结核病的治疗进展

结核病的治疗进展第1页/共129页结核病的治疗进展第2页/共129页第3页/共129页第4页/共129页35cases第5页/共129页第6页/共129页第7页/共129页第8页/共129页第9页/共129页

空洞108－1010

干酪渗出灶105

闭合干酪灶、结节灶103、102

1962BMRC12SHP3%12HP16%第10页/共129页第11页/共129页第12页/共129页化学治疗可分为三个阶段：第一阶段治疗1－2月，A菌群↓↓↓（PH＞7.0供氧良）传染性↓↓↓

HRS第二阶段治疗1－2月，B菌群（巨噬细胞内、炎症组织）

ZRC菌群（致密的低氧的干酪组织）第三阶段治疗3-6月或8-9月杀灭极少数持续菌（Persister)第13页/共129页第14页/共129页第15页/共129页第16页/共129页第17页/共129页第18页/共129页抗结核药物抑制、杀菌、灭菌的方式阻碍蛋白质合成

SM、KM、AK、CPM、VM阻碍核糖核酸的合成

RFP、EMB破坏菌体内酶活性

INH、PZA、ETH、PTH干扰分枝菌酸的合成

INH、EMB阻碍叶酸的合成第19页/共129页TableII.MutationratesandmutantfrequenciesinunselectedpopulationsofM.tuberculosis(adaptedfromdavid,1970)Drug(ug/ml)Mutationrate①Averagemutanfrequency②INH(0.2)1.84*10-8 3.50*10-6(1.0)1.70*10-83.10*10-6SM(2.0)2.90*10-83.80*10-6RIF(1.0)2.20*10-101.20*10-8EMB(5.0)1.00*10-73.10*10-5

①Probabilityofamutation/bacterium/generation②Proportionofmutantsobservedinapopulation第20页/共129页产生耐药菌的概率高TB11314THCPMVMCS(10-3)中INHSMEMBKMPAS(10-6)低RFP(10-8)第21页/共129页第22页/共129页第23页/共129页第24页/共129页O’brienJK,etal

BAL中INH浓度（6例活动性肺结核）

INH300mg口服后血清4.9±0.8ug/ml0.6±0.01ug/mg蛋白质BAL（健肺叶）0.073±0.021.27±0.49/mg蛋白质BAL（病肺叶）0.062ug±0.010.44±0.24/mg蛋白质Lung1998;176:205-11第25页/共129页ElliottAM,etal胸液中最高值比值：血清

RFP4%SM39%OFLX48%

TuberLungDis1995;76(5):463-7第26页/共129页吴启秋等

脊柱结核8例HROFLX(ug/ml)血清10.87±9.98±5.29±脓2.84±0.57±3.19±P/S0.20.050.6中华结核杂志

1998;21(10):617-9第27页/共129页第28页/共129页第29页/共129页第30页/共129页第31页/共129页第32页/共129页第33页/共129页第34页/共129页耐药、耐多药结核病的治疗第35页/共129页第36页/共129页WHO/IUATLD全球监测（1997）起始耐药（新病例及未报告治疗史者）

INH0-16.9%RFP0-3%EMB0-4.2%SM0.1-23.5%MDR-TB:

原发耐药率0-10.8％获得性耐药0-54％MDR-TB+HIVCoinfection

死亡率80-96％

CohnetalClinInfectDis1997;24(suppl1)s121-130第37页/共129页第38页/共129页第39页/共129页第40页/共129页第41页/共129页MDR-TB的治疗与防治措施保证初治成功

2HRZ/4HR2HRZES/4HRE2HRE/7HR争取复治成功

3SHRZE/6HRE3SHRZE3/6HRE3第42页/共129页MDR-TB的治疗与防治措施(续）加强化疗管理

SupervisionChemotherapyDOTS(DirectlyObservedTreatmentShort-couse)固定复合剂

Rifater(HRZ)Rifinab(HR)开发新药第43页/共129页（一）新抗结核药物的研制开发的现状：

1.利福霉素类衍生物：利福布丁、利福喷丁及苯噁嗪利福霉素（KRM1648，Rifalazil）等第44页/共129页

MIC（μg/ml）MBC（μg/ml）MIC/MBCRFP0.39-1.560.78-0.252.46RFT0.195-0.390.195-0.782.38RFB0.03-0.060.1254RFZ0.007-0.1250.007-0.252利福类药物的体外抗结核活性第45页/共129页Rifabutin(利福布丁)1)Dickison及Mitchison等报告：

RFB对M.tb的MIC50、MIC90各为<0.5-2.0及1.56-10.0，达峰浓度低于RFP2)10-33%与RFP间为不完全交叉耐药3)作用机制可能不同于RFPUngheriD等:耐RFP菌株体外试验RFB抑制细菌DNA的胸腺嘧啶的摄入而不影响RNA及蛋白质的合成第46页/共129页4)与H、CLA、CPFX、OFLX有协同作用5)RFB口服后6小时，肺组织浓度/血浆浓度=2-86)ManciniP，etal报告：肝功能异常者可使用RFB。且无增强INH的肝毒性反应7)RFB的许多代谢产物均有抗结核活性8)IsettaAM，etal：与RFP比较，RFB治疗豚鼠实验结核病，不干扰机体免疫系统。第47页/共129页McGregorMM,etal(Italy)

Am.JRespirCritCareMed1996;154:1462-7.

南非8个中心新发肺结核，细菌学（+）

H(400mg)+E(1.2g)+Z(2g)8W+RFP(600mg)或RFB(300mg)，24周结果

RFP组（106）RFB组（102）痰菌阴转率89.8%93.8%2年复发率4例（5%）5例（7.2%）第48页/共129页其它利福霉素类衍生物长效：RFTFCE22807MIC<0.04—10μg/mlSPA-S-555MIC<0.04—10μg/mlKRM-1648MIC50MIC90

<0.0125—12.5

<0.0125—12.5

抗M.tb活性最强，MIC、MBC均低于RFP、RFB，对巨噬细胞内M.tb抗菌活性最强。

KRM-16570.0125—1.56<0.025—3.13

第49页/共129页Rifalazil(KRM-1648)

苯噁嗪利福霉素CynamonMH等报告：小鼠结核病:治疗后RFZ/INH6周组织培养阴性，但停药3月后，培养阳性。Klemans等报告：

RLZ/INH12周，培养阴性，随访6月培养阴性（灭菌活性）Forbes等：

RLZ/INH12周，培养阴性，但脾、肺组织PCR检测IS6110仍阳性。随访6月，仍阳性。McCune等：HZ治疗12周，细菌学培养（-），但仍有持留菌。第50页/共129页ShoenCM，etal(U.S.A).ClinInfectDis，2000；30(suppl3)：5s288—90小鼠感染后1周开始治疗，12周Rifalazil(20mg/kg)INH(25mg/kg)

脾(log10CFU)肺(log10CFU)

1周对照组5.9±4.71±

6周空白对照组

5.14±6.57±6周RLZ/H006周RLZ/H，7周随访

2.46±3.04±12周空白对照组

4.64±5.97±12周RLZ/H0012周RLZ/H，8周随访0012周RLZ/H8周Dex00第51页/共129页喹诺酮类药物新分类法第一代萘啶酸吡哌酸G(－)第二代氧氟沙星环丙沙星G(－)为主第三代帕珠沙星司帕沙星G(－)、G(+)第四代莫西沙星加替沙星G(－)、G(+)

厌氧菌第52页/共129页PracharktamR,etal(Thailand,2001)109株临床分离株（MDR-TB47株）（MTB62株）

MIC90(OFLX)MIC90(LVFX)MDR-TB2.0ug/ml1.0ug/mlMTB1.0ug/ml0.5ug/ml

第53页/共129页第54页/共129页第55页/共129页朱莉贞等:初治菌阳肺结核56例含LVFX组2HL2V/4HL2(31)

对照组2HL2Z/4HL2(25)

痰菌阴转率X线好转率含V组93%89.3%对照组91%86.9%第56页/共129页

黄学锐等:初治菌阳肺结核88例含LVFX组2HREV/7HR(47)

对照组2HREZ/7HR(41)

痰菌阴转率(9月)胸部X线好转率显效好转含V组97.9%78.7%97.9%

对照组97.6%75.6%97.6%第57页/共129页

孔忠顺等:老年初治菌阳肺结核治疗组6HL2EV(44例)对照组2HL2Z/4HL2E(30例)

痰菌阴转率(6月)付反应发生率含V组88.6%25.5%

对照组83.3%51.4%第58页/共129页WoodcockJM,etal(UK).AntimicrobAgentsChemother1997;41(1):101—106)

莫西沙星(moxifloxacin,BAY12—8039)是新型的氟喹诺酮(6-氟8-甲氧喹诺酮)对G(+)、G(-)、厌氧菌及非特异病原体均有抗菌活性的广谱药。对耐β-内酰胺和大环内酯的病原菌也有效。抗金葡菌活性MXFX/SPFX≥1.0

抗链球菌活性MXFX/SPFX＝1.0第59页/共129页Moxifloxacin（莫西沙星）

MIC（M.tb)0.25μg/ml

400mg口服后峰值浓度3.1mg/ml

达峰时间0.4-4hrAUC35mgh/L(AUC/MIC>125hrs)

(OFLX50mgh/0.5=100hrs)

半衰期12小时第60页/共129页Moxifloxacin(400mg口服后)的血清、组织浓度

组织浓度血清3.2—4.5mg/L支气管黏膜1.56mg/LAM36.8mg/L上皮细胞分泌液5.8mg/L

上颌窦2.81mg/L

注：单次给药400mg后3.2mg/L

稳态时为4.5mg/L第61页/共129页GillespieSH，etal(UK)

JAntimicrobChemother；1999;44(3):393—395

MIC90(mg/L)(MXFX)M.tb0.25—0.5MAI1.0—4.0M.kan0.06M.for1.0敏感结核杆菌0.25(Gross)MDR-TB0.5(Gross)第62页/共129页MiyazakiE,etal(U.S.A)

AntimicrobAgentsChemother；1999;43(1):85—89.MXFX：MIC抗CSO93（高毒株）临床分离株

0.25mg/L小鼠口服100mg/kg0.25h7.8μg/ml小鼠感染M.tb后1周开始治疗×8wkCFU（log10）肺脾对照组（水）6.45±4.57±INH(25mg/kg)0.10±0.49±MXFX(100mg/kg)

0±0.74±MXFX+INH0±0±第63页/共129页FattoriniL,etal(Italy).AntimicrobAgentsChemother,2003;47(1):360-362.)BALB/C小鼠静脉感染RM22临床MDR-TB株(耐HRSEZK)

脾

(Log10CFU)肺(Log10CFU)

未予治疗第1天

3.27±1.91±

未予治疗第30天

5.57±5.77±MOFX(30)4.52±3.04±ETA(100)2.36±1.50±

M+ETA1.55±1.32±M+CS4.39±3.71±M+CPM4.46±2.90±M+PAS4.79±3.64±M+Linezolid4.92±2.83±第64页/共129页Gatifloxacin(加替沙星)MIC（M.tb)0.25μg/ml

400mg口服后峰值浓度3.8mg/ml

达峰时间1-2hr

组织/血清比值肺组织4.09AM26.50csf0.36

骨组织0.26第65页/共129页HuY,CoatesARM,MitchisonDA

AntimicrobAgentsChemother2003;47(2):653-657.（A）研究FQs对耐受RFP的M.tb的灭菌活性

FQsMIC(mg/L)CPFX0.500OFLX0.707LVFX0.354

MXFX

0.177

GAFX0.125第66页/共129页加入FQs7天后CFU的减少情况（B）

FQs(3.125mg/L)稳定相Log10CFU耐RFPLog10CFU

（100天陈旧菌）（持留菌）

CPFX0.0400.054OFLX0.1170.073LVFX0.2260.181

MXFX0.5890.466

GAFX0.4980.536第67页/共129页FQs对持留菌的杀菌活性（C）

杀菌终浓度(mg/L)FQsMSC50MDC50CPFX>10030OFLX5215LVFX5113MXFX24GAFX63MSC50minimalbactericidalConckillinghalfthestationary-phasebacteriaMDC50minimalbactericidalConckillinghalfthedormantbacteria第68页/共129页GoslingRD,etal

AmJRespirCritMed

2003:168;1342-45

新发涂（＋）肺结核病人在开始5天随机分组单独服用H、R、MOFX，治疗前2天及治疗开始连续5天每天留16小时痰标本进行活菌计数

Vt50

＝50％杀菌时间

EBA＝早期杀菌活性（治疗2天内活菌数下降数）第69页/共129页

平均Vt50MOFX(13)0.88(0.43-1.33)INH(16)0.46(0.31-0.61)RFP(14)0.71(0.48-0.95)第70页/共129页 EBA(log10CFU)MOFX(8) 0.53INH(12) 0.77RFP(12) 0.28第71页/共129页EBAVt50MOFX0.530.88CPFX0.20-0.210.79OFLX0.31第72页/共129页(INH)第73页/共129页(MOFX)第74页/共129页(RFP)第75页/共129页EnriqueJ,etal(U.S.A)(A)

AntimicrobAgentsChemother

2002;96(4):1022-1025.

MICμg/ml(23临床分离株)50%90%

范围

GAT

0.0310.0310.007-0.12MXF0.0620.1250.30-0.12LVFX0.51.00.12-1.0第76页/共129页EnriqueJ,etal.(B)

ATCC35801感染小鼠12周治疗结果

Log10CFU/organ

脾肺

INH(25mg/kg)4.91±4.71±GAT(5mg/kg)7.40±8.32±(25mg/kg)6.66±7.56±(75mg/kg)5.22±5.85±

(150mg/kg)4.79±5.36±第77页/共129页EnriqueJ,etal(C)Log10CFU/organ

脾

肺

GAT4.84±4.52±MXFX4.66±4.80±INH5.02±4.19±

HR3.06±3.05±

HR+M2.65±2.83±ZE+ETA5.32±4.76±ZE+ETA+M4.46±3.29±第78页/共129页EnriqueJ,etal.(D)

Log10CFU/organ

脾

肺

GAT2.93±3.37±GAT-EMB3.06±3.32±

GAT-EMB-ETA1.74±1.60±

GAT-EMB-ETA-PZA0.26±0.92±HR0.49±0.27±

HR-GAT0.08±0.30±第79页/共129页药名MIC(mg/L)血峰浓度(mg/L)AUC(mg/L)AUC/MIC(hr)生物利用度(F%)尿中排出率CPFX(0.6)1.0(0.25-2.0)1.4-2.3999.971.730.6OFLX(0.6)1.0(0.25-2.0)5.257.55790.072.9LVFX(0.3)0.59(0.25-1.0)2.9728.95890.080.3LVFX(0.5)5.051.0102SPFX(0.4)0.12-0.5(0.25-1.0)4.96__30.2MOFX(0.4)0.25(0.12-0.5)3.135.012519.0GAFX(0.4)0.253.8__注:CPFX:环丙沙星OFLX:氧氟沙星LVFX:左氧氟沙星SPFX:斯巴沙星MOFX:莫西沙星GAFX:佳替沙星6种FQs药物的体外抗结核活性及药代动力学参数第80页/共129页药名支气管或肺组织肺泡巨噬细胞支气管分泌物或支气管肺泡灌洗液CPFX__0.5-1.1OFLX2.8_2.8MOFX1.7-2.118.6-70.0_GAFX4.0926.5_注:CPFX:环丙沙星OFLX:氧氟沙星MOFX:莫西沙星GAFX:佳替沙星第81页/共129页AlangadenGJ,etal(USA1995)FQS耐药突变频率

MIC(ug/ml)突变频率(ug/ml)forH37RV2.04.08.0CPFX0.52*10-61*10-72*10-8OFLX2.02*10-61*10-72*10-8SPFX0.51*10-61*10-8<1*10-9第82页/共129页FQs在治疗结核病中尚待解决的问题1.FQsMIC低于INH、RFP

正常峰值浓度/MIC<102.剂量问题0.4/日(LVFX)0.6-0.8(OFLX)0.5-2/日0.5-0.7/日3.FQs间交叉耐药；完全？不完全4.如何防治FQs耐药性产生适应症联合用药

DOTS－Plus5.ADR问题6.FQs与其它抗结核药物的相互作用

FQs与RFPFQs与PZA7.菌群失调问题第83页/共129页

3.新大环内酯类：

克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等。第84页/共129页HoffnerSE,etal(Sweden)

JAntimicrobChemother1997;40:885-888.

23株耐药M.tb(INH21株、RFP17株、SM15株、EMB9株)

MIC(mg/L)(Bactec)SPFX≤1.0LVFX2.0CPFX4.0TVFX>8.0

CLA≥16.0(15)2.0(3)≤8.0（2）

ROX≥16.0(21)4.0(2)AZI>16.0(23)第85页/共129页Lana-HerreraJ,etal(USA)

AntimicrobAgentsChemother1995;39(12):2692-26938株临床株及H37RvMIC(μg/ml)RIFINHCLAH37Rv0.1250.125>16.0临床株

0.125～0.125～4.0～

>16.0>4.0>16.0

第86页/共129页MorN,etal(U.S.A)(A)

AntimicrobAgentsChemother1997;41(9):2035-2036.

CLA具有抗NTM活性，在巨噬细胞内可达到较高浓度，但对M.tb抗菌活性差。

MIC(μg/ml)

CLAPZARFPH37Rv32.064.00.25Erdman16.0128.00.125MIC(μg/ml)C+ZC+RCZFICCZFICH37Rv8.016.00.516.00.1251.0Erdman2.016.00.258.00.0631.0第87页/共129页MorN,etal(B)FICfractionalinhibitoryConc(分级抑菌浓度)

=

+

FIC≤0.5协同作用

FIC=1-4无关

FIC>4.0拮抗MICaCombinationMICaaloneMICbCombinationMICbalone第88页/共129页CavalieriSJ,etal(U.S.A)(A)

AntimicrobAgentsChemother1995;39(7):1542-1545.

抗结核药物MIC切点(μg/ml)SMSMRVRINH≤0.10.5-1.02≥4RFP≤0.51-24-8>8EMB≤248>8PZA≤100NANA>100CLA≤24NA≥8NA=notapplicable(Bactec法)第89页/共129页CavalieriSJ,etal

(B)CLA对酸稳定的大环内酯类抗菌药物，口服后生物利用度良好血清峰值2—4μg/ml，肺组织峰值17.5μg/mlCLA→14羟CLA有抗菌活性12株耐药M.tb株(耐H11株、耐R7株、耐E8株、耐Z3株)CLA+INH、CLA+RFP、CLA+EMBMIC降低4—32倍第90页/共129页Bosne-DavidS,etal(Portugal)

JAntimicrobChemother2000;46:391-395.

CLAMIC(mg/L)

18株M.tb>4.0(SubinhibitoryConc)X/Y商数

<0.5EMB+CLA(18)0.05-0.4918/18DCS+CLA(6)0.15-1.02/6CER+CLA(6)0.34-1.772/6VAN+CLA(6)0.14-0.185/6BAC+CLA(6)0.09-0.705/6DCSDcycloserineCERCerulenin（蛙皮缩胆平肽）

VANVancomycinBACBacitracinX联用药物GIY单用药物GIX/Y<0.5协同作用

=1.0相互无作用

>2.0拮抗作用第91页/共129页

4.噁唑烷酮类(Oxazolidinone):

PNU-100480、Linezolid、

Eperezolid等第92页/共129页CynamonMH,etal

(B)治疗

Log10CFU/organ

脾肺空白对照7.63±8.47±INH4.36±3.81±

PNU-1004804.61±3.59±

Linezolid5.24±5.03±Eperezolid7.07±7.77±第93页/共129页CynamonMH,etal(C)alLog10CFU/organ

脾肺空白对照7.62±5.96±

PNU-1004803.87±2.75±INH3.95±3.11±RFP3.79±3.35±H+R3.19±3.05±PNU-100480+H3.93±2.90±

PNU-100480+R3.24±2.55±第94页/共129页

5.硝基咪唑并哌嗪

(Nitroimidazopyran):PA-824,NAPs第95页/共129页(A)1）Ashtekar等发现:Nitroimidazole，CGI17341在体内外有结核活性，但该制剂为诱癌剂(mutagenic)2）PA-824:[StoverCK,etal.Nature2000;405(22):962-966]INHPA-824H37Rv0.030.13

临床分离株

敏感株（13）

0.03—0.060.015—0.13

耐药株（11）

0.03—0.25第96页/共129页(B)(3）2-ethyl-5-nitro-2,3.dihydroimidazo-oxazole在7.7mg/kg对小鼠结核病有效。4）Metronidazole对anaerobic条件下的稳定生长态M.tb有抗菌活性。

(Wayne;AntimicrobAgentsChemother1994;38:2054-2054)第97页/共129页6.其它：巴龙霉素(Paromomycin)、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、羟氨苄青霉素加棒酸、氯丙嗪等。第98页/共129页KanyokTP，etal(USA)

AntimicrobAgentsChemother1994;38(2)170-173.PRMMIC0.09—1.5μg/ml

C57BL/6小鼠分别感染敏感及MDR结核菌

Log10CFU

肺肝脾

无菌对照

wk48.99±7.07±6.93±wk8均死亡

INH(25)wk82.743.572.67PRM(100)wk86.875.375.77

PRM(200)wk86.884.594.55PRM(200)wk8(MDR)6.864.275.72SM(150)wk8均死亡

SM（150）wk8(MDR)均死亡第99页/共129页

氯丙嗪Chlorpromazine:SHP+Chlor结核病病人临床及X线均见改善。Crowle等：

MIC1.8μg/mlMBC7.2μg/ml

培养的巨噬细胞内M.tbMIC0.23μg/mlChlor+PZA有协同作用

Chlorpromazine:抑制细菌的磷脂酶

第100页/共129页Meropenem,Imipenem体外有抗结核活性Amoxycilillin-clavulanicacid体外有抗结核活性第101页/共129页(二)结核病的免疫治疗

结核杆菌吸入至肺部有4种命运借助宿主抵抗力完全被杀死繁殖生长引起临床结核病呈休眠状态，终生不发病PPD(+)

潜伏期间一旦繁殖生长引起继发性结核病

M.tb感染者10%发病/终生

HIV(+)/TB7%-8%发病/年第102页/共129页反应仃，沙力度胺（Thalidomide)

GoriA,etal.TB/HIV(+)或(-)治疗失败者反应仃使用后获免疫学参数及临床参数的改善(IFNγ

、IL-2、TNFα、体重、影象学及痰培养阴转)第103页/共129页TsonovaI,etal.

J.InfectDis1998;177:1563-1572.

实验家兔CNS结核病死亡率

未治疗组

75%

抗结核组

50%

抗结核组+反应仃

0%第104页/共129页

TNFα

反应仃TNFα→减轻炎性反应，不增加

细菌负荷量

皮质类固醇

TNFα→减轻炎性反应，增加宿

主细菌负荷量过度表达促进病理性免疫反应炎性反应↑病变进展↑发热、体重减轻促进肉芽肿形成限制结核菌生长

抑制抑制第105页/共129页临床与实验研究证明

反应仃选择性抑制TNFα产生反应仃抑制活动性结核病病人AM的TNFα产生反应仃可降低活动性结核病病人(HIV+或-)血清TNFα水平反应仃可降低实验结核病小鼠血液中TNFα水平而不增加细菌负荷量反应仃可降低结脑儿童CSF中TNFα水平第106页/共129页反应仃可增加肺结核病人血清IFN水平反应仃可增加HIV/TB病人血清IFN

水平小鼠结核病无此表现反应仃可抑制人类PBMC、IL-12的产生反应仃可刺激HIV(+)及HIV+/TBIL-12产生反应仃可刺激培育的人PBMC产生IL-2，但也有不同结果的报告反应仃可增加HIV(+)病人IL-2R的表达反应仃可增加小鼠结核的IL-6、IL-10水平（人类无此表现）HIV(+)/TBIL-4、IL-10无改变第107页/共129页1）体外试验证明：反应仃是人类原始T淋巴细胞的辅刺激因子(Costimulator)；对CD8+作用大于CD4+细胞2）HIV(+)病人，反应仃治疗后增加的循环CD8+细胞多于CD4+细胞，T4/T8比值下降第108页/共129页临床方面

BekkerIG,etalInf