碳青霉烯与新治疗方案

碳青霉烯与新治疗方案第1页/共66页Weinstein.EmergInfectDis2001;7:188–192ICU院内感染耐药菌的流行趋势02040608090耐药率(%)10305070耐万古霉素的肠球菌耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌耐三代头孢菌素的大肠杆菌耐三代头孢菌素的肺炎克雷伯菌耐亚胺培南的铜绿假单胞菌耐喹诺酮的铜绿假单胞菌耐三代头孢菌素的铜绿假单胞菌耐三代头孢菌素的肠杆菌属细菌25.954.5

3.2

8.918.523.0

20.036.486.71994年–1998年(+标准差）1999年1月－5月第2页/共66页BellJetal.J.CommunDisIntell2003;27Suppl:S61-6耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌

1998年到2001

年第3页/共66页耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）中国BRSSG(2000-2001年)

院内感染MRSA：89.2%,社区感染MRSA：30.2%

李家泰等，中华医学杂志,2003:83:365-374北京，上海，杭州，武汉，沈阳：5家医院MRSA占51.3%(北京最高78.4%,杭州最低60%)王辉等，中华检验医学杂志，2006，29.873第4页/共66页BellJetal.J.CommunDisIntell2003;27Suppl:S61-6对环丙沙星不敏感的大肠杆菌

1998年到2001年第5页/共66页大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产ESBL情况1998年到1999年国家大肠杆菌肺炎克雷伯菌

n%*n%*澳大利亚2860.0512.0香港13813.0387.9日本741.44415.9中国大陆地区7524.02365.2菲律宾656.24431.8菲律宾504.03941.0南非303.32245.5台湾2913.8565.4总计7746.129024.1BellJetal.J.CommunDisIntell2003;27Suppl:S61-6数据来自SENTRY-APAC血培养结果第6页/共66页

中国ESBL的流行情况%*WangH,ChenM.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208,NPRSdata##CMSdata,10hospitalsinChina.年**####第7页/共66页耐药趋势和演变规律Masterton,JAC,2002;49:218第8页/共66页Masterton,JAC,2002;49:218耐药趋势和演变规律第9页/共66页传统的治疗方案先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素如果治疗无效再换用活性更强的抗生素第10页/共66页传统治疗方法的后果Kollefetal.Chest1999;115:462–474抗生素使用不当的比例(%)0305010社区感染2040院内感染因社区感染入院再感染17％34％45％第11页/共66页起始治疗得当是否影响愈后?Kreger.AmJMed1980;68:344–355

612例革兰阴性杆菌血流感染感染患者无论其基础病严重程度如何，只要起始抗生素治疗得当，都可以使病死率降低50%起始抗生素治疗得当可以使感染中毒性休克的发生率减低50%第12页/共66页抗生素治疗不当对病死率的影响菌血症治疗得当治疗不当*社区获得性菌血症 **耐药革兰阴性菌IbrahinEH,etal.Chest2000;118:146-155VallesJ,etalChest2003;123:1615-1624ZaragozaR,etal.ClinMicrobiolInfect2003;9;412-418KangCI,etal.AntimicrobAgentsChemother2005;49:760-766存活率％第13页/共66页呼吸机相关性肺炎治疗得当治疗不当LunaC,etal.Chest1997;111:676-685Álvarez-LermaF,etal.IntensiveCareMed1996;22:387-394RelloJ,etalAmJRespCritCareMed1997;156;196-200KollefMH,etal.AnnInterMed1995;122:743-748Clec’hC,etal.IntensiveXareMed2004;30:1327-1333Garnacho-MonteroJ,etal.IntensiveCareMed2005;31:649--55存活率％抗生素治疗不当对病死率的影响第14页/共66页Ibrahimetal.Chest2000;118:146-155492例菌血症APACHEII分值:23.4(8.7)外科病人(30.3%)内科病人(69.7&)p<0.001治疗得当治疗不当0305010机械通气时间2040ICU住院时间p<0.001p<0.001总住院时间抗生素治疗不当的影响第15页/共66页铜绿假单胞菌菌血症

总住院时间与经验性抗生素治疗的关系MicekSTetal.AntimicrobAgentsChemother2005;49:1306-1311住院时间(天)N=230全部病人存活病人060802040p=0.006p=.0.09治疗不当治疗得当N=75N=52N=189抗生素治疗不当对住院时间的影响第16页/共66页脓毒症和感染性休克：治疗不当的比例Vallésetal.Chest2003123:1615–1624第17页/共66页新的治疗方案早期恰当强有力的抗生素治疗

短疗程在可能情况下降阶梯第18页/共66页新治疗方案第一时间给予恰当治疗使用广谱抗生素优化抗生素给药剂量和给药途径了解当地耐药谱根据细菌学结果调整抗生素（降阶梯）正确的疗程第19页/共66页VAP恰当抗生素延迟治疗的后果法国，142名患者，3个ICUs，通过侵袭性方法诊断呼吸机相关性肺炎（VAP）第0天：比较恰当治疗与治疗不当的比例第2天恰当治疗的比例增加到92%恰当抗生素治疗不当P-值(n=63)(n=79)LOD评分≤4(n=70)开始怀疑VAP的中位(范围)住院时间3(2–4)3(2–4)0.54开始怀疑VAP的中位(范围)SAPSII分值34(28–37)35(29–40)0.79ICU病死率2/27(7%)16/43(37%)0.006

住院病死率4/27(15%)19/43(44%)0.01Clec`hetal.IntensiveCareMed2004;30:1327–1333LOD=器官损害指数SAPSII=简化生理评分第20页/共66页第21页/共66页ChinJLabMed,December2005,Vol28,No.12中国美平敏感性监测第22页/共66页欧洲细菌敏感率:产ESBL的大肠杆菌敏感菌株(%)AstraZenecaDataonfile耐药检测，了解当地的耐药谱第23页/共66页美罗培南MIC50MIC90mean0.0320.12 0.03

亚胺培南MIC50MIC90mean0.125 10.3肠杆菌科菌碳青霉烯抗生素活性的比较1180strains抗菌活性高8-10倍CMSSdata2003-2004第24页/共66页铜绿假单胞菌碳青霉烯类抗生素活性的比较美罗培南MIC50MIC90均值0.5 160.7亚胺培南MIC50MIC90均值2 323.0强4－5倍244株CMSSdata2003-2004第25页/共66页(>7天+使用过抗生素)Relloetal.AmJournalRespirCritCareMed1999;160:608–613预测致病菌–

了解当地的病原谱致病菌(%)第26页/共66页了解当地病原谱Namiasetal.JTrauma2000;49:638–645

甲氧西林万古霉素亚胺培南头孢他定金黄色葡萄球菌肠球菌属不动感菌属**铜绿假单胞菌属***SignificantdifferencebetweenICUs020601008040敏感率(%)创伤ICU外科ICU内科ICU第27页/共66页Trouilletetal.AmJRespirCritCareMed1998;157:531–539氨曲南+

阿米卡星+万古霉素05060708090100哌拉西林/他唑巴坦+

阿米卡星+万古霉素头孢他定+

阿米卡星+万古霉素亚胺培南+

阿米卡星+万古霉素所有患者均为机械通气

7天，并且接受过抗生素治疗敏感率(%)抗生素目标治疗策略第28页/共66页新抗生素治疗策略中碳青霉烯的地位为什么早期院内感染患者碳青霉烯不常用？担心抗菌谱太广?担心单药治疗的疗效?担心出现耐药性?担心碳青霉烯治疗失败后没有其他选择?担心价格?第29页/共66页感染患者抗生素占总治疗花费的比例抗生素药品本身花费抗生素给药的花费住院的花费(包括并发症)腹腔感染(德国;1998年)DietrichESetal.2001社区获得性呼吸道感染

(美国)腹腔感染

(美国)院内获得性呼吸道感染

(美国)住院的非抗生素花费抗生素花费(包括药品本身和给药的花费)HuseDMetal.1998第30页/共66页碳青霉烯在ICU感染的治疗地位虽然碳青霉烯用量明显增加，耐药率仍保持在低水平美罗培南和亚胺培南/西司他丁对革兰阳性菌和革兰阴性菌，包括厌氧菌都有广谱的抗菌活性美罗培南和亚胺培南/西司他丁对产β-内酰胺酶的细菌，包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和高产AmpC酶细菌都有高活性由于抗菌谱窄，厄他培南不适合ICU感染Colardynetal.ActaClinicaBelgica2005;2:60–62;

Kollef.RespirCare2004;49:1530–1541第31页/共66页治疗ICU感染，不同碳青霉烯有无差别?对于革兰阴性菌，美罗培南比亚胺培南/西司他丁活性高对于葡萄球菌和肠球菌，亚胺培南/西司他丁比美罗培南活性略高由于耐受性好（包括低CNS毒性），美罗培南剂量可以增加到6g/天恶心和呕吐的副作用，美罗培南比亚胺培南/西司他丁少Colardynetal.ActaClinicaBelgica2005;2:60–62;

Kollef.RespirCare2004;49:1530–1541第32页/共66页碳青霉烯的适应征?经验治疗迟发性院内获得性肺炎怀疑产ESBL和产AmpCβ-内酰胺酶细菌感染近期住院史，住养老院，近期接受过抗生素治疗者有多药耐药菌感染的高危因素二线治疗头孢菌素、氨基糖苷和喹诺酮类抗生素起始治疗失败Kollefetal.RespirCare2004;49:1530–1541第33页/共66页碳青霉烯：不恰当治疗不推荐常规使用碳青霉烯的情况:中耳炎慢性支气管炎急性发作外科预防用药社区获得性感染的一线治疗不推荐用于革兰阳性菌的院内或社区获得性感染第34页/共66页产ESBL肺炎克雷伯菌感染病死率PatersonetalCID2004;39:31-7.治疗类型14天粗病死率(%)碳青霉烯单药喹诺酮单药头孢菌素单药b-内酰胺/

-内酰胺酶抑制剂(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)第35页/共66页“降阶梯“的概念

“抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。”Kollef.CriticalCare2001,5:189–195.第36页/共66页降阶梯意味着……….起始恰当的广谱抗生素治疗如果感染可能性不大，停用抗生素换成窄谱抗生素

尽量单药治疗尽可能缩短抗生素的疗程Vidaur.RespCare2005,50:965–974.第37页/共66页VAP中的降阶梯改变抗生素方案的比例为56.2%降阶梯比例为31.4%(敏感菌降阶梯的比例可增加到38%)降阶梯组的病死率低于维持原方案组(18%vs43%;p<0.05)不恰当抗生素比例=9%，病死率增加14.4%非发酵革兰阴性菌(2.7%vs.49.3%)和迟发性VAP(12.5%vs.40.7%)降阶梯比例低当病原体未明时，一半病人死亡，而且无法降阶梯RelloJ,etal.CritCareMed2004;32:2183–2190第38页/共66页降阶梯在临床实践中的应用降阶梯(n=88)升阶梯(n=61)不变(n=245)0601003050102040病死率%204080喹诺酮%调整抗生素的比例头孢吡肟碳青霉烯哌拉/他唑KollefMH.Chest2006;129:1210-1218第39页/共66页指南中的降阶梯ICU以亚胺培南为基础的抗生素方案3天后，根据药敏调整抗生素的使用经验性抗生素覆盖率高(81vs46%;p<0.01)亚胺培南的耐药率没有变化SooHooetal.Chest2005;128:2778–87第40页/共66页降阶梯的困惑何时降阶梯，何时停药第3天，微生物学结果阴性没有全身炎症反应(SIRS)当外周血白细胞和体温没有异常升高何时不能降阶梯，反而要升阶梯第3天，微生物学结果阴性有感染的临床表现SIRS体温异常增高外周血白细胞异常增高第41页/共66页第42页/共66页ICU中碳青霉烯的应用Loweetal.Drugs2000;60:619-646第43页/共66页碳青霉烯活性的比较亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌美罗培南耐药的铜绿假单胞菌AstraZeneca.Dataonfile超过3000株第44页/共66页在美罗培南亚胺培南的研究中，每种药的剂量都是0.5gbid或tid选择哪种碳青霉烯?

美罗培南与亚胺培南活性的比较Loweetal.Drugs2000;60:619-646类型项目数美罗培南=亚胺培南美罗培南亚胺培南泌尿系感染431下呼吸道感染743腹腔感染33-第45页/共66页碳青霉烯剂量的比较亚胺培南剂量表美罗培南剂量表*=美罗培南临床疗效优于亚胺培南Loweetal.Drugs2000;60:619-646第46页/共66页发生耐药的危险因素研究方案ICU前瞻、开放式研究铜绿假单胞菌感染病例数=12230(R1)9(R2)3(R3)GeorgesetalCritCareMed2006;34:1636-1641.耐药危险因子95%CI哌拉/他唑3.9(1.3–11.9)亚胺培南7.8(3.4–18.1)头孢噻肟9.3(2.9–30.2)OprD2通道缺失导致92%菌株的耐药，并且与亚胺培南的使用有关(p<0.0001)第47页/共66页同类抗生素耐药的影响WalshetalECCMID2006美平亚胺培南厄他培南第48页/共66页同类抗生素耐药的影响WalshetalECCMID2004铜绿假单胞菌347株第49页/共66页Neuhauseretal.JAMA2003;289:885888氟喹诺酮耐药的菌株(%)r=0.976,p<0.001铜绿假单胞菌0301990–199325年5101520351994199519961997199819992000r=0.891,p<0.007for革兰阴性杆菌025020050100150耐药铜绿假单胞菌耐药革兰阴性杆菌氟喹诺酮使用量氟喹诺酮的使用(kgx103)抗生素使用和耐药的关系

氟喹诺酮第50页/共66页碳青霉烯的使用和耐药的关系美罗培南%敏感率

1999=93.2%敏感率

2002=90.1Patzeretal.IJAA.2006;InPress亚胺培南绿脓杆菌菌株％第51页/共66页抗生素–发挥它们的最大价值!我们可以改变用药习惯:给药途径剂量给药频率输液时间我们如何改变用药习惯:理解细菌的耐药机制和类型理解药代动力学和药效学第52页/共66页存活率0102030405060支气管镜检查后的时间0.00.81.015-天8-天VAP中抗生素的疗程Chastreetal.JAMA2003;290:2588–98

第53页/共66页VAP指南中的疗程愈后短疗程组(n=150)常规组(n=140)P值住院病死率,%32.037.10.36住院时间,天16±1815±160.86ICU住院时间,天7±67±70.79机械通气时间,天5±66±70.65继发感染,%37.332.90.42Miceketal.Chest2004;125:1791–1799VAP短疗程组治疗时间短(6.0±4.9天v.8.0±5.6天,p=0.001).第54页/共66页菌血症的短疗程84位患者102次菌血症

14例社区获得性菌血症中的57%，28例院内获得性菌血症中的79%，60例ICU获得性菌血症中的80%接受了5–6天单药治疗与以前报道的研究结果比较:归因病死率低(23.8%)临床疗效满意(72%)没有菌血症复发没有长期并发症发生Coronaetal.JAC2004;54:809–17第55页/共66页

第56页/共66页OPTAMA:达标比例的要求?OPTAMA是用来计算能发挥最大杀菌效果的达标概率普遍接受的最大达标值如下:碳青霉烯类-内酰胺类喹诺酮类40%T>MIC50%T>MICAUC:MIC比例>125抗生素达标Forrest,1993;Drusano,1997第57页/共66页OPTAMA:是临床医生的好帮手OPTAMA可以优化抗生素经验性治疗保证达到最大杀菌效果提供判断临床疗效的新标准是对MIC/药敏结果的补充第58页/共66页OPTAMA:计算方法得出达到达标值的可能结果计算达标可能性输入下列数据微生物学数据药代动力学数据给药剂量MonteCarlo

模型，计算抗生素杀菌达标值模拟第59页/共66页抗生素方案MastertonetalJAC2005;55:71-7.OPTAMA—达标概率和敏感性数据：北欧铜绿假单胞菌研究TAZ：哌拉西林/他唑巴坦第60页/共66页美罗培南1000mg–

最大杀菌的达标率

10090807060504030201000.01%110100MIC(mg/L)0.5hinfusion1.0hinfusion2.0hinfusion3.0hinfusionDrusanoG.ClinInfectDis2003;36(Suppl1):S42-50.延长给药时间-优化抗生素疗效第61页/共66页10090807060504030201000.01%110100MIC(mg/L)0.5h点滴1.0h点滴2.0