EBV感染的一个特殊病例

EBV感染的一个特殊病例患儿女，6岁，因皮疹1个月余，间断发热10余天于2011年7月22日入院。入院前1个月余，患儿四肢出现散在红色疱疹，疱液清亮，周围皮肤红肿，伴疼痛及瘙痒感，疱疹破溃后结痂，结痂长时间不易脱落，脱落后留有牛痘样瘢痕，无明显色素沉着，入院前10余天出现发热，体温最高39.5度，热型无明显规律，期间最长间隔3d体温正常，退热药处理可降至正常，发热时偶有头痛、恶心，无寒战、抽搐，不伴腹胀、腹泻，无乏力、盗汗等，自发病以来患儿精神反应好，食欲可，尿便正常。自3岁起，每年春夏交替时，四肢及头颈部出现散在红色丘疹，继之出现局部水疱，周围组织红肿，水疱破溃后结痂，最后留有直径小于2mm浅凹陷圆形痘样瘢痕；患儿自5岁起子夏季蚊虫叮咬后出现皮肤过敏，叮咬部位局部皮肤出现水疱坏死，周围组织红肿范围较大，同时伴随低热，体温＜38℃。患儿曾多次在皮肤科就诊，以“脓疱疮，丘疹样荨麻疹”，予外用药物治疗有所减轻。无日光下皮疹加重现象。常规预防接种无不良反应。入院查体：体温38.7℃,呼吸18次/min,血压100/70mmHg(1mmHg=0.133kPa），脉搏：100次/min。发育正常，神志清，精神反应好，呼吸平稳。面部少许丘疱疹和牛痘样凹陷瘢痕，颈部、躯干及四肢皮肤散在数枚红色皮疹，部分破溃，周围组织红肿，部分已结痂,可见皮疹愈后留有的牛痘样凹陷瘢痕（图1-3）。浅表淋巴结无明显肿大。咽充血，上颚可见数枚红色溃疡,双扁桃体未见肿大。双肺呼吸音粗,心音有力，律齐；腹部不胀，肝右肋下1cm.质软，边锐，脾肋下未触及，四肢活动自如。实验室检查：血常规示血红蛋白(Hb)115g/L,计数(WBC)8.03x10八9/L,白细胞分类比率:中性粒0.56,淋巴细胞(L)0.38,单核细能(M)0.05f(E)0.01;血小板计数(PLT)2210A9/L;(:反应v8mg/L,红细胞沉降率(ESa)34mm/1h,铁180.3ng/ml;肝肾功正常;血培养(•),EB病毒DNA(EBV-DNA)1*10八5拷贝/ml,EB病毒壳抗原(EBVCA)lgG(+)fEBVCA-lgM(-)fEBVCA-lgA(-)fEB病毒早期抗原(EBEA)lgG(-)fEBEA-lgM(-)fEBNA-lgG(+);L3p-D葡聚糖＜5pg/ml,lgG12.300g/L(6.670-11.790g/L)flgAO.922msCL(0.790~1.690g/L)。IgM1.770g/L(0.410-0..910s/L),C31.850g/L(0.600-1.400g/L),C40.231mg/L(0.150〜0.450g/L),IgE1106.1U/ml（0-358U/ml）;外周血淋巴细胞亚群流式细胞分析：CD3+/CD8+0.35（低于同龄值）,CD3+CD8+/CD45+0.16(低于同龄值),CD3+CD4+/CD45+0.18(低于同龄值),CD16+CD56+/CD45+0.53(明显高于同龄值）,CD19+/CD45+0.05（低于同龄值）。心电图示正常；胸片示心肺膈无异常；B超示肝脾肾未见异常。给予更昔洛韦抗病毒治疗fflI-3体表皮肤损伤图图1为颈部耳后可见疽他疹破浪;图2为下肢胫前皮肤蚊咬后红肿.疱蓬和坏死后结痛I图3为下肢胫前皮肤疱谈后红肿消失，结痂长时间不脱落 三一弓二科2011年7月27日第一次查房：住院医师：本例女性，6岁，反复皮疹病史已3年余，近1年出现蚊咬过敏(hypersensitivitytomosquitobites，HMB)并蚊虫叮咬后伴随发热，本次因皮疹1个月余，伴间断发热10d入院，入院查体以皮疹为突出特点，皮疹主要分布于面部、颈部及四肢，皮损表现为依次发生丘疹、水疱、结痂。最后留下牛痘样癜痕，即直径小于2mm的圆形浅凹瘢痕；蚊虫叮咬部位出现皮肤过敏，伴随有口腔溃疡，无肝、脾、淋巴结肿大及咽峡炎等典型传染性单核细胞增多症样表现，血清EBV-DNA高拷贝阳性，EBVCA-IgM(-)，EBNA-IgG(+)，血清IgE明显增高，流式细胞分析提示NK细胞比例明显增高。临床最初的印象曾是皮肤“脓疱疮”，但查体和追问皮肤损伤形成与复发的特点后发现颈都、躯干及四肢皮肤损伤特点符合“夏季牛痘疮样疹”(痘样水疱疹)，四肢皮肤损伤演变符合蚊咬过敏(HMB制特征。已知此类特征性改变常见于慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)病例。与已知的CAEBV诊断标准比较，还难于诊断此病。这种情况该如何理解?主治医师：本例突出的临床特征是复发性皮肤典型临床病理过程，与CAEBV的部分特征相似。在已知的CAEBV主要临床特征中，既有常见的临床表现，还可见多种可危及生命的临床并发症。除发热外，本例缺少全身性表现和其他淋巴增殖异常的临床表现与体征，尚不具备诊断CAEBV的充分条件。但从CAEBV远期预后的角度考虑，如果淋巴瘤是其最终的结果，则可以把此前的任何表现理解为恶病前期。任何全身表现或并发症均可能发生在疾病的进程中。本例的另1个实验检查特征是外周血淋巴细胞亚群流式细胞分析CD56阳性比例明显增多。与本例的定性有什么关系呢?主任医师：同意上述考虑。血清免疫学和病毒核酸检测结果进一步支持EBV感染宿主的临床特征。除3年内反复间断发热和皮肤痘样疱疹外，本例并没有系统性/全身性淋巴增殖异常的其他表现，但考虑到EB病毒感染相关的非典型淋巴增殖异常的遗传免疫缺陷背景，应进行相关基因缺陷的检查。为了解皮肤损伤的病理类型，应做皮肤活检，要特别注意病毒和肿瘤相关的免疫组化结果。目前不排除皮肤EBV+-T/NK细胞淋巴瘤或前期的可能。2011年8月5日第二次查房:住院医师：病情稳定，体温正常。根据第一次查房的安排，相关基因检查和皮肤活检病理结果如下：基因检测：PRFl、UNCL13D、STX11J、STXBP2、SH2DIA,XLAP均未检测到突变。从基因检查结果分析，未发现EB病毒相关淋巴增殖病基因异常的阳性结果，不支持存在已知的EB病毒感染相关的原发性缺陷的遗传基础和已知的遗传性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的亚型。皮肤活检病理结果(图4-11):镜下为皮肤及部分皮下组织。局部坏死，真皮及皮肤附属器周围及皮下组织可见多灶性淋巴细胞浸润，部分细胞轻度异形。免疫组化及原位杂交：EBV(+)，CD3(+)，CD4(-)(D8少数(+)，CD45RO(+)，CD79a(+)，CD20(-)，CD56散在(+)，TDT(-)，CD30散在(+)。CD68散在(+)，TIA-1(+)，CD1a(-)，Ki67(+)约30%。支持EB病毒相关性淋巴细胞增生性疾病。对病理结果提示的多克隆阳性细胞表达，该如何定性本例的临床意义呢?U4讲巴祝亲度JI窟]■工典】箫巴斑期上管中心盘量重井程■啦*量tRET的1S4南府杂交群已典胆EEV咕姓IEBER骂柄｝HT稀12雄胆免雳田化C叼南憧(小¥・《＞注区如叫K«酢巴■嬴免能坦牝CW*F乎代彳EnT隔E性x痴)■*辛巴审Bt也麻阴化BEMtt1期丫游师/X福3圈2擀巴*旭如堂型牝牌,阳性£3Y所微*/3措11播匕衽恻篁啜切牝GM步致■咐阳性EEn¥S]»X9]病理科主任医师：皮肤活检组织经过HE染色、免疫组化和原位杂交技术，结合l临床资料进行诊断。病理所见：①HE染色：真皮内灶状淋巴细胞浸润至脂肪层，主要分布在皮肤附属器周围和皮下脂肪组织。以中、小淋巴细胞为主，淋巴细胞轻-中度异型。②免疫表型特点：CD3阳性T细胞多于B细胞，T细胞胞质内抗原(TIA-1)呈阳性表达，CD56少量细胞表达。于外周血CD56标记比较，除在染色中可能存在技术性洗脱外，实际的意义还有待于观察。③EBER(EB病毒编码的小RNA)原位杂交：阳性细胞在各种淋巴细胞中均阳性，30~300/HPF。结合病史及免疫组化染色考虑为儿童皮肤EB病毒相关性淋巴组织增生性疾病。是否向皮肤NK/T细胞淋巴瘤转化需要随访注意。副主任医师：本例属于潜伏性EBV感染所致的HMB。EBV-HMB可伴或不伴CAEBV出现。现已证实，EBV-HMB主要与NK细胞相关，故又称作“HMB-EBV-NK疾病”。本病少见，病例报告主要来自东亚地区，特别是日本，反映出潜在的种族遗传背景和病毒流行情况。韩国新近报道了1例5岁男孩发生EBV感染导致的NK细胞淋巴增殖病，与本例极为相似。该例显示NK细胞达到43%，病变组织大量NK细胞浸润。本患儿流式细胞学检查示NK细胞比例为53%,皮肤病理见CD56标记细胞散在，或与染色过程中的脱失有关。NK细胞淋巴增殖病进展的结局为NK细胞淋巴瘤。2003年报告l例伴随HMB的CAEBV患儿最终诊断为淋巴瘤的病例，经治疗至今完全缓解3年。2009年1月报告的l例CAEBV合并HMB病例，外周血NK比例高达77%,几年后最终皮肤病理报告为蕈样淋巴瘤。HMB-EBV-NK血清IgE水平明显增高，不能仅理解为过敏，而是与EBVZta蛋白诱导产生的IL-13显著升高相关，后者在诱导产生IgE的型别转换的同时，还可促成EBV相关淋巴增殖病(EBV-LPD)的病理过程。如果进展为NK细胞淋巴瘤，则需要肿瘤科医生介入;而对于NK细胞淋巴增殖阶段，尚处于循证和临床治疗的灰色地带。主任医师：感谢你们的工作。此次讨论的目的是帮助理解CAEBV并非是1个疾病，而是EBV相关疾病临床进程的分类概念。首先，原发性EBV感染很普遍，人群感染率超过90%,尤其在儿科。作为Y疱疹病毒，临床感染类型中最常见的是由EBV的两个亚型（EBV-1和£8丫-2）中的EBV-1感染所引起，但很难通过临床表现来区分病毒的亚型，而两个亚型又都可以导致永久的潜伏感染。临床除可表现为急性感染（急性传染性单核细胞增多症）、爆发性或致死性传染性单核细胞增多症，尤其是患有原发性免疫缺陷病的婴幼儿，如性连锁淋巴组织增殖病（XLP）和遗传性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)之外，CAEBV则是导致复杂临床表现和不良结局的1个重要临床综合征类型。其次，从EBV阳性淋巴细胞亚类寡克隆的原发感染免疫应答角度临床医生可以看到被感染者表现出对虫咬、疫苗接种和暴露紫外线敏感性增加，一旦存在活化的EBV阳性细胞，则将出现针对这种活化的阳性细胞而发生的继发性细胞毒性T淋巴细胞介导的免疫病理过程，主要临床类型表现为以EBV阳性NK细胞或T细胞增生为主的CAEBV、EBV阳性T细胞增生的HV样疹、EBV阳性NK细胞增生的HMB和CTL与CD8阳性T细胞共同参与的山乩第三BEBV阳性淋巴细胞亚类寡克隆的原发感染免疫应答还可直接形成致瘤性DNA损伤(oncogenicDNAdamage)或由后者在形成EBV阳性NK/T细胞淋巴瘤的进程中或表现为上述任何1个临床的情况。这就给临床医生在判断临床类型上造成了困难，尤其是缺少免疫病理和基因缺陷证据时。因此，认识慢性EBV感染临床进程中淋巴增殖病理和生物学特征的临床类型（表1）与免疫病理问的关系是非常必要的。发生在儿免岐傀班曾主窃美潜区增殖病的临某感理棚中所学特征焦辑商昂克H司成谁力一整席伸住帮羌宝幡和说明1.«.*FBVTMSt力智,包MrtViv：干细戴,卜长谢鼎.总电博,WQH'名总看龙热』H*淤人.*小模X*.彝巴的病：也即中舟理凡V.产壬的蚊蛇4啦.儿量用的发提性tBVrT-fk\JV1■特阳1.3”岫胜映NKW4F民⑴w1班他.寇克通/米臣陞ft酒埼41i式的上性曲程t1小J-j少现tta更或归囱光聚每的立肽：先年霜或4迎I匕.迷进展为伴狎衰竭科寓归物的生瞥病一些♦重的HV可推表嶷力中克由♦4H¥l*倦巴后tfi1铝IEV弊券巴*巾na2,尸瓶的出破式岫KX忸钱一电昧料i电HUV.ffNA雷加坪茏，由清底水牛科夷馋由做HI解第几集事和HEB4TT"口T第弱单克用发/一谆出站艇.肝腹M出一语由堀标空触「」”「「.阡凄用一道呼提一丹产手的CHER上75%的乖埔什t：”HV卮单充叶制.履近审里的素浓性EBVxT-LPP4,CARnvn用鼠出H幅*二彩电通.■■邛.克得发用一个周EMM戏官受事：*（*.X物鼻处.肝题心肿夫后礼帆计蚌雷内把底型打埼洗性侍郎nm林蛆施情%件Ji官受瞿SEM大片细胞撵巴・（一年:独细机,.单包骨也常是结节升的:麦联一箝］匕擅一曷.老帕幅照EBV，*巴增*a.蚪巴看样海将肿H而蜗,.寒克海/■单电总结防外的；土♦是好.也站干W,鼾%中凯林”+MH；哎帙盅叫情伴施地地暇有4m律丁力NK为蜂发于亚方忖翼强上#酊」L基柏里■看牙制人「B衽招巾鬟吟乩于寿才—3妁岁此后厂之FAN受"U缘H丸为干凡宁和年轻人鹏曲''大n班题曲巴“无"性*1”域髭峰本例表现为反复发热，痘样水疱疹3年，结合血液EBV-DNA和相应的免疫学检查结果，以及皮肤组织病理EB病毒编码的小RNA原位杂交阳性和免疫组化细胞标记特征，考虑诊断为EBV阳性T/NK细胞淋巴增殖病(EBV+-T/NK-LPD),从组织病理发现仅有较少的CD8阳性细胞的现象或可以解释此阶段以HV+HMB为主要临床表现类型，而缺少HLH的临床表现的原因。但应在后期的随访中注意是否出现系统性临床症状和内脏损伤，并动态观察血液EBV-DNA拷贝指数。对比肿瘤治疗，在此之前，除了针对系统性症状，如噬血综合征(HPS)的治疗外，似乎更缺少肯定的可选方案。目标治疗试验集中在：①细胞移植:自体EBV特异性T细胞免疫的方法仍在I期临床研究阶段，用于HLH治疗的定向造血干细胞移植的方法也在试用于CAEBV；②消除EBV转化B细胞(EBV-transformedBcells)方法：尚处于试验或临床研究阶段，如