam）

单环类:

单环β-内酰胺（monobactam）。头孢克洛产品介绍第68页.β-内酰胺酶抑制剂

一些耐药菌能产生一个β-内酰胺酶，能够使抗生素未发挥作用之前就被钝化，所以利用其抑制剂能够增强其治疗作用。主要有克拉维酸(棒酸)，青霉烷砜酸。头孢克洛产品介绍第69页

前者1976年从棒状链丝菌发酵液中提取出来，利用其β-内酰胺部分来酰化酶羟基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。

头孢克洛产品介绍第70页

Β内酰胺与氢化异恶唑并合，又有一个sp2杂化碳原子，形成乙烯基醚，C6无酰胺侧链。张力非常大，轻易开环形成亚胺。头孢克洛产品介绍第71页变成了噻唑环加砜成青霉烷砜酸，又叫舒巴坦。成酯后吸收增加。口服吸收差。头孢克洛产品介绍第72页所以将氨卞青霉素与舒巴坦以次甲基相连成双酯，形成前药，称舒他西林（sultamicillin），体内水解后双管齐下。头孢克洛产品介绍第73页舒巴坦C2位甲基并非必须，被取代后可形成新药，三唑巴坦（tazobactam）已正式上市。头孢克洛产品介绍第74页

单环b-内酰胺类：因为结构简单，易合成，并与青霉素和头孢菌素无交叉过敏，而且对酶很稳定，所以发展快速。1976年首次分离诺卡霉素（nocardicins，P264）(主要成份，还有其它六种成份)，对酶稳定，说明单环亦有活性。但抗菌谱狭窄，抗菌效力低。

头孢克洛产品介绍第75页

经过全合成伎俩，1987年上市第一个这类药品氨曲南(Aztreonam),被认为是又一里程碑，与其它抗生素不发生过敏反应。头孢克洛产品介绍第76页二、四环素类(TetracyclineAntibiotics)

主要有四环素，

土霉素(oxyletracycoine)

金霉素（chlotetracycline）等。含有菲烷基本骨架。头孢克洛产品介绍第77页头孢克洛产品介绍第78页不足：

作用时间短，有效血浓度6-7小时

使用时间长，耐药；

幼儿(10岁以下)，色素从容。头孢克洛产品介绍第79页头孢克洛产品介绍第80页

改造：突破口在6-位，羟基存在，吸收变差，同时易脱水；甲基也无关紧要。

因为时间关系，不再详细介绍。头孢克洛产品介绍第81页性质：

a.酸性条件不稳定，脱水反应(pH2)：C5aH与C6bH，生成橙黄色脱水物，活性下降。

b.差向异构化(pH2-6)

在4-a-NMe2与4-b-NMe2之间发生。c.碱性下内酯化

d。和金属形成螯和物而成色。头孢克洛产品介绍第82页三、氨基糖甙类

(AminoglycosideAntibiotics)

链霉素

庆大霉素

卡那霉素等。头孢克洛产品介绍第83页

由细菌产生含有氨基糖苷结构抗生素。第一个发觉是链霉素。反抗结核杆菌作用强，易产生耐药性，对第八对脑神经和肾有损害。头孢克洛产品介绍第84页四、大环内酯类

(Microlideantibiotics)

是由链霉菌产生弱碱性抗生素，结构中含有十四元或十六元大环。主要有红霉素，麦迪霉素，乙酰螺旋霉素等。毒性低，无严重不良反应。头孢克洛产品介绍第85页红霉内酯环3-位为红霉糖（克拉定糖），5-位为去氧氨基糖，所以是内酯苷。头孢克洛产品介绍第86页B：C12H；C：C3*OH，视为杂质。头孢克洛产品介绍第87页

红霉内酯环是十四碳大环，无双键，与去氧氨基糖（desosamine）和克拉定糖（cladinose）缩合成碱性苷，环上有6个甲基，9位有一个羧基，C3，5，6，11，12有5个羟基。头孢克洛产品介绍第88页

对耐药性金黄色葡萄球菌如猩红热，扁桃体炎，心内膜炎等，以及溶血性链球菌如肺炎，败血症，乳腺炎等感染效果好。但口服胃不适感觉普遍。头孢克洛产品介绍第89页为增加erythromycin稳定性和水溶性，将5位氨基糖2`氧原子上制成各种酯后可口服而长期有效。做改造:5’-去氧氨基糖2’-OH成琥珀酸单乙酯。头孢克洛产品介绍第90页红霉素碳酸乙酯（P273）头孢克洛产品介绍第91页

因有多个羟基和9位羰基，在酸性条件下，脱水缩合，分解。过程即使很复杂，但最先发生是9位羰基和6位羟基脱水环合，在半合成衍生物时，首先考虑在这两个部分进行保护。头孢克洛产品介绍第92页

罗红霉素为一个肟醚衍生物，可阻止C6-9缩合，口服生物利用度高。为法国RousselUclaf开发，抗菌作用为红霉素6倍。肺中浓度高，适合于肺和上呼吸道感染。是氧位取代红霉素肟（oxime）衍生物中活性最好一个。头孢克洛产品介绍第93页头孢克洛产品介绍第94页

在结构上还有一个更大转变，把N并到环里，得到含N扩环产物成十五元环。含有更强碱性，对革兰氏阴性杆菌有强大活性。阿齐霉素（Azithromycin）是经典代表。