糖尿病发病机制和治疗

糖尿病发病机制和治疗第1页/共32页糖尿病的简介II型糖尿病发生机制胰岛素受体胰岛素抵抗II型糖尿病治疗第2页/共32页糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。一、糖尿病的简介第3页/共32页一、糖尿病的简介第4页/共32页一、糖尿病的简介第5页/共32页2型糖尿病的发病机制─β细胞功能衰退和胰岛素抵抗二、II型糖尿病的发病机制第6页/共32页2型糖尿病致病因素

─哪些人容易患2型糖尿病？缺乏运动年龄：中老年遗传易感性

肥胖者分娩过重婴儿（4公斤或以上）的母亲二、II型糖尿病的发病机制第7页/共32页正常糖代谢葡萄糖二、II型糖尿病的发病机制第8页/共32页

胰岛素分泌减少增加肝糖原分解成葡萄糖增加糖原异生

血糖正常血糖上升血糖下降胰岛素分泌增加增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取减少肝脏生成葡萄糖血糖正常血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动第9页/共32页血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动06:0010:0018:0014:0002:0022:0006:0022mmol/L(400mg/dL)17mmol/L(300mg/dL)11mmol/L(200mg/dL)5.5mmol/L(100mg/dL)糖尿病正常第10页/共32页血糖的调节激素降糖激素胰岛素升糖激素胰高血糖素肾上腺糖皮质激素肾上腺髓质激素：肾上腺素、去甲肾上腺素生长激素甲状腺素器官肝脏、神经系统、内分泌系统正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动第11页/共32页2型糖尿病根本病因：

胰岛素抵抗和-细胞功能不全2型糖尿病胰岛素抵抗

肝糖生成葡萄糖摄取-细胞功能紊乱胰岛素分泌受损遗传易感性及环境因素肥胖,久坐的生活方式第12页/共32页三、胰岛素受体第13页/共32页三、胰岛素受体第14页/共32页三、胰岛素受体人体组织细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等的细胞膜上都有胰岛素受体。胰岛素在人体内必须与受体结合，才能使细胞周围的葡萄糖输入细胞中，葡萄糖进入细胞中才能被细胞所利用。（所以在同等血浆胰岛素水平时，胰岛素受体越多和功能正常，胰岛素作用能力越强。

肥胖病人由于人体组织细胞增大，胰岛素受体数目相对减少，因此各种降糖药物治疗效果都很不理想，原因就是没有针对胰岛素受体来治疗。第15页/共32页第16页/共32页四、胰岛素抵抗

胰岛素抵抗，是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降。即正常剂量的胰岛素产生低于正常生理学效应的一种状态第17页/共32页四、胰岛素抵抗胰岛素抵抗减慢脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度，但是增加了肝脏葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放第18页/共32页四、胰岛素抵抗FFA（游离脂肪酸）：使丝氨酸磷酸化；直接抑制葡萄糖刺激的B细胞分泌胰岛素TNF（肿瘤坏死因子）：诱导IRS-1丝氨酸磷酸化，下调IRS-1的表达及降低GLUT-4数目IL-6（白细胞介素-6）：使胰岛素受体B基因和IRS-1蛋白表达减少，胰岛素介导的酪氨酸激酶磷酸化水平及胰岛素受体B亚基活性下降，同时下调GLUT-4表达第19页/共32页四、胰岛素抵抗第20页/共32页胰岛素的分泌曲线

胰岛素浓度（U/mL)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者2型糖尿病正常人1型糖尿病0时间（小时）第21页/共32页胰岛素分泌波动小而不规则缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低两餐间不能恢复到基础状态胰岛素原分泌在早期增加晚期胰岛素的分泌缺乏2型糖尿病患者胰岛素分泌特点第22页/共32页多因素促使β细胞功能衰退高血糖(葡萄糖毒性)蛋白糖化胰岛素抵抗脂毒性GLK和其他MODY变异细胞凋亡?LADA胰淀粉样变MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.-细胞第23页/共32页糖尿病的综合治疗药物饮食运动糖尿病监测糖尿病糖尿病教育早期治疗；长期治疗；综合治疗；系统治疗；个体化治疗胰岛移植基因治疗第24页/共32页新的治疗药物层出不穷双胍类动物胰岛素纯化胰岛素人胰岛素和半合成胰岛素磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲赖脯胰岛素甘精胰岛素门冬胰岛素α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖米格列醇噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列酮胰高血糖素样肽1（GLP1）氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲双胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s谷赖胰岛素第25页/共32页葡萄糖输出胰岛素抵抗双胍类胰岛素分泌磺脲类/

氯茴苯酸类

碳水化合物分解/吸收-糖苷酶抑制剂

胰岛素抵抗噻唑烷二酮2型糖尿病的口服降糖药第26页/共32页口服降糖药的选择─总结双胍类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂格列酮类使用肥胖高血脂胰岛素抵抗胰岛素缺乏FBG>250mg/dL随机血糖>300mg/dL胰岛素缺乏饮食不规律肾功能不全餐后高血糖肥胖胰岛素抵抗副作用及禁忌乳酸酸中毒心力衰竭缺氧低血糖体重增加低血糖体重增加胃肠道反应心血管疾病肝脏疾病降低AIC1.0-2.01.0-2.01.0-2.00.5-1.00.5-1.0第27页/共32页普及糖尿病教育

多学一点儿───重视糖尿病教育少吃一点儿───重视饮食管住嘴勤动一点儿───重视运动迈开腿放松一点儿───重视心情常乐观药用一点儿───遵医嘱防并发症牢记五个点第28页/共32页加强血糖监测全球专家共识:常规自我监测血糖+每3个月一次HbA1C监测DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.HbA1C＜７％