缩合反应药物合成反应专家讲座

第一节a-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、a-羟烷基化反应1.醇醛缩合反应(Aldol缩合)(1)含有a-活泼氢醛或酮本身缩合以碱催化剂为主，酸催化剂应用较少1缩合反应药物合成反应专家讲座第1页

碱催化机理:

2缩合反应药物合成反应专家讲座第2页3缩合反应药物合成反应专家讲座第3页甲醛与含有a-活泼氢醛、酮之间缩合三羟甲基丙烷4缩合反应药物合成反应专家讲座第4页(a)烯醇盐法5缩合反应药物合成反应专家讲座第5页(b)烯醇硅醚法6缩合反应药物合成反应专家讲座第6页(c)亚胺法7缩合反应药物合成反应专家讲座第7页（2）芳醛与a-活性氢醛、酮缩合8缩合反应药物合成反应专家讲座第8页碱催化下，1位比3位较易形成碳负离子；而在酸性催化下，取代基多烯醇式比较稳定。9缩合反应药物合成反应专家讲座第9页应用特点制备反式芳丙醛（Claisen-Schmidt）10缩合反应药物合成反应专家讲座第10页11缩合反应药物合成反应专家讲座第11页制备手性b-羟基醛12缩合反应药物合成反应专家讲座第12页有机小分子脯氨酸催化

直接

Aldol反应List,B.etal,J.Am.Chem.Soc.,122,2395制备手性b-羟基醛13缩合反应药物合成反应专家讲座第13页（3）分子内羟醛缩合14缩合反应药物合成反应专家讲座第14页Robinson环化15缩合反应药物合成反应专家讲座第15页16缩合反应药物合成反应专家讲座第16页17缩合反应药物合成反应专家讲座第17页18缩合反应药物合成反应专家讲座第18页19缩合反应药物合成反应专家讲座第19页2.不饱和烃a-羟烷基化（Prins反应）20缩合反应药物合成反应专家讲座第20页21缩合反应药物合成反应专家讲座第21页Mechanism22缩合反应药物合成反应专家讲座第22页23缩合反应药物合成反应专家讲座第23页24缩合反应药物合成反应专家讲座第24页3.安息香缩合（Benoin缩合）25缩合反应药物合成反应专家讲座第25页26缩合反应药物合成反应专家讲座第26页影响原因①芳醛结构影响强吸电子、强供电子对反应都不利；本身缩合、交叉缩合27缩合反应药物合成反应专家讲座第27页②催化剂影响NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替28缩合反应药物合成反应专家讲座第28页29缩合反应药物合成反应专家讲座第29页30缩合反应药物合成反应专家讲座第30页Example31缩合反应药物合成反应专家讲座第31页32缩合反应药物合成反应专家讲座第32页

4.有机金属化合物a-羟烷基化

(1)Reformatsky反应:醛或酮与a-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得b-羟基酸酯或脱水得a、b-不饱和羧酸酯反应：

33缩合反应药物合成反应专家讲座第33页34缩合反应药物合成反应专家讲座第34页metal:Zn,Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce;metalsalt:SmI2,CrCl2,TiCl2,CeX3,Na2Te,R3SnLi,R3Sb/I2,Et2AlCl35缩合反应药物合成反应专家讲座第35页mostoftenethersolventsareusedsuchasdiethylether,tetrahydrofuran(THF),1,4-dioxaneanddimethoxyethane(DME),butmixturesofthesesolventswitharomatichydrocarbonsandmorepolarsolventssuchasacetonitrile,dimethylformamide(DMF),dimethylsulphoxide(DMSO),andhexamethylphosphorictriamide(HMPTA)arealsoused.36缩合反应药物合成反应专家讲座第36页催化剂锌粉必须活化，惯用20%盐酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，真空干燥。亦可用K、Na、Li等还原无水氯化锌，此法活性较高。Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce等。37缩合反应药物合成反应专家讲座第37页38缩合反应药物合成反应专家讲座第38页

比如:

加入(CH3O)3B/THF可提升收率39缩合反应药物合成反应专家讲座第39页40缩合反应药物合成反应专家讲座第40页41缩合反应药物合成反应专家讲座第41页（2）Grignard反应42缩合反应药物合成反应专家讲座第42页43缩合反应药物合成反应专家讲座第43页44缩合反应药物合成反应专家讲座第44页

机理:45缩合反应药物合成反应专家讲座第45页46缩合反应药物合成反应专家讲座第46页③影响原因1)thereagentsarepredominantlypreparedbyreactingalkyl,aryl,orvinylhalideswithmagnesiummetalinaproticnucleophilicsolvents(e.g.,ethers,tertiaryamines);2)thereagentsareusuallythermodynamicallystablebutairandmoisturesensitiveandincompatiblewithacidicfunctionalgroups(e.g.,alcohols,thiols,phenols,carboxylicacids,1°,2°amines,terminalalkynes);47缩合反应药物合成反应专家讲座第47页48缩合反应药物合成反应专家讲座第48页49缩合反应药物合成反应专家讲座第49页二、

a-卤烷基化反应(Blanc反应)氯甲基化反应为亲电取代反应50缩合反应药物合成反应专家讲座第50页

影响原因也可用ZnCl2(干)等Lewis酸。苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行。(87%)51缩合反应药物合成反应专家讲座第51页52缩合反应药物合成反应专家讲座第52页

引入-CH2Cl后，可深入转化成其它官能团并增加碳链。53缩合反应药物合成反应专家讲座第53页54缩合反应药物合成反应专家讲座第54页三、a-氨烷基化反应

Mannich反应：有活泼氢化合物(醛、酮等)

与甲醛、胺进行缩合，H原子被a-氨甲基取代称为a-氨甲基化反应(Mannich反应)1.Mannich

reaction55缩合反应药物合成反应专家讲座第55页反应机理56缩合反应药物合成反应专家讲座第56页57缩合反应药物合成反应专家讲座第57页碱催化反应58缩合反应药物合成反应专家讲座第58页

如：(90%)抗胆碱药阿托品中间体59缩合反应药物合成反应专家讲座第59页60缩合反应药物合成反应专家讲座第60页61缩合反应药物合成反应专家讲座第61页62缩合反应药物合成反应专家讲座第62页Introduction63缩合反应药物合成反应专家讲座第63页1.MetalCatalysis2.ProlineCatalysis3.BrønstedAcid-Catalysis4.ProtonatedChiralCatalysis5.ACDC6.H-BondCatalysis7.PTC64缩合反应药物合成反应专家讲座第64页Trost,B.M.J.Am.Chem.Soc.,128,2778-2779.65缩合反应药物合成反应专家讲座第65页Prolinecatalysis66缩合反应药物合成反应专家讲座第66页67缩合反应药物合成反应专家讲座第67页Brønstedacid-catalysis

磷原子四齿结构

(2)磷酸酸性足以诱捕亚胺(3)双功效手性催化剂

68缩合反应药物合成反应专家讲座第68页ProtonatedChiralCatalysisJ.Am.Chem.Soc.,126,3418-3419

69缩合反应药物合成反应专家讲座第69页Ishihara,K.J.Am.Chem.Soc,130,16858–16860.70缩合反应药物合成反应专家讲座第70页H-BondCatalysis71缩合反应药物合成反应专家讲座第71页

Jacobsen,E.N.

Angew.Chem.Int.Ed.,44,466–468.72缩合反应药物合成反应专家讲座第72页2.

Pictet-Spenglerreaction73缩合反应药物合成反应专家讲座第73页74缩合反应药物合成反应专家讲座第74页

反应机理可能以下：

芳乙胺与醛首先作用得α-羟基胺，再脱水生成亚胺，然后在酸催化下发生分子内亲电取代反应而闭环，所得四氢异喹啉以钯／碳脱氢而得异喹啉。75缩合反应药物合成反应专家讲座第75页76缩合反应药物合成反应专家讲座第76页Baldwin环化规则77缩合反应药物合成反应专家讲座第77页Baldwin环化规则SP3=tet；SP2=trig；SP=digSP3:5-6-endo禁阻SP2:3-5-endo禁阻SP:3-4-exo禁阻其它允许78缩合反应药物合成反应专家讲座第78页3.Strecker反应（1）反应通式79缩合反应药物合成反应专家讲座第79页（2）反应机理80缩合反应药物合成反应专家讲座第80页醛或酮与氰化氢和过量氨（可用氰化钠及氯化铵水溶液代）作用得到-氨基腈，经酸或碱水解生成-氨基酸反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸方便方法。81缩合反应药物合成反应专家讲座第81页82缩合反应药物合成反应专家讲座第82页83缩合反应药物合成反应专家讲座第83页

第三节b-羟烷基、b-羰烷基化反应

一b-羟烷基化反应

1.反应通式-F-C反应84缩合反应药物合成反应专家讲座第84页2.反应机理85缩合反应药物合成反应专家讲座第85页苯环连在取代基多C上3.应用特点（1）区域选择性86缩合反应药物合成反应专家讲座第86页（2）立体选择性构型反转87缩合反应药物合成反应专家讲座第87页（3）制备环内酯88缩合反应药物合成反应专家讲座第88页二、

b-羰烷基化反应

Michael加成反应89缩合反应药物合成反应专家讲座第89页90缩合反应药物合成反应专家讲座第90页100%53%91缩合反应药物合成反应专家讲座第91页Robinson增环反应63~65%92缩合反应药物合成反应专家讲座第92页93缩合反应药物合成反应专家讲座第93页94缩合反应药物合成反应专家讲座第94页Micheal反应应用

95缩合反应药物合成反应专家讲座第95页96缩合反应药物合成反应专家讲座第96页

第四节亚甲基化反应

一羰基烯化反应（1）反应通式及机理97缩合反应药物合成反应专家讲座第97页（2）影响原因98缩合反应药物合成反应专家讲座第98页theylidesarewateraswellasoxygen-sensitive；thephosphorousylideschemoselectivelyreactwithaldehydes(fast)andketones(slow),othercarbonylgroups(e.g.,esters,amides)remainintactduringthereaction;thestereoselectivity,E-orZ-selectivity,isinfluencedbymanyfactors:typeofylide,typeofcarbonylcompound,natureofsolvent；99缩合反应药物合成反应专家讲座第99页100缩合反应药物合成反应专家讲座第100页101缩合反应药物合成反应专家讲座第101页另外，Wittig试剂尚可与烯酮、异腈酸酯、酸酐、亚胺、亚硝基物反应，生成Wittig产物，比如：102缩合反应药物合成反应专家讲座第102页

Wittig试剂亦可与二氧化碳反应，产物经水解得羧酸或羟热解脱羧成丙二烯衍生物。103缩合反应药物合成反应专家讲座第103页TheWittigreactionhasseveralimportantvariants:HWEReaction104缩合反应药物合成反应专家讲座第104页Wittig试剂改良105缩合反应药物合成反应专家讲座第105页Wittig-Horner反应：主要是E-式烯烃产物106缩合反应药物合成反应专家讲座第106页利用膦酸酯反应进行Wittig反应，其产物烯烃主要是E-式异构体。但金属离子、溶剂、反应温度及膦酸酯中醇结构均可影响其立体选择性，如膦酸酯（55）与苯甲醛在溴化锂存在下可得单一E-式异构体（56）。而膦酸酯(57)与醛(58)在低温下反应，产物主要是Z-式异构体（59）。107缩合反应药物合成反应专家讲座第107页108缩合反应药物合成反应专家讲座第108页109缩合反应药物合成反应专家讲座第109页110缩合反应药物合成反应专家讲座第110页二羰基a位亚甲基化反应Knoevenagel反应

111缩合反应药物合成反应专家讲座第111页碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、及其盐类、氢氧化钠等含活泼亚甲基化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)或其羧酸盐存在下发生醇醛型缩合，再脱水得到a,b-不饱和化合物。112缩合反应药物合成反应专家讲座第112页（2）反应机理113缩合反应药物合成反应专家讲座第113页114缩合反应药物合成反应专家讲座第114页位阻影响：醛比酮好，位阻小酮比位阻大酮好115缩合反应药物合成反应专家讲座第115页116缩合反应药物合成反应专家讲座第116页117缩合反应药物合成反应专家讲座第117页118缩合反应药物合成反应专家讲座第118页119缩合反应药物合成反应专家讲座第119页2.Stobbe反应（1）反应通式120缩合反应药物合成反应专家讲座第120页（2）反应机理121缩合反应药物合成反应专家讲座第121页122缩合反应药物合成反应专家讲座第122页（3）应用制备烯酸123缩合反应药物合成反应专家讲座第123页124缩合反应药物合成反应专家讲座第124页125缩合反应药物合成反应专家讲座第125页126缩合反应药物合成反应专家讲座第126页3.Perkin反应

(1)反应通式127缩合反应药物合成反应专家讲座第127页（2）反应机理128缩合反应药物合成反应专家讲座第128页129缩合反应药物合成反应专家讲座第129页（3）影响原因①芳香醛结构影响吸电子活性增强，给电子相反130缩合反应药物合成反应专家讲座第130页

碘番酸中间体131缩合反应药物合成反应专家讲座第131页②催化剂影响对应羧酸钾盐、钠盐；铯盐效果更加好132缩合反应药物合成反应专家讲座第132页（4）应用133缩合反应药物合成反应专家讲座第133页134缩合反应药物合成反应专家讲座第134页135缩合反应药物合成反应专家讲座第135页136缩合反应药物合成反应专家讲座第136页第五节a、b

-环氧烷基化反应(Darzens反应)1.反应通式EWG=CO2R,CN,SO2R,CONR2,C(=O),C(=NR);Y=O,NR;137缩合反应药物合成反应专家讲座第137页2.反应机理138缩合反应药物合成反应专家讲座第138页3.影响原因Aliphaticaldehydesusuallygiveloweryields；α-Chloroestersarepreferabletobromooriodoesters,sincetheygivehigheryields；α-halosulfones,nitriles,ketones,ketimines,thiolesters,oramides,canalsobeusedtoobtainthecorrespondingderivatives；139缩合反应药物合成反应专家讲座第139页4.应用特点140缩合反应药物合成反应专家讲座第140页醛、酮同系化C+1141缩合反应药物合成反应专家讲座第141页142缩合反应药物合成反应专家讲座第142页布洛芬合成143缩合反应药物合成反应专家讲座第143页不对称Darzens反应144缩合反应药物合成反应专家讲座第144页第六节环加成反应EDG(electron-donatinggroup)=alkyl,O-alkyl,N-alkyl,etc.EWG(electron-withdrawinggroup)=CN,NO2,CHO,COR,COAr,CO2H,CO2R,COCletc.一、D-A反应145缩合反应药物合成反应专家讲座第145页Mechanism146缩合反应药物合成反应专家讲座第146页影响原因及应用特点①共轭二烯双键必需是顺型②顺式原理147缩合反应药物合成反应专家讲座第147页③内向加成原理148缩合反应药物合成反应专家讲座第148页④加成定位规则149缩合反应药物合成反应专家讲座第149页Example150缩合反应药物合成反应专家讲座第150页151缩合反应药物合成反应专家讲座第151页152缩合反应药物合成反应专家讲座第152页153缩合反应药物合成反应专家讲座第153页154缩合反应药物合成反应专家讲座第154页155缩合反应药物合成反应专家讲座第155页二、1,3偶极环加成HuisgenCycloaddition/1,3-DipolarCycloaddition

156缩合反应药物合成反应专家讲座第156页1,3-Dipolarcompoundscontainoneormoreheteroatomsandcanbedescribedashavingatleastonemesomericstructurethatrepresentsachargeddipole.157缩合反应药物合成反应专家讲座第157页MechanismoftheHuisgen1,3-DipolarCycloadditi