经皮给药临床试验的重点和难点

经皮给药临床试验的重点和难点第1页/共60页经皮给药临床试验

及第三方稽查2第2页/共60页

临床试验（ClinicalTrial）是一种前瞻性试验研究，指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。一个新药的上市一般都要经过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。3第3页/共60页“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路”。全国人大常委会副委员长桑国卫2011年底在“全国药物临床试验质量管理工作会议”上指出。4第4页/共60页经皮传递系统(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)又称经皮治疗系统(Transdermeltherapeaticsystems,TTS)系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。5第5页/共60页TDDS优点①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。6第6页/共60页TDDS的局限性①由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；②不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。7第7页/共60页TDDS临床试验的重点1、非劣效设计，并达到一定病例数即可满足注册要求。2、采用阳性药、对照药及安慰剂进行三组平行对照设计，且多以临床治愈率的差异作为临床终点。8第8页/共60页TDDS临床试验的重点3、局部药代动力学试验结果作为用法用量依据，比较成熟的有“胶带粘贴法”和“微透析方法”。4、某些特殊品种需要探索经皮最佳部位，如中医药的穴位探索等。9第9页/共60页5、对于皮肤用药，用法用量不仅从规格浓度还要从用药面积两方面进行探索，而且并不是涂的厚吸收就多。对于患处面积大的患者，即使是低规格，但是面积非常大，药物进入体内吸收的量也就大。如果没有事先设计好方案，就会影响临床试验结果。10TDDS临床试验的重点第10页/共60页6、对于皮肤病用药，例如股癣、足癣等，需要采集皮屑标本做微生物培养，以及靶皮损部位拍照。那么如何保证微生物培养阳性率，如何确保拍照清楚可辨都是需要考虑的重点。11TDDS临床试验的重点第11页/共60页127、受试者依从性，由于目前经皮给药临床试验一般都是门诊病人，病情较轻，访视可来可不来，导致访视超窗现象普遍。所以对受试者进行教育和适当补偿显得格外重要。TDDS临床试验的重点第12页/共60页138、辅助治疗的参与：对单纯和复杂皮肤及皮下组织的细菌感染,经常用辅助治疗。如:每天的包扎更换、日常清创术等。必须明确规定,哪些属于可采取的辅助治疗措施,哪些是不允许的治疗措施。通过合理的设盲与随机化,试验药物组和对照药物组用这些辅助治疗措施,应有可比性。TDDS临床试验的重点第13页/共60页

《药物临床试验质量管理规范》（GCP）第四十五条:监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。14监查员的职责第14页/共60页

用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、蛋白尿，大便常规+OB的潜血阳性，肝功的ALT、AST异常升高等，一律判定为异常无临床意义，这是对受试者权益最大的侵害。原因：1、医生，避免被受试者过多纠缠；2、监查员大部分是药学专业，对临床医学知识不够了解。15第15页/共60页实验室检查异常值判定16第16页/共60页两年前稽查过的一个项目：某试验，疗程14天，每个编号大包装有16支药物，1支/天；发药记录：发药16支，回收2支，实际使用14支首次用药日期：2009年11月2日末次用药日期：2009年11月16日基本所有受试者都是15天用药14支？！17第17页/共60页与研究者沟通情况稽查员：请问，您是怎么得知受试者的首次、末次用药日期的？研究者：发药的那天为首次用药日期，他实际使用了14支，那么末次用药日期就是往后推14天。18第18页/共60页19第19页/共60页数据由推理得来，这是国内临床试验普遍存在的问题！20第20页/共60页一个皮肤外用药的试验，发现剩余药品药管上挤压的痕迹都在同一个位置。一般情况是不同病人挤药膏习惯不同，有的在管口，有的在管尾，有的在中间。可以怀疑是由同一个人挤的。

21第21页/共60页22第22页/共60页23第23页/共60页24第24页/共60页CRF填写出生日期为：1970年3月1日，研究病历填写年龄为42岁（知情同意书签署日期2010年4月2日）25第25页/共60页造假现象在国内临床试验中非常普遍！26第26页/共60页中药项目的疗前疗后症状评分：都是根据需要填写评分。有的涂改，有的换页，聪明一点的索性在预统计后一次性填写。27第27页/共60页患者日记卡：应该是最原始的数据，但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人笔迹。28第28页/共60页Fraud与misconductfraud,是故意欺骗伪造数据，misconduct则指无意识地错误，性质有本质的区别。举例：如某试验方案中规定育龄女性首次访视需要做妊娠试验，研究者由于对方案不熟悉，没有对女患者进行妊娠测试，这种行为是misconduct。但是如果这位研究者为了试验的完整性，没有作妊娠测试却在CRF表中填写“阴性”，这种行为就是fraud，属于造假。29第29页/共60页分期、分级30第30页/共60页注意样本号、检验者、审核者、采样时间、接收时间、报告时间等31第31页/共60页32第32页/共60页方案与知情同意书的版本号、定稿日期：20120606伦理委员会批准日期:20120505GCP第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准33第33页/共60页分中心启动培训会培训时间与第1例受试者入组时间参与试验的研究者是否都参加培训34第34页/共60页药物交接问题1、当面交付，签字？2、邮寄交付，邮寄单？3、药品破损？35第35页/共60页1、医生签名栏空白；2、受试者和医生签名的日期填写笔迹一致，有的直接空白；3、受试者家属代签，没有注明与受试者本人关系、、、、、、36知情同意书签署问题第36页/共60页住院病历的临时医嘱、长期医嘱37第37页/共60页国内临床试验现状

临床试验机构：我国临床试验机构的专业化专职化研究团队建设还滞后；设施设备建设投入不足，技术支撑不到位，不能满足临床试验需要；质量管理体系不健全，质量控制与质量保证措施落实不到位；伦理委员会的伦理审查能力不足。38第38页/共60页

CRO公司：国内大部分CRO公司规模较小，技术水平低，人员流动性大，培训和管理不到位，员工执行力差。少数不规范的CRO公司责任感缺失，以追求低成本和短期利益为中心，使GCP流于形式。39第39页/共60页

医药企业:研发实力弱，投入不足，缺乏专业的临床试验团队，更缺少合格的质控稽查人才。40第40页/共60页

新药临床试验获取的安全性和疗效性数据不仅关系到医药企业的投资风险和应用前景，更关系到整个人类社会的健康。

因为没有进行真实全面的临床研究，沙利度胺事件（又称反应停事件，“海豹胎”事件）给人类社会造成了巨大灾难，在世界药品发展史上留下了深刻教训。41第41页/共60页42沙利度胺事件（又称反应停，“海豹胎”事件）给人类社会造成了巨大灾难，在世界药品发展史上留下了深刻教训。1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了“海豹胎”1万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，在西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。第42页/共60页

而在进行了真实全面的临床研究后，沙利度胺分别于1998年和2006年通过了美国FDA审查，应用于治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤，发挥了真正的药用价值。

因此，进行科学的临床试验质量管理，获取真实、全面的临床试验数据就显得非常重要。43第43页/共60页为此，国家局出台了几项具体举措来规范药物临床试验。特别强调改进现场检查的方式方法：将建立品种检查与机构检查相结合，事前（资格认定检查）、事中（过程检查）、事后（项目检查）管理相结合，技术审评与现场检查相结合的工作模式，发挥现场检查的最大效能。44第44页/共60页对于临床试验机构存在问题的，国家局将加大处理力度，对于严重违反GCP甚至弄虚作假的行为，不再给整改机会，直接取消临床试验机构资格并予以曝光。45第45页/共60页2011年12月7日，温总理主持召开国务院常务会议讨论通过《国家药品安全规划（2011—2015年）》，明确要求“强化药品和医疗器械全过程质量管理。完善药品研制规范，促进与国际接轨。提高临床试验现场监督检查覆盖率”。46第46页/共60页紧急问题、重要问题和一般问题紧急问题：包括真实性问题、一致性问题，国家现场核查一律判定为“不通过”。47第47页/共60页紧急问题、重要问题和一般问题

重要问题：包括伦理问题、资质问题、逻辑性问题、随机问题、访视超窗问题、数据库统计错误问题、数据记录与计算标准不统一问题、异常数据临床意义判定及随访问题、主观指标评测不一致问题、药物发放管理不当问题、研究中心间调药不规范问题、不良事件报告与记录不合格问题、合并用药记录不全面问题及不符合入选标准问题等。48第48页/共60页紧急问题、重要问题和一般问题一般问题：填写不规范、修改不规范、签名不规范等。49第49页/共60页建议：

及早发现，

如实记录，

加强培训，

避免再次发生。50第50页/共60页

在国内临床试验质量普遍堪忧的今天，独立的第三方稽查代理公司的出现具有重大意义。1、稽查公司的专业团队可弥补临床试验机构的不完善；2、稽查公司的独立性可以监督CRO公司的临床试验质量；3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。51第51页/共60页稽查的最佳时间点临床试验入组20%及50%病例时：及早发现问题，通过加强培训，避免问题再次发生；最后一例受试者出组：在收表前发现问题，避免过多的统计学答疑；总结报告生成后，临床总结会之前：总结报告、统计分析报告与原始资料的数据不一致是常见问题。52第52页/共60页被稽查研究中心的选择1、组长单位；2、入组最快的研究中心；3、入组最多的研究中心；4、第一次合作的研究中心；5、有“前科”的研究中心；6、脱落率最高的研究中心。53第53页/共60页第三方稽查与国家现场核查的区别1、稽查关注的是临床试验的成功完成；2、第三方稽查公司提供的稽查报告是临床试验中存在问题的细节说明和原因分析，国家现场核查仅提供结论；3、第三方稽查的标准远比国家现场核查严格，需要认真审核临床试验的每一本资料和每一个环节。54第54页/共60页名词解释CRO合同研究组织英文全称ContractResearchOrganizationSMO

英文全称SiteManagementOrga