第11章抗生素的课件资料

第11章抗生素的课件资料第1页/共97页抗感染药物一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/

寄生虫等）引起的感染疾病的药物。二、分类：细菌：β-内酰胺类、大环内酯类真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韦寄生虫：青蒿素、阿苯达唑1、按病原性微生物第2页/共97页2、根据来源天然：大蒜中大蒜素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素人工合成：微生物发酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹诺酮类动植物提取第3页/共97页三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是影响人类健康的三大疾病2、感染药物临床应用术后预防感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染第4页/共97页4、药物研发及市场份额

91—00年全球上市新药441个其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。第5页/共97页1、抗生素（Antibiotics）是指由各种微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生的，或用化学方法合成的，在小剂量的情况下对各种病原微生物有强烈的杀灭、抑制作用，对宿主不会产生严重的毒性。

2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用3、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素

60-70年80年后第6页/共97页4、作用抗菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素第7页/共97页5、分类按抗生素的抗菌谱----适合临床用药按抗生素的化学结构 β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类第8页/共97页作用机制抑制细菌细胞壁干扰蛋白质合成作用机制

干扰核酸的复制作用细菌细胞膜氨基糖苷类/四环素类多烯类、多粘菌素利福霉素/博来霉素β-内酰胺类第9页/共97页11.1β-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)

11.1.1

-内酰胺抗生素的分类基本结构：分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环★是该类抗生素发挥生物活性的必需基团★和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长。★因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。第10页/共97页-内酰胺抗生素的结构特点第11页/共97页第12页/共97页分类：经典结构药物青霉素类(Penicillins)头孢菌素(Cephalosporins)第13页/共97页两者结构特征及性质比较均含COOH，酸性、与碱可成盐均含内酰胺环，张力大、易水解C6氨基侧链R改变，活性不同五元氢化噻唑环抗菌谱窄六元部分氢化噻嗪环C7氨基侧链及C3R改变，活性不同、药代不同抗菌谱广第14页/共97页非典型结构药物碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)单环的β-内酰胺(Monobactam)氧青霉烷(Oxypenam)亚胺培南（泰能）克拉维酸氨曲南第15页/共97页第16页/共97页β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制第17页/共97页β-内酰胺环水解开环第18页/共97页过敏反应β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。

使用前应进行皮试第19页/共97页11.1.2青霉素类抗生素A：6-位酰基侧链B：6-氨基青霉烷酸第20页/共97页青霉素类结构组成6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）四氢噻唑环β-内酰胺环6-酰胺侧链第21页/共97页11.1.2.1天然青霉素来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等构型：2S，5R，6R24561第22页/共97页青霉素Benzylpenicillin化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid)。青霉素G(PenicillinG)。第23页/共97页Penicillins的性质Penicillins类化合物母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂第24页/共97页青霉素的化学性质及特点碱性条件下

NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-

or

EnzymePenicillonic

AcidPenilloic

AcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH+

orEnzymePenicilloicacidHgCl2OH--CO2第25页/共97页对稀酸不稳定，发生重排对羰基亲核反应分解重排PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2第26页/共97页对强酸不稳定，重排PH=2orHgCl2青霉酸+青霉醛酸△青霉醛aβ-环开裂,-CO2aHOOCbbβ-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失第27页/共97页遇胺醇不稳定第28页/共97页11.1.2.1半合成青霉素(semi-syntheticpenicilinanalogues)天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。第29页/共97页1、耐酸青霉素结构特点：天然青霉素V对酸稳定因C6侧链含吸电子基团-O-降低侧链羰基上氧的电子密度，不能对内酰胺进攻。R青霉素V★R构型★氨苄西林阿莫西林R构型第30页/共97页2、耐酶青霉素结构特点及设计原理发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定★人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合★又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，而降低分子与酶活性中心作用的适应性★加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用苯唑西林C-6侧链含大基团,空间位阻作用。苯唑西林,氯唑西林等（P265）(OxacillinSodium)第31页/共97页苯唑西林系列第32页/共97页⑶半合成的广谱青霉素青霉素N氨苄西林阿莫西林羧苄西林磺苄西林第33页/共97页阿莫西林Amoxicillin化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate)。又名羟氨苄青霉素。第34页/共97页半合成青霉素典型药物側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型共含4个手性C★第35页/共97页阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应第36页/共97页青霉素的构效关系6-位的-H被-OCH3取代增加对β-内酰胺酶的稳定性R基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收3个手性中心构型是必须基团3位二甲基为非活性基团第37页/共97页11.1.2.4半合成青霉素衍生物的合成方法6-氨基青霉烷酸第38页/共97页1.酰氯法：2.酸酐法

第39页/共97页3.DCC法4.固相酶法用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题

第40页/共97页11.1.3头孢菌素类(Cephalosporins)A：6-位酰基侧链B：7-氨基头孢烷酸第41页/共97页结构特点第42页/共97页头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌素N抗菌活性较低，而头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。第43页/共97页第44页/共97页头孢菌素稳定性第45页/共97页头孢菌素类抗生素的结构改造Ⅰ.7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性。β-内酰胺酶稳定性Ⅱ.7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。Ⅲ.环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。Ⅳ.3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。第46页/共97页7-ACA的制备亚硝酰氯法:第47页/共97页硅酯法:第48页/共97页青霉素扩环法：第49页/共97页头孢氨苄(Cefalexin)构型：6R，7R；7位侧链为R构型作用：一代头孢，G+；口服效果好意义：C-3位取代基的改变，得到好的药物结构：★第50页/共97页头孢噻肟(CefotaximeSodium)结构HH第51页/共97页顺式OCH3，增加了对酶的稳定性2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高故耐酶、广谱顺式活性＞反式40-100倍，光照构型转换，故注射时应避光、快速滴注C-7侧链第52页/共97页半合成头孢菌素分类第四代3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。第二代

对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代

对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。第一代对G-的β-内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。第53页/共97页11.1.4非经典的β-内酰胺抗生素和酶抑制剂(Nonclassicalβ–LactamAntibioticsandβ–LactamaseInhibitors)β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因80%因产β-内酰胺酶8%因靶蛋白亲和力改变12%因外膜通透障碍文献：中国临床药理学杂志.1998；14（1）：53第54页/共97页β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因★产生β-内酰胺酶，灭活β-内酰胺类抗生素★改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入菌体发挥抗菌作用★改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用★流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药第55页/共97页克拉维酸钾/棒酸(ClavulanicAcid)构型：2R；5R；3Z式;和异噁唑环并合性质：易吸潮、不稳定、分解变色作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；本身无抗菌活性。是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂15432结构乙烯基醚结构的存在使β-内酰胺环更不稳定第56页/共97页克拉维酸的作用机制克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂用于治疗耐阿莫西林所引起的感染第57页/共97页舒巴坦(Sulbactam)

（青霉烷砜）舒巴坦(Sulbactam)

（青霉烷砜）口服吸收差他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶谱最强第58页/共97页阿莫西林/克拉维酸：5/1力百汀替卡西林/克拉维酸：15/1特美汀氨苄西林/舒巴坦：2/1优立新头孢哌酮/舒巴坦：1/1舒普深哌拉西林/他唑巴坦：8/1特治星含β—内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂第59页/共97页11.1.4.2单环β-内酰胺类氨曲南(Aztreonam)第一个全合成单环β-内酰胺类抗生素对需氧G-有很强的活性（包括绿脓杆菌）对需氧G+和厌氧菌作用较小对β-内酰胺酶稳定可透过血脑屏障副反应少第60页/共97页11.2四环素类抗生素（TetracyclineAntibiotics）四环素Tetracycline6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺(6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide。第61页/共97页第62页/共97页在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个pKa值，分别为2.8~3.4、7.2~7.8、9.1~9.7。四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。

第63页/共97页四环素的化学性质酸性条件下：

在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物(Anhydrotetracycline)。由于C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。第64页/共97页在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体（4-Epitetracycline）。某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且毒性为四环素的2~3倍，主要毒性为可引起Fanconi综合征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸中度。四环素与其4-差向异构体在一定的条件下以动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其含量进行不程度的控制。第65页/共97页第66页/共97页碱性条件下：在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体(isotetracycline)。第67页/共97页与金属离子的反应：四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。第68页/共97页半合成四环素类抗生素盐酸多西环素Doxycycline,又名强力霉素，由于脱去6-位羟基，增加四环素的稳定性。本品为广谱抗菌素，比四环素强10倍，对四环素耐药菌有效。第69页/共97页四环素类抗生素的构效关系1.四环素类抗生素结构中的四环是生物活性所必须的结构，A环中1-4位的取代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。2.C11-C12a位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。第70页/共97页3.5-9位的取代基为非活性必须基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。4.6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服后有较高的浓度的特点。但其作用机制与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜里辅因子的丧失，因而6-硫四环素的毒副作用比较大。第71页/共97页四环素类抗生素的作用机制和耐药性四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗性造成的。原敏感均获得抗性基因后就形成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子中。第72页/共97页11.3氨基糖苷类抗生素(AminoglycosideAntibiotics)氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇部分{链霉胺（Streptamine）2-脱氧链霉胺（2-Deoxystreptamine），放线菌胺（Spectinamine）}与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。第73页/共97页这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元醇做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类。结构中均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。抗菌谱：G+、G-、霉菌抗菌机制：干扰蛋白质的合成临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等第74页/共97页11.3.1链霉素(AminoglycosideAntibiotics).性质：1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定3)氧化还原性：-CHO基团第75页/共97页.性质：1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定3)氧化还原性：-CHO基团第76页/共97页副作用：肾毒性、耳毒性耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶作用：抗结核、尿路等感染[O]链霉酸无活性[H]双氢链霉素仍有活性第77页/共97页11.3.2庆大霉素C及其衍生物(GentamicinanditsDerivatives)第78页/共97页第79页/共97页第80页/共97页氨基糖苷类的抗菌机制抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。主要包括五个方面：1.于细菌核蛋白体30S亚基结合，使其不能形成30S始动复合物；2.引起辨认三联密码错误：3.抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动；4.抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；5.抑制70S复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。第81页/共97页细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制为通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。第82页/共97页11.4大环内酯类抗生素(MacrolideAntibiotics)大环内酯类开发历程

50年代:红霉素

80年代:罗红霉素,阿奇霉素,克拉霉素70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙红霉素第83页/共97页结构特点为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH与一些糖类以甙键相连。抗菌谱：多数G+、少数G-、支原体、衣原体;与其他抗生素交叉耐药小第84页/共97页作用机理大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。第85页/共97页1、1952年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色链丝菌产生，有三种结构相似的组分混合：红霉素A：活性强B:活性小,毒性大C:活性小于A红霉素A为活性代表；B及C为杂质第86页/共97页2、性质：碱性：含叔按结构，显弱碱性水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定脱水环合：H+下C9=O和C6-OH发生脱水反应3、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感4、缺点：★水溶性差，只能口服

★与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）

★因易在胃中破坏—