生物制药进展-论述-复习

论述主题1、Presentation2、肿瘤免疫治疗一、概述在现代分子生物学和基因工程技术二、肿瘤发病机理（三、肿瘤发生与免疫的关系我们每个人均不同程度受到外界不良因素的刺激（1）2）肿瘤抗原被封（3）（4）肿瘤细胞漏逸，生长迅速，超越了机体抗肿瘤免疫效应，使宿主不能有效清除。四、肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗分为：主动免疫、被动免疫、继承性免疫治疗。达到治疗肿瘤的目的。目前效果肯定的药物：干扰素、白介—Ⅱ、胸腺肽、胸腺肽α1等。其它如：香菇多糖、猪苓多糖、酵母多糖等。主动免疫增强机体抗肿瘤能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发以治疗肿瘤的方法。DC继承免疫治疗瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。目前可供转输的细胞有LAK细胞，CTL细胞等。免疫2）3）免疫细胞在体外扩增可避免一些制剂体内大量应用带来严重的副作用。4）在体外扩增免疫细胞数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数===================================淋巴因子激活的杀伤细胞K：用自体或异体淋巴细胞（主要是K细胞）在体外经大剂量IL—2NK肿瘤浸润性淋巴细胞TIL细胞：是肿瘤组织分离出的淋巴细胞，在体外经2培养产生。是自体肿瘤特异性杀伤细胞，其抗瘤作用比LAK染、不易培养扩增等而难以广泛应用。===================================***神奇的LAK细胞LAK细胞又称淋巴因子激活的杀伤细胞。它是用自体或异体外周血淋巴细胞在体外经大剂量IL—2由于LAK细胞在体外培养及在体内都必须有IL—2的激活才能发挥其治疗作用，所以亦叫IL2/LAK细胞疗法。亦是近十多年来科学界发现并为之惊喜的有别于以前的主动免疫、被动免疫的第三种免疫治疗方法，继承性免疫或叫过继性免疫治疗。其定义：指给患者转输免疫细胞或其产物（包括转移因子，免疫A等其免疫效应，达到治疗肿瘤和其他疾病（如免疫性疾病、感染等）的目的。临床应用：一、抗肿瘤：是最有前途的肿瘤免疫治疗方法之一，其抗瘤谱广，无须抗原刺激，抗瘤作用强，能消灭耐NK重症感染，耐药肺结核等均有很好的治疗效果。瘤及软下疳等性病的治疗效果几乎可达100%。五、其他疾病：难治性肾病、糖尿病胰岛素抵抗等疾病均有较好的治疗效果。由于LAKLAK3、世界上著名的生物制药公司及核心产品全球十大生物技术公司全球生物技术公司的领头羊--安进公司（Amgen）诺和诺德公司（NovoNordisk）基因技术公司（Genentech）Serono公司Biogen公司Chiron公司Genzyme公司Immunex公司MedImmune公司CSL公司***注：安进与Immunex公司合并1980年创建；公司使命：利用细胞学和分子生物学的技术，研究开发高效、低副作用的疾病治疗药物。1989年6月重组人红细胞生成素（EPO）1991年2月重组粒细胞集落刺激因子1992年首次跻身财富500强2000年财富500强排名第455位。全球医药50强中排在21位。***神经科学、leptin***产品列表药物名称有效成分合作公司适应疾病Aranesp促红细胞生成素α,新的红血球生成刺激蛋白，三星期服药一次无各种贫血Kineret重组白介素-1受体拮抗剂无类风湿性关节炎Epogen促红细胞生成素无血液系统疾病InfergenInfergen干扰素α-1无免疫系统,感染性疾病,肝脏及胆囊Neupogen粒细胞集落刺激因子无血液系统疾病***新药列表药物名称药物名称有效成分开发公司合作公司适 应临床阶段疾病Abarelix-Depot-F黄体荷尔蒙释PraecisAmgen女 性2/3放激素PharmaceuticalsSanofi-Synthelab健康(LHRH)oSA-FranceStemgenAncestim,干Amgen无乳 腺NDA/BLA细胞因子,与癌Neupogen一癌症起给药移 植排斥StemgenAncestim,Amgen无贫血 1/2淋 巴瘤多 发性 骨髓瘤Abarelix-Depot-M(PPI-149) 促PraecisSanofi-Synthelab癌 症NDA/BLA黄体素释放激PharmaceuticalsoSA-France拮 抗剂大类药物名称有效成分 合作公司适应疾病临床阶段CalCimimetiCS口服小分子化合NPSPharmaceuticals物，与钙受体结激素的分泌．原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症2/3Kera(KGF)重组上皮组织生---长因子治疗癌症放化疗患者重度和长期口腔粘膜炎II期sTNF-RI重组可溶性肿瘤---坏死因子受体-1治疗中度到重度的类风2湿性关节炎；BDNF一种脑源性的经营养因子神肌萎缩侧索2硬化Leptin脂肪贮存组织下丘脑之间的号传导蛋白与----信治疗肥胖症2和2型糖尿病NeuroimmunophilinS 口服有效的小子神经营养剂分帕金森综合2征Osteoprotegerin(OPC)一种可抑制骨失的蛋白质丢---预防骨质疏1松和抑制肿瘤扩散到骨组织引起的骨再吸收瘤扩散到骨组织引起的骨再吸收1976年成立年销售额达12.8亿美元（2000年）2000年在全球医药50强中排在37位目前罗氏公司已控股基因技术公司物。***研究领域主要集中在肿瘤、心血管系统疾病和内分泌疾病。14种生物技术药物获得批准，公司自己生产并销售其中的9种产品。***基因技术公司上市产品***基因技术公司新药药物名称有效成分开发公司合作公司适应疾病临床阶段Anti-CD11a抗CD11，hu1124；一种人单克隆抗体XOMAGenentech皮肤病3PulmozymeTHYMITAQVeletri链球菌DNA酶，埃斯帕托叶纤维重组体-脱氧核糖核酸酶nolatrexed二氢氯化物；胸苷酸合酶抑制剂TezosentanGenentechGenentechActelionPharmaceuticalsAradigm（无）Genentech肺及呼吸系统癌症大类心脏和血管333AIDSVAXGP120亚单位疫苗VaxGenBostonBiomedicaGenentechHIV/AIDS3Xanelim（无）GenentechXOMA（无）皮肤病3Xolair(Anti-IgE抗体Xolair(Anti-IgE抗体)人源化重组抗GenentechIgE单克隆抗体TanoxNovartisAG哮喘过性炎敏NDA鼻/BLA成立于1981三家子公司GenzymeBiosurgery、GenzymeGeneral、GenzymeMolecularOncologyGenzymeTransgenics。2000年公司年总收入为9.03亿美元，经营亏损4076万美元。1906年成立于意大利罗马，总部设在瑞士日内瓦。2000年公司的销售额为11.47亿美元。以公司年收入进行排名，Serono公司排名第四。2000年在全球医药50强中排在41位。***主要集中在以下三个疾病治疗领域：生殖健康；多发性硬化症；生长和代谢疾病。***主要的治疗用蛋白质药物有：干扰素-β；生长激素；人绒毛膜促性腺激素等。***Serono产品列表***Serono新药列表Idec,Inc（Biogen）1978年成立于瑞士日内瓦，总部设于法国巴黎。2000年公司的总收入为9.26亿美元，总销售额为7.61亿美元，净收益3.34亿美元。2000年在全球医药50强中的排在第45位。***干扰素b、干扰素b、凝血酶抑制剂***公司上市产品只有干扰素β-1bAVONEX。***Biogen新药列表凯龙，Chiron1981年创立，总部位于美国加利福尼亚。2000年公司的总收入达亿美元，产品销售额为亿美元。2000年在全球医药50强中排行第48位。***产品主要分布在疫苗、血液检测试剂和生物药物三个医药市场。（8）NovoNordisk前身：诺和）公司和诺德9年合并成为诺和诺德公司；主要业务范围是研究和生产生物药物和工业用酶制剂；总部设在丹麦首都哥本哈根，1993年进入中国；2000年11月14日制药产业和工业酶制剂分离，诺和诺德公司集中在制药行业领域里发展；2000年公司在全球的药品销售额为亿美元，在全球医药50强中排在27位。***四个治疗领域：糖尿病；凝血障碍领域；人生长激素；激素替代疗法。***诺和诺德开发领域1）给药系统、口服降糖药）生长激素：人垂体中提取、基因工程、kliogesttrisequens、、vagifem***Chiron主要产品***Chiron主要新药（7）医疗免疫公司，MedImmune,Inc.(MEDI)（MedImmune公司）1988年成立于美国马里兰州的Gaithersburg***开发生产抗感染药物、抗肿瘤药物和免疫调节药物2000年公司的总收入5.405亿美元，销售额为4.958亿美元，净收入1.472亿美元。***目前有5个产品上市：1）Synagis人源性单克隆抗体2）CytoGam细胞巨化病毒免疫球蛋白IVEthyolNeutrixinRespiGam***MedImmune公司新药列表Immunex创建于1981年，位于美国华盛顿，从事肿瘤和自身免疫疾病治疗药物研究开发、生产和销售。1995年被美国家用公司收购。收入亿美元。2000年公司入选财富杂志“美国100家最佳工作公司”。***已上市的产品：ENBREL(etanercept)；LEUKINE(sargramostim，粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子)；NOVANTRONE(mitoxantroneforinjectionconcentrate阿霉素和IDARUBICIN的类似化合物)***Immunex新药列表CSL成立于1916年，其前身是联邦血清试验室；总部位于澳大利亚。2000年收入：亿美元***经营的范围可分为四大块：1）药物领域；2）血液制品；3）兽药；4）科学实验试剂阿帕莱拉公司，AppleraCorporation吉利德公司，GileadScience,IncCephalon4、嵌合抗原受体修饰T细胞免疫疗法（CART）5、DNA疫苗一、基因疫苗DNADNADNA疫苗旨在将病原微生DNA二、基因疫苗的机理原可与宿主细胞MHC三、基因疫苗与传统疫苗相比的优点基因疫苗相比传统疫苗，具有显著的优势1）制备简单，容易大量生产，成本低；非常稳定，易于贮存和运输，使用方便；DNA免疫，免疫效果可靠；用核心蛋白保守DNA从而避免了因病原体变异而造成的免疫逃避问题；一个质粒载体可克隆多个抗原基因组成多价苗，故一种基因疫苗可预防多种疾病；DNA四、影响因素虽然DNA疫苗研究已经取得长足的进展，但多数DNA类动物的DNADNA疫苗有效性的策略和方法是目前DNA疫苗研制的重要环节。已有的研究表明，多种因素影响DNA疫苗的免疫效果，如目的基因的选择、质粒载体的选择、免疫佐剂的选择等，其中免疫途径的选择是一个重要方面。五、基因疫苗的转运途径DNA疫苗存在多种不同的免疫途径，不同免疫途径和免疫方式可对抗原DNA的吸收、表达和递呈产生影响，从而诱导出不同强度的免疫反应，其诱导的免疫应答机制也各不相同。现有资料表明，不同DNA疫苗最佳的接种方式不同。因此，需根据客观情况进行优化选择。DNA疫苗转运方式，能促进宿主细胞对DNA疫苗的吸收，并产生低水平的炎症反应促进抗原提呈细胞在注射点聚集。基因枪方法：基因枪法又称粒子轰击、高速粒子喷射技术或基因枪轰击技术，通过动力系统将带有基因的金属颗粒（金粒或钨粒，将A吸附在表面，以一定的速度射进靶细2~3个数量级的DNA即可产生较高的保护作用，但转化效率相对较低，是目前广泛应用且十分高效的免疫方法。DNA直接注射到动物或人体的不同部位DNA，但操作简单，不需复杂设备，是临床和实验中的一种常用方法。根据注射部位不同，可以分为皮下注射、肌肉注射以及淋巴注射。黏膜途径：黏膜免疫系统是由分布在呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及外分泌腺等黏膜组织内的淋巴组织和免疫活性细胞共同形成的一个完整的免疫应答网络口服、口腔内喷雾等。黏膜免疫方法还具有安全、简便、无创伤等优点。纳米技术辅助运输：纳米技术的运用能为药物运输，包括基因疫苗的运输带来很多改进。现在研究较成熟的主要有脂质体、壳聚糖纳米粒、金颗粒等脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。用脂质体包裹 DNA疫苗可通过非注射方式将DNA疫苗转运到动物或人体内。脂质体与其他运载体相比具有靶向性和淋巴定向性缓释作用、提高主药稳定性等优点。因此，当用脂质体包裹DNA疫苗运输到体内时，可延长疫苗作用时间脂质体的给药途径主要是静脉注射肌内和皮下注射口服给药眼部给药肺部给药、经皮给药和鼻腔给药等。六、基因疫苗领域的研究进展关于基因免疫的研究在世界范围内广泛展开，所涉及的范围包括人和动物的各种细菌性疾七、基因疫苗存在的一些问题安全性问题：质粒DNA一般不会整合到宿主细胞的基因组上，目前也未发现插入突DNA基因组中就可能使细胞癌基因激活或抑癌基因失活；保护效率问题：目前为止，基因疫苗的免疫效率很难达到百分之百的免疫保护，且存给药量有关；八、展望基因疫苗是20世纪90年代发展起来的一项新的生物技术，作为一种新型疫苗，已成为FDA乙肝等10余种基因疫苗进行临床试验，其中有的已进入临床II、III期试验阶段，有望在6、新药研发新药开发的一般程序发现新药的途径筛选。如化学药物所用的高通量筛选、生物菌株等的广泛筛选等。活性。（。偶然发现：建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上。新药研发的六个主要步骤研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案。