若干代表性基因检测位点的功能介绍

若干代表性基因检测位点功效介绍上海交通大学医学院医学遗传学教研室陆振虞-11-26若干代表性基因检测位点的功能介绍第1页遗传多态表观遗传学性状多态SNP（单核苷酸多态性）STR（短串联重复序列）INS/DEL（插入/缺失）CNV(拷贝数量多态)DNA甲基化X染色体失活组蛋白修饰基因组印记疾病出生缺陷肿瘤心脑血管疾病精神疾病用药反应药物毒性药物疗效代谢反应营养元素代谢外源物质代谢（烟酒、致癌物）体质人类学特征

肤纹骨骼直接相关改变蛋白质序列、结构改变蛋白质表达数量间接相关与致病位点连锁若干代表性基因检测位点的功能介绍第2页大多数常见疾病是遗传原因与环境作用结果高血压糖尿病心血管疾病癌症老年性痴呆哮喘类风湿性关节炎等若干代表性基因检测位点的功能介绍第3页“人类基因组计划完成为医学提供了大量信息，由此发展出1000余种疾病基因诊疗技术，当前已经有700余种用于临床。其中大部分能够诊疗发病率低遗传病，不过越来越多基因诊疗技术被用于广大人群，主要用于：

1.遗传病诊疗（单基因遗传病为主）

2.

发觉疾病相关基因变异携带者

3.常见疾病遗传风险预测和易感性评定

4.指导个体化用药基因检测和其它正在发展遗传筛选和预防技术将对人类健康医疗产生巨大影响。”—美国国家疾病控制中心基因检测部若干代表性基因检测位点的功能介绍第4页若干代表性基因检测位点功效介绍MTHFR

叶酸代谢——出生缺点，心脑血管疾病，癌症mtDNA

线粒体12sRNA——氨基糖苷类抗生素致耳聋ALDH2

酒精代谢通路/硝酸甘油代谢通路——酒精耐受、硝酸甘油药效APOE

脂质代谢通路——阿尔茨海默病EGFR肿瘤基因靶向治疗若干代表性基因检测位点的功能介绍第5页MTHFR——叶酸代谢通路叶酸是一个水溶性B族维生素，在绿叶蔬菜、水果及动物肝脏中储存丰富。叶酸参加人体新陈代谢全过程，是合成人体主要物质DNA必需维生素。在体内活性形式为四氢叶酸，在体内许多主要生物合成中作为一碳单位载体发挥主要功效。可经过腺嘌呤、胸苷酸影响DNA和RNA合成可经过蛋氨酸代谢影响磷脂、肌酸、神经介质合成等也为DNA甲基化修饰提供甲基若干代表性基因检测位点的功能介绍第6页叶酸缺乏新生儿出生缺点（无脑畸形、唇腭裂、脊柱裂、唐氏综合征）妊娠期综合征高同型半胱氨酸血症（贫血、高脂血症、高血压、肿瘤）若干代表性基因检测位点的功能介绍第7页叶酸缺乏原因摄入不足吸收利用不良（如酶缺乏或活性不足）需求量增加（妊娠、代谢率增加等情况下叶酸需要量增加）造成叶酸缺乏。若干代表性基因检测位点的功能介绍第8页叶酸代谢通路若干代表性基因检测位点的功能介绍第9页若干代表性基因检测位点的功能介绍第10页MTHFRC677T、A1298C

MTHFR基因存在各种多态型，影响MTHFR活性和热稳定性。（1）677C-T：引发MTHFR热稳定性和活性降低，相对于正常C/C基因型，纯合子T/T基因型MTHFR活性在37摄氏度降低50%～60%（2）1298A-C：编码后酶分子中谷氨酸被丙氨酸替换，引发MTHFR活性降低。1298A-C与677C-T不一样是，纯合子和杂合子血浆同型半胱氨酸升高和叶酸降低均不显著。然而，假如同时存在1298A-C和677C-T复合变异杂合子，则MTHFR活性低于野生型40%。（3）中、外多个人群研究中这两个位点多态现象被证实与各种疾病仿生风险有显著相关性。若干代表性基因检测位点的功能介绍第11页MTRAsp919Gly

G等位基因可能造成不完整蛋白或酶活性缺失，引发甲基维生素缺乏症G型，经惯用来研究与脊柱裂、心梗、Down综合症、高血压、肿瘤、静脉血栓、神经管缺点等疾病关系。世界、中国人群都有文章报道该位点多态现象与叶酸代谢相关疾病或健康问题有显著相关性。若干代表性基因检测位点的功能介绍第12页MTRRA66G

G等位基因型引发甲基维生素缺乏症E型,经惯用来研究与脊柱裂、Down综合症、神经管缺点、白血病等疾病关系。中、外多个人群研究结果显示，该位点多态现象与叶酸代谢相关疾病或健康问题有显著相关性。若干代表性基因检测位点的功能介绍第13页mtDNA——氨基糖苷类抗生素致聋氨基糖苷类抗生素是含有氨基糖与氨基环醇结构一类抗生素临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染治疗若干代表性基因检测位点的功能介绍第14页氨基糖苷类药品作用机制若干代表性基因检测位点的功能介绍第15页氨基糖苷类抗生素对蛋白质合成始动、延伸、终止三个阶段都有作用，可造成细菌体内核糖体耗竭及蛋白质合成受阻。其作用步骤为：①起始阶段。抑制70S始动复合物形成，使蛋白质合成在早期即终止。②延伸阶段。选择性地与30S亚基上靶蛋白（如P10）结合，使A位扭曲变形，从而造成mRNA上密码出现错误，将错误氨基酸掺入肽链，造成合成无功效蛋白质。③终止阶段。阻止终止密码子与A位结合，阻止肽链脱落。另外，氨基糖苷类药品还可使细菌细胞膜缺损，膜通透性增加，细胞内主要物质外漏和加紧氨基糖苷类药品转运，愈加速了细菌死亡。若干代表性基因检测位点的功能介绍第16页不良反应耳毒性肾毒性神经肌肉阻滞作用变态反应若干代表性基因检测位点的功能介绍第17页mtDNA12sRNA突变若干代表性基因检测位点的功能介绍第18页线粒体基因病遗传特点1、母系遗传(matrilinearinheritance)卵子与精子细胞核结合是对等，但细胞质结合是远远不对等。在绝大多数情况下，突变线粒体DNA经过母亲卵子细胞质线粒体传给子代，经过父亲传递极为罕见。若干代表性基因检测位点的功能介绍第19页线粒体基因病系谱若干代表性基因检测位点的功能介绍第20页2、数量概念一个细胞细胞质中可有几千个线粒体DNA（mtDNA)分子。假如在某个特定位点上全部这几千个mtDNA分子都为同一基因，此细胞可称之为纯质(homoplasmy)。但如一个细胞数千个mtDNA分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为杂质(heteroplasmy)若干代表性基因检测位点的功能介绍第21页（1）普通说，突变mtDNA数量超出一定程度时，会出现临床症状。（阈值）（2）突变mtDNA所占百分比似与临床症状表现程度相关。若干代表性基因检测位点的功能介绍第22页23氨基糖苷类抗生素致聋高风险人群国家统计局相关数据显示：年末全国总人口为131448万人，整年出生人口1584万人，出生率为12.09‰。MTRNR1基因变异位点人群中变异频率

新生儿(1584万人/年）

现有总人口（131448万人）A1555G0.44%6.9695万人578.3712万人C1494T0.04%0.6336万人52.5792万人961

变异1.55%24.552万人2037.4440万人T1095C0.18%2.8512万人236.6064万人累计35.0063万人2905.0008万人预计高风险人群数量(按每个同时含有双重变异计算）～17万人/年增现有～1452万人若干代表性基因检测位点的功能介绍第23页24位点碱基变异频率（％）

其它AGCT961T▬0.081.3798.45insC0.11095T▬▬0.1899.82▬1494C▬▬99.960.04▬1555A99.560.44▬▬▬基因代号：MTRNR1长度：

648-1601bp基因全称：12SribosomalRNA

（基于2704个体线粒体DNA测序结果,其中国人64个）A1555G,C1494T,T961C,T961insC,T1095C若干代表性基因检测位点的功能介绍第24页线粒体基因突变氨基糖苷类抗生素遗传内因环境原因药品性耳聋若干代表性基因检测位点的功能介绍第25页乙醇ADH氧化路径膜结合离子转送系统微粒体乙醇氧化系统过氧化氢（H2O2）氧化酶系统非ADH氧化路径乙醛血液浓度较低时血液浓度过高时乙酸ALDH三羧酸循环脂肪酸合成ALDH2——酒精代谢通路/硝酸甘油代谢通路若干代表性基因检测位点的功能介绍第26页ALDH人体内有7种ADH基因和12种ALDH基因已被判定参加乙醛氧化ALDH主要有两种

ALDH2：存在于线粒体，与乙醛有最低Km值(3pmol/L)

ALDH1：存在于胞浆与乙醛有中等程度亲和力(3ulmol/L)若干代表性基因检测位点的功能介绍第27页ALDH2多态rs17244841/A123T携带变异型个体对乙醛氧化能力下降饮酒后乙醛在血液中蓄积，出现脸红、恶心、心动过速等神经系统症状饮酒红脸综合征若干代表性基因检测位点的功能介绍第28页因为乙醛代谢与硝酸甘油代谢共有一个酶活中心，所以ALDH2缺点型个体硝酸甘油代谢能力亦会下降“脸红综合征”对硝酸甘油治疗敏感性也不会太好Mitochondrialaldehydedehydrogenase-2(ALDH2)Glu504LyspolymorphismcontributestothevariationinefficacyofsublingualnitroglycerinJCI,Feb;116(2):506-11.Epub若干代表性基因检测位点的功能介绍第29页硝酸甘油用药指导基因检测人体内“线粒体乙醛脱氢酶2”（ALDH2）是硝酸甘油有效代谢物“一氧化氮”形成关键，ALDH2基因中携带有“Lys-504”基因突变，就会影响ALDH2酯酶活性，使硝酸甘油在体内生物转化过程受阻，难以有效发挥作用。

在亚洲人群中，30%—50%人携有“Lys-504”基因突变，远远高于欧美人群。中国汉族，含服硝酸甘油无效百分比高达25%以上。若干代表性基因检测位点的功能介绍第30页APOE——脂质代谢通路APOE（载脂蛋白E）是血液中主要载脂蛋白之一,而且是脑中最主要胆固醇载体蛋白血液中75%APOE由肝实质细胞合成和分泌脑中APOE由星形细胞合成和分泌若干代表性基因检测位点的功能介绍第31页APOE多态性氨基酸编码位置112158ε2CysCysε3CysArgε4ArgArg若干代表性基因检测位点的功能介绍第32页6种基因型在人群中频率若干代表性基因检测位点的功能介绍第33页6种基因型罹患早发性阿尔茨海默病危险度若干代表性基因检测位点的功能介绍第34页若干代表性基因检测位点的功能介绍第35页若干代表性基因检测位点的功能介绍第36页Alzheimers-AccumulationofCellularDebris,ImpairedMemoryFormationandNerveCellDie-Off若干代表性基因检测位点的功能介绍第37页带有APOEe4基因型人群中，65岁以后老年性痴呆发病率能够到达20－30％，75岁以后到达50－60％，85岁以后到达80％以上。远远超出不带疾病相关基因及其突变人群。若干代表性基因检测位点的功能介绍第38页EGFR——肿瘤治疗靶点EGFR生物特征提醒它能成为抗肿瘤治疗潜在靶点针对肿瘤内偏离正轨信号传导通路药品应该比传统药品含有更高选择性和更低毒性肿瘤细胞内复杂信号传导过程和受体之间相互影响可能使高度特异治疗失效若干代表性基因检测位点的功能介绍第39页EGFRsignalingpathway若干代表性基因检测位点的功能介绍第40页RadiosensitizationbyEGFRInhibitors若干代表性基因检测位点的功能介绍第41页基因靶向治疗多数肿瘤细胞中都发觉有EFGR上调表示抑制EGFR表示即可阻断下游信号传导通路小分子药品（代表药品：Iressa）——细胞内阻断单克隆抗体（代表药品：Erbitux）——细胞外阻断若干代表性基因检测位点的功能介绍第42页Iressa治疗肺癌个体差异性临床试验显示非小细胞肺癌仅有10%左右有效（欧洲人群）易瑞沙在日本患者身上起作用可能性，比对在美国患者身上发挥效用可能性高３倍在易瑞沙治疗效果很好小组中，ＥＧ