第12章肝的生物化学

第12章肝的生物化学第1页/共54页Chapter12BiochemistryinLiver第十二章肝的生物化学第2页/共54页肝是人体重要的器官，重约1~1.5kg，具有多种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。第3页/共54页肝的组织结构和化学构成特征:1.具有肝动脉和门静脉双重血供；2.具有丰富的血窦；3.有两条输出通道；4.含有丰富的酶类。第4页/共54页Section1FunctionofLiverinMaterialMetabolism

第一节肝在物质代谢中的作用第5页/共54页作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。调节血糖的方式主要是：肝糖原的合成与储存、肝糖原的分解与糖异生。

糖异生；肝糖原的合成与分解；糖酵解途径。肝内进行的糖代谢途径:一、肝在糖代谢中的作用第6页/共54页不同营养状态下肝内的糖代谢饱食状态肝糖原合成↑；过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出。空腹状态肝糖原分解↑。饥饿状态以糖异生为主；脂肪动员↑→酮体生成↑→节省葡萄糖。第7页/共54页二、肝在脂类代谢中的作用肝内进行的脂类代谢主要有:

脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL,HDL,apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)。作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。第8页/共54页肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需。合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂。分解脂肪酸的-氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解。运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT。第9页/共54页三、肝在蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。第10页/共54页

肝合成蛋白质活跃，不仅合成自身细胞的结构蛋白质，还合成大部分血浆蛋白。肝能合成除γ-球蛋白外的所有血浆蛋白，如清蛋白、α-球蛋白、β-球蛋白等，在维持血浆胶体渗透压方面起着重要作用；肝功能受损时病人出现水肿或腹水。肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。（一）肝在血浆蛋白质代谢中的作用第11页/共54页肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。

肝功能受损时，和成尿素能力下降，导致高血氨，出现肝昏迷肝性脑病。

（二）肝在氨基酸代谢中的作用肝的另一重要功能是解除氨毒。第12页/共54页四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收。维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所。维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成。维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3；水溶性维生素→辅酶的组成成分。第13页/共54页五、肝在激素代谢中的作用激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。激素灭活的主要方式是生物转化作用。激素的灭活(inactivationofhormone)：第14页/共54页肝病严重时，激素灭活作用减弱，导致某些疾病出现。如蜘蛛痣、肝掌以及水、钠潴留。第15页/共54页Section2BiotransformationFunctionofLiver第二节肝的生物转化作用第16页/共54页体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，以及由外界进入人体的各种异物、毒物如食品添加剂、药物、色素等大多不能转变为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故称为非营养物质。一、生物转化作用的概念第17页/共54页生物转化作用（biotransformation）是指各种非营养物质在体内的代谢，并使之转变成为易于排泄的形式。第18页/共54页主要器官：肝、肺、肠、胃、皮肤。内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等转化对象：非营养物第19页/共54页二、生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）第20页/共54页生物转化的方式（反应类型）：1．第一相反应使作用物的某些基团转化或分解，理化性质改变，包括：氧化、还原和水解反应。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。2．第二相反应

与强极性物质的结合反应，使其水溶性增强，易于排出，包括结合反应。第21页/共54页三、肝的生物转化包括两相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才能最终排出。第22页/共54页氧化反应是最主要的第一相反应，由肝细胞微粒体中的加单氧酶系、线粒体中的胺氧化酶系或胞液及线粒体中的脱氢酶系催化。二、生物转化中的化学反应（一）氧化反应

第23页/共54页凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。

结合反应是生物转化第二相反应结合对象：结合物：第24页/共54页1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)第25页/共54页催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT)第26页/共54页生物转化反应的特点转化反应的连续性:

一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性:

同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性:

一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒），如3，4-苯并芘、黄曲霉等。第27页/共54页四、生物转化作用受许多因素的调节和影响年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用;遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响第28页/共54页第四节胆色素的代谢与黄疸Section4MetabolismofBilePigmentandJaundice第29页/共54页胆色素（pigment）是铁卟啉化合物在体内分解代谢的主要产物，包括胆红素(bilirubin)、胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogens)和胆素(bins)等多种化合物。第30页/共54页正常情况下，铁卟啉化合物在体内的分解代谢产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色，故称胆色素。体内的铁卟啉化合物有血红蛋白(Hb)、肌红蛋白(Mb)、过氧化物(氢)酶及细胞色素等。第31页/共54页一、胆红素的来源胆色素主要来源于血红蛋白分解（80％）。

Hb是红细胞（RBC）的主要成分，由一分子珠蛋白和四分子血红素构成。血红素由Fe2+与原卟啉IX组成，故称为铁卟啉化合物。在单核吞噬细胞系统中，衰老的RBC被破坏，其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。第32页/共54页二、胆色素的代谢

血红素在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞系统的微粒体血红素加氧酶的作用下，释放出CO、Fe3+，并使两侧的吡哆环羟化生成胆绿素。胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶（辅酶为NADPH）的催化下，迅速被还原成胆红素。（一）胆红素的生成第33页/共54页胆红素的生成血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素胆绿素血红素加氧酶CO、Fe3+胆绿素还原酶第34页/共54页胆红素的性质由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故胆红素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用。第35页/共54页胆红素的空间结构示意图第36页/共54页在单核吞噬细胞系统中形成的胆红素透出细胞，进入血液，主要与清蛋白结合成复合物并转运至肝。这种结合作用既增加了胆红素在血浆中的溶解度，又限制了胆红素自由透过生物膜所造成的对组织细胞的毒性作用。（二）胆红素的转运第37页/共54页正常成人每100ml血浆能结合20~25mg胆红素，而正常血浆的胆红素浓度只有0.1~1.0mg/100ml(1.7~17.0mol/L)，故在正常情况下，不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒性作用。第38页/共54页某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合，而促使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可能性。第39页/共54页未经肝细胞转化的胆红素，称为未结合胆红素或游离胆红素。这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细胞摄取，惟有肝细胞能摄取它。（三）胆红素的转化第40页/共54页血液入肝后，胆红素先要从复合物中游离出来，被肝细胞上特异的受体蛋白质摄取后，立即与胞浆中的载体蛋白（Y蛋白与Z蛋白）结合，并被运送至内质网，经酶促转化作用形成葡萄糖醛酸胆红素酯，又称结合胆红素。此过程需要的UDPGA作为GA的供体，由葡萄糖醛酸基转移酶催化进行。第41页/共54页结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合物转运至毛细胆管，随胆汁排入肠道。第42页/共54页

胆红素转化的意义：①胆红素经转化后，性质发生了改变，从极性很低的脂溶性游离型变成为极性较强的水溶性化合物，从胆汁排入小肠。②解除了胆红素的毒性，结合胆红素对机体无毒性，它为胆红素经肝解毒而来。

第43页/共54页两种胆红素理化性质的比较理化性质未结合胆红素结合胆红素同义名称间接胆红素、游离胆红素直接胆红素、肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合水溶性小脂溶性大透过细胞膜的能力及毒性大小能否透过肾小球随尿排出不能能与重氮试剂反应间接阳性直接阳性第44页/共54页胆红素排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先脱掉GA，再被逐步还原成为胆素原（包括中胆素原、粪胆素原和少量尿胆素原）。粪胆素原在肠管下段或随粪便排出后与空气接触，可被氧化成粪胆素，成为粪便中的主要色素。（四）胆色素的肠肝循环第45页/共54页

结合胆红素胆素原肠菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化胆素原和胆素的生成过程游离胆红素第46页/共54页在小肠下段生成的胆素原约有10~20%可被肠粘膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再由肝排入胆道，构成胆色素的肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation)。小部分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。它们被进一步被氧化成尿胆素，成为尿液的主要有色成分。

第47页/共54页胆色素的代谢过程第48页/共54页