糖尿病本科课程

糖尿病本科课程第1页/共147页概述第2页/共147页

糖尿病（DM）是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群。

高血糖是由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷而引起。除碳水化合物外，还有脂肪及蛋白质代谢异常。糖尿病定义第3页/共147页Diabetic

RetinopathyDiabeticNephropathyCardiovascular

DiseaseStrokeDiabetic

Neuropathy糖尿病可导致严重慢性并发症

第4页/共147页全球糖尿病流行情况AmosAFetal.DiabetMed1997;14:57-585合计118.3百万

151.2百万

220.8百万199520002010第5页/共147页Estimatedprevalence(millions)202519952000AfricaAmericasEastern

MediterraneanEuropeSoutheast

AsiaWestern

PacificWHOReport1997.WorldHealthOrganization.Geneva;1997.各地区糖尿病增长趋势第6页/共147页中国糖尿病流行的现状近20年我国T2DM患病率急剧上升全国部分省市的调查1980年0.67%人均年收入376元1996年3.21%人均年收入1271元2002年4~5%人均年收入7078元我国DM患病率还会继续增加第7页/共147页糖尿病的分型第8页/共147页1型糖尿病

2型糖尿病其他特殊类型的糖尿病妊娠期糖尿病第9页/共147页1型糖尿病（T1DM）免疫介导1型糖尿病

由自身免疫过程导致的胰岛B细胞破坏或功能缺失急性发病：多见青少年缓发性发病：成人隐匿自身免疫糖尿病（LADA）特发性1型糖尿病在美国黑人和南亚印度人所见的特殊类型第10页/共147页2型糖尿病（T2DM）可能包含多种病因，表现异质性。患者人数约占DM患者总数的90%以上。第11页/共147页2型糖尿病根本病因：

胰岛素抵抗和-细胞功能不全AdaptedfromDeFronzoJ.Diabetes1998;37:667–687.2型糖尿病基因易感性，肥胖，缺乏运动的生活方式胰岛素抵抗

肝糖原产生葡萄糖摄取-细胞功能不全胰岛素分泌受损第12页/共147页1.B细胞功能遗传性缺陷

青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）

线粒体基因突变糖尿病

2.胰岛素作用遗传性缺陷

3.胰腺外分泌疾病

4.内分泌病

5.药物或化学品所致糖尿病

6.感染

7.不常见的免疫介导糖尿病

8.其他

其他特殊类型的糖尿病第13页/共147页

－妊娠期间发生或发现

－只要血糖高于正常就诊断

－全部用胰岛素治疗，严格控制血糖

－产后需重新定性

妊娠糖尿病第14页/共147页病因、发病机制和自然史第15页/共147页第1期—遗传学易感性第2期—启动自身免疫反应第3期—免疫学异常第4期—进行性胰岛B细胞功能丧失第5期—临床糖尿病第6期--脆性糖尿病

T1DM病因、发病机制和自然史

--共6阶段

第16页/共147页

1型糖尿病的自然病程

糖耐量异常(OGTT)体液自身免疫(ICA,IAA,Anti-GAD65,IA2Ab,etc.)触发因素临床糖尿病时间-细胞体积糖尿病糖尿病前期遗传易感性胰岛炎--细胞损伤100%0%第17页/共147页T1DM胰岛素释放曲线CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/L1型糖尿病人第18页/共147页T2DM病因、发病机制和自然史

--共4阶段

第1期--遗传易感性第2期--胰岛素抵抗和

B细胞的功能缺陷第3期--IGT和IFG

第4期--临床糖尿病第19页/共147页DeFronzoR.A.etal.,DiabetesCare(1998)正常代偿期糖尿病胰岛素抵抗血糖胰岛素分泌2型糖尿病的自然病程第20页/共147页T2DM胰岛素释放曲线CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/L第21页/共147页

任何年龄，青少年多见多数起病急

“三多一少”明显，有酮症倾向消瘦多数无DM家族史基础胰岛素低于正常葡萄糖刺激后分泌曲线平，无明显峰值

ICA、GAD、IAA等阳性多数终身依赖

任何年龄，多在40岁以后起病缓慢相对轻或缺如

肥胖或超重多数有DM家族史基础胰岛素可正常或高于或略低于正常，葡萄糖刺激后分泌高峰延迟多数相关抗体阴性多用于疾病某阶段

T1DMT2DM起病年龄起病方式临床症状

体型家族史胰岛素释放试验

免疫学指标

胰岛素治疗鉴别点第22页/共147页病理生理第23页/共147页+InsulinsecretionGlucoseproductionGlucoseabsorptionGlucoseutilizationPlasma

glucose第24页/共147页临床表现第25页/共147页

随着血糖升高，出现症状的可能性增加，但有个体差异。代谢紊乱症状群：多尿、多饮、多食和体重下降。并发症和（或）伴发病反应性低血糖其他第26页/共147页糖尿病的并发症第27页/共147页急性并发症-糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷乳酸酸中毒伴高血糖-严重感染

第28页/共147页慢性并发症-大血管并发症：高血压、脑卒中、冠心病-微血管并发症：眼底病、肾病神经并发症：感觉神经、运动神经、植物神经糖尿病足第29页/共147页2型糖尿病发展进程死亡IGT基因易感环境因素过度营养活动减少肥胖

胰岛素抵抗

血脂异常高血压

内皮功能紊乱高血糖视网膜病变肾脏病变神经病变失明终末期肾病/透析/肾移植冠心病中风截肢BrownWV.DiabetesObesMetab.2000;2(suppl2):S11-S18.持续高血糖诊断为糖尿病出现并发症致残动脉粥样硬化CHD第30页/共147页大血管并发症心血管病：较正常者高3倍脑血管病：较正常者高3倍下肢血管病

：较正常者高5-10倍第31页/共147页糖尿病大血管病变流行概况5209例随访20年（Framinghamstudy）0510152025303540糖尿病非糖尿病糖尿病非糖尿病冠心病间歇跛行脑梗塞男性女性主要大血管疾病平均每千人年发病人数第32页/共147页胰岛素抵抗与一系列的

大血管疾病危险因素有关动脉粥样硬化高血糖血脂紊乱高血压血管损伤凝血异常炎症胰岛素抵抗IRZimmetP.TrendsCardiovascMed2002;12:354–362.第33页/共147页

糖尿病患者大血管内壁冠状动脉粥样硬化斑块冠状动脉中破裂斑块第34页/共147页糖尿病微血管病变微血管病变的典型改变是：微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚。多发于肾脏病变：尿毒症高17倍眼底病变：双目失明高25倍第35页/共147页糖尿病视网膜病变

分类：1.背景性视网膜病变（眼底改变Ⅰ-Ⅲ期）2.增殖性视网膜病变（眼底改变

Ⅳ-Ⅵ期）第36页/共147页正常眼底第37页/共147页Ⅰ期微血管瘤出血Ⅱ期微血管瘤、出血、硬性渗出Ⅲ期棉絮状软性渗出Ⅳ期新生血管形成Ⅴ期机化物形成Ⅵ期继发性视网膜脱离失明第38页/共147页全视网膜光凝第39页/共147页糖尿病肾病的发展过程及分期分期肾小球滤过率病理变化微量白蛋白尿或尿蛋白肾小球高滤过期（Ⅰ期）增高肾小球肥大正常无临床表现的肾损害期（Ⅱ期）较高或正常系膜基质轻度增宽，肾小球基底膜轻度增厚＜20μg/min早期糖尿病肾病期（Ⅲ期）大致正常系膜基质增宽及肾小球基底膜增厚更明显20～200μg/min临床糖尿病肾病期（Ⅳ期）减低肾小球硬化，肾小管萎缩及肾间质纤维化蛋白尿＞0.5g/d肾衰竭期（Ⅴ期）严重减低肾小球硬化、荒废，肾小管萎缩及肾间质广泛纤维化大量蛋白尿第40页/共147页

糖尿病周围神经病变

－感觉：疼痛、麻木、感觉过敏。－运动：运动障碍。第41页/共147页周围神经病变－患者失去痛觉第42页/共147页周围神经病变－肌肉萎缩第43页/共147页周围神经病变－手肌萎缩第44页/共147页局灶性神经病－面神经麻痹第45页/共147页局灶性神经病－动眼神经麻痹第46页/共147页局灶性神经病－动眼神经麻痹

治疗后恢复第47页/共147页糖尿病植物神经病变

植物神经病变可影响到以下多个系统出汗异常瞳孔调节障碍肾上腺髓质(低血糖反应减弱或无症状)心血管系统(体位性低血压、无痛性心肌缺血或梗塞)胃肠道系统(胃麻痹、便秘、腹泻、大便失禁)泌尿生殖系统(膀胱收缩障碍和性功能障碍)第48页/共147页糖尿病植物神经病变

--血压变化第49页/共147页

糖尿病足分级临床表现0级有发生足溃疡危险因素的足，目前无溃疡1级表面溃疡，临床上无感染2级较深的溃疡，常合并软组织炎3级深度感染，伴有骨组织病变或脓肿4级局限性坏疽（趾、足跟或前足背）。5级全足坏疽。Wagner分级法：第50页/共147页糖尿病足溃疡和坏疽的病因

神经病变血管病变感染第51页/共147页第52页/共147页其他第53页/共147页糖尿病与牙齿病变第54页/共147页糖尿病与皮肤大疱第55页/共147页糖尿病与痈第56页/共147页糖尿病合并肝脓肿第57页/共147页糖尿病合并严重的高甘油三酯血症、皮肤脂肪瘤第58页/共147页实验室检查第59页/共147页

尿糖测定血糖测定葡萄糖耐量试验糖化血红蛋白血浆胰岛素和C肽测定其他实验室检查第60页/共147页血红蛋白的糖基化GlucoseentersredbloodcellswhereitreactswiththehemoglobinThisiswhyredbloodcellsneedtobelysedtofreeupHemoglobinandofcourseHbA1c第61页/共147页Hb、GHb与HbA1cincreasedinpatients

withß-thalassemia,whileHbA1cis

reduced;inthiscaseGHbshouldbemeasured-mainglycohemoglobin-usedsince>20years

forglycemiccontrolwithHPLC5%HbA1aHbA1bHbA1cHbHbA0HbA1HbA(ßß)HbA2()HbF()97%0.5%2.5%AdultHbFetalHbNon-

glycatedGlycated6%94%A1aandA1b:

concentration

verylow第62页/共147页胰岛素释放曲线CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/L1型糖尿病人第63页/共147页诊断与鉴别诊断第64页/共147页-唯一指标是血糖

-葡萄糖氧化酶法测

静脉血浆葡萄糖糖

糖尿病的诊断第65页/共147页

─────────────

1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖

水平≥11.1mmol/l

或

2.空腹血浆葡萄糖（FPG）水平≥7.0mmol/l

或

3.OGTT试验中，2hPG水平≥11.1mmol/l

──────────────────

注：需再测一次，予以证实，诊断才能成立。糖尿病诊断标准第66页/共147页用全血血糖诊断时，诊断切点与前述标准不同

注意儿童糖尿病诊断标准与成人相同

妊娠糖尿病诊断切点低于通用诊断切点

第67页/共147页IGT（impairedglucosetolerance）

糖耐量减低

IFG（impairedfastingglycemia）

空腹血糖调节受损第68页/共147页IFGIFG+IGTIGT7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l糖负荷后2小时血糖mmol/lDiabetescare2005;28(1):S37~S42糖尿病的诊断标准正常血糖稳态第69页/共147页思考题：制定糖尿病诊断切点的依据？诊断切点为什么在不断下调？第70页/共147页其他原因所致的尿糖阳性

如，急性应激状态、甲亢、弥漫性肝病、肾性糖尿等药物对糖耐量的影响

如，噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、避孕药等继发性糖尿病

如，一些内分泌疾病对糖耐量的影响糖尿病的鉴别诊断第71页/共147页病例分析一中年男性，体型偏胖，腰围约90CM，体检测空腹血糖为7.9mmol/L，请问能否诊断他患有糖尿病？第72页/共147页治疗第73页/共147页UKPDS.BMJ2000;321:405–412.UKPDS

平均HbA1c每降低1%带来的收益

*†p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相对危险下降(

%)†

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%第74页/共147页糖尿病治疗原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化第75页/共147页

糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血压(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0中国糖尿病防治指南，2004第76页/共147页目前我国2型糖尿病患者达标率低潘长玉，中国糖尿病最新资料搜集研究。国外医学内分泌学分册。2002，22(3)P135-137第77页/共147页糖尿病治疗的五个要点监测药物教育饮食运动第78页/共147页糖尿病教育和心理治疗

教育：增加糖尿病知识减少无知的代价心理疗法：正确对待糖尿病

“

既来之，则安之”“战略上藐视，战术上重视”第79页/共147页达到理想体重降低餐后高血糖减轻胰岛B细胞负担纠正已发生的代谢紊乱改善整体健康水平

糖尿病饮食治疗目的第80页/共147页饮食治疗原则

控制总热量热量分配：

55~65％碳水化合物、25~30％脂肪、<15%蛋白质合理配餐

少量多餐高纤维饮食

清淡饮食第81页/共147页

糖尿病运动治疗运动的益处加强心血管系统的功能和整体感觉改善胰岛素的敏感性改善血压和血脂运动治疗的原则适量、经常性和个体化保持健康为目的的体力活动每天至少30分钟中等强度的活动，如慢跑、快走、骑自行车、游泳等第82页/共147页

注意：以下人员不易运动治疗自身胰岛素严重分泌不足的1型糖尿病患者血糖及不稳定的脆性糖尿病患者血压：收缩压大于180mmHg的患者血糖过高者，大于14mmol/L患者严重心脏病患者脑供血不足患者肾脏病并发症患者急性感染的糖尿病患者第83页/共147页自我监测血糖：每月至少2次，至少包括餐后两小时。鼓励每月测1-2次每日4-7次的血糖谱。糖化血红蛋白（HbA1c）：每2-3月1次。尿常规：注意尿酮体、尿蛋白及血球。第84页/共147页血压：首诊必查，此次高下次再测，此次不高每3个月查1次。血脂/血粘：首诊必查，此次高下次再测，此次不高每半年到1年查1次。肝功、肾功、心电图、眼底、肾系列等：根据病情决定次数。自我监测第85页/共147页

糖尿病的药物治疗

口服药物治疗胰岛素促泌剂双胍类

a-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类衍生物胰岛素及其类似物第86页/共147页胰岛素促泌剂磺脲类格列奈类第87页/共147页生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流第88页/共147页胰岛素促泌剂结合位点的模式图去极化

Ca++K+K+

ATPADP格列奈类药物结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点

Fuhlendorff,Diabetes1998;47第89页/共147页

磺脲药适用对象2型糖尿病，有胰岛素分泌者。血糖，尤其是空腹血糖高者。体重较轻或正常者。第90页/共147页

磺脲药副作用低血糖症：最常见也最危险。体重增加：未及时调整饮食和运动者。消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见。皮肤过敏反应：不常见，较轻。血细胞减少：偶见。神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见。第91页/共147页药物半衰期（h）峰值（h）作用时间（h）日剂量（mg）日服次数（n）相对强度活性代谢产物格列本脲10-16420-242.5-201-2150-/+格列吡嗪1-51-212-142.5-301-2100-格列齐特6-153-610-1540-3201-215-格列喹酮1.52-34-615-1202-3＜1-格列美脲5-82-3241-61180-磺脲类药物药代动力学参数比较第92页/共147页格列奈类与磺脲药受体相同，但作用位点不同。作用较快，半衰期短。副作用与磺脲药相似。第93页/共147页━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药名商品名mg/片━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━瑞格列奈诺和龙0.5、1、2──────────────────────那格列奈

唐力60、120━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━格列奈类第94页/共147页瑞格列奈药代动力学

时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(mg/l)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时92%经粪胆途径排出，小于8％经肾脏排出第95页/共147页双胍类第96页/共147页双胍类药物作用机制AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏第97页/共147页

双胍类━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药名商品名mg/片作用特点━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━二甲双胍二甲双胍、格华止250500副作用小

──────────────────────────苯乙双胍降糖灵、DB125副作用较大━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第98页/共147页

双胍药适用对象各型糖尿病，食欲较为旺盛者体重较重者年龄不太大，无乳酸增高之虞者第99页/共147页

乳酸酸中毒-发生率极低,仅为0.03‰/年-多发生在有肾功能损害的患者中-当排除有禁忌症的病人时，发生率接近于零二甲双胍的不良反应第100页/共147页

胃肠道反应-多发生在服药早期

-轻度、短暂、自限-与食物同服可减轻

维生素B12吸收减少-长期治疗产生,无显著临床意义二甲双胍的不良反应第101页/共147页葡萄糖苷酶抑制剂第102页/共147页碳水化合物十二指肠空肠回肠用药前用药后

空肠回肠空肠回肠用药前用药后碳水化合物吸收碳水化合物α糖苷酶抑制剂作用机制第103页/共147页

葡萄糖苷酶抑制剂━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药名商品名mg/片

服药方法━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━伏格列波糖倍欣0.2餐时嚼服───────────────────────阿卡波糖拜唐苹50餐时嚼服━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第104页/共147页

葡萄糖苷酶抑制剂适用对象各型糖尿病餐后血糖较高者经济条件较好者肝功能基本正常者第105页/共147页葡萄糖苷酶抑制剂副作用拜唐苹服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻。患者发生低血糖时需要纠正时，应使用葡萄糖。副作用较小，价格较高。第106页/共147页噻唑烷二酮类衍生物第107页/共147页PPAR激动剂胰岛素的反应性增强

–

葡萄糖摄入增加

–

游离脂肪酸释放降低PPARRXR基因转录蛋白合成mRNAAdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮类（TZDs）作用机制第108页/共147页噻唑烷二酮类衍生物━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药名商品名mg/片━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━罗格列酮

文迪雅、瑞彤248────────────────────────吡格列酮艾可拓、艾汀153045━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第109页/共147页

噻唑烷二酮类适用对象各型糖尿病及血糖增高阶段者胰岛素抵抗较重者经济条件较好者无急性心衰或心衰倾向者肝功能基本正常者第110页/共147页

噻唑烷二酮类副作用水肿发生率：4.8%低血糖发生率：0.5%体重增加发生率：0.9%

ALT》3倍正常值发生率：0.17%第111页/共147页α-糖苷酶抑制剂促胰岛素分泌剂磺脲类格列奈类

噻唑烷二酮类胰岛素双胍类各类降糖药物联合应用图示第112页/共147页胰岛素治疗第113页/共147页胰岛素治疗的适应证缺、

急、

慢、累第114页/共147页

胰岛素绝对缺乏1型糖尿病全胰腺切除适应证一第115页/共147页

酮症酸中毒非酮症高渗性昏迷乳酸酸中毒伴高血糖性并发症糖尿病急围手术期分娩重症感染急性心肌梗死脑卒中应激状态糖尿病处于急性状态

适应证二第116页/共147页糖尿病慢性并发症：视网膜病变、肾病、神经病变严重合并症：消耗性疾病及心、肝、肾功能不全糖尿病慢性并发症和严重合并症适应证三第117页/共147页

2型糖尿病血糖未达标

经饮食、口服药物治疗失败者未规律治疗，血糖水平较高者

（空腹血糖>11.1mmol/l）

适应证四两类人群的共同特点：机体处于高血糖水平抑制B细胞功能加速B细胞死亡第118页/共147页适应证小结胰岛素绝对缺乏缺：

急：

慢：

累：

糖尿病急性状态糖尿病慢性并发症和严重合并症2型糖尿病血糖未达标第119页/共147页除前述外，还包括：

妊娠和哺乳、儿童、继发高血糖适应证小结：第120页/共147页胰岛素制剂类型

按三个主要特征进行分类：

来源:动物胰岛素、人胰岛素

纯度:单峰胰岛素、单组分胰岛素

作用时间：第121页/共147页按作用时间分类：28—36h14—24h3—8hPZI长效胰岛素18—26h6—12h1—3hNPH中效胰岛素6—8h2—4h0.5hRI短效胰岛素

持续时间

高峰时间

开始时间制剂类别02 46810121416182022

血浆胰岛素浓度NPH时间（小时）PZIRI第122页/共147页02 468101224 血浆胰岛素浓度时间（小时）单体六聚体胰岛素类似物常规人胰岛素超短效胰岛素类似物与人胰岛素作用t对比第123页/共147页中效胰岛素与长效胰岛素类似物的作用t对比时间（小时）葡萄糖利用率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.30

012345602010甘精胰岛素(n=20)NPH胰岛素(n=20)第124页/共147页

模拟人体胰岛素生理分泌模式外源给入胰岛素的治疗方法，其目的在于强化控制血糖。临床上可通过胰岛素多次注射法或胰岛素泵治疗来实现。强化治疗方案第125页/共147页时间6AM8AM12N6PM10PM2AM800600400200胰岛素分泌浓度(pmol/min)正常1型糖尿病人体胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770胰岛素治疗后NPH胰岛素四次注射法早餐午餐晚餐RRR第126页/共147页早餐午餐晚餐胰腺用针注射胰岛素泵胰岛素分泌/给药模式胰岛素泵治疗第127页/共147页胰岛素治疗时空腹血糖高常见的原因

“黎明现象”“Somogyi效应”

黎明现象血糖mmol/l0AM2AM4AM6AM8AM

时间

105Somogyi