粘膜相关淋巴瘤临床特点及治疗进展

粘膜相关淋巴瘤临床特点及治疗进展第1页/共52页概述粘膜相关淋巴组织mucosa-associatedlymphoid-tissue(MALT)第2页/共52页与粘膜相关淋巴组织（MALT）

有关的三个概念天然MALT：结外部位天然存在的MALT，如Peyer’s结。获得性MALT：该部位的淋巴组织不是其天然成分而是某种病理情况（炎症或自身免疫性疾病）下发生的，如幽门螺旋杆菌性胃炎，桥本氏甲状腺炎。MALT淋巴瘤：最早在1983年由Isaacson和Wright首先描述，可发生于广泛的结外组织，通常为获得性MALT部位。淋巴组织长期刺激性增生，衍生出一种病理性克隆，替代了正常淋巴组织，最终导致MALT淋巴瘤第3页/共52页结外边缘区淋巴瘤发生率

2001WHO分类结外边缘区MALT淋巴瘤 7.6%结节性边缘区淋巴瘤 1.8%脾边缘区淋巴瘤 0.8%

第4页/共52页感染和各部位MALT的关系胃：Helicobacterpylori幽门螺旋杆菌眼附属器：Chlamydiapsitlaci鹦鹉热衣原体皮肤：Borreliaburgdorferi包柔氏螺旋杆菌小肠：Campylobacterjejuni空肠弯曲杆菌第5页/共52页MALT淋巴瘤临床特点是一类独立的恶性淋巴瘤亚型，通常进展缓慢，病灶多局限在原发部位（IE、IIE期）常见侵犯部位：胃肠道，约占MALT淋巴瘤50％非胃肠道部位：眼附属器，唾液腺，甲状腺，肺，乳腺，皮肤，肾，肝，前列腺，颅内脑膜等5年生存率80％可向弥漫大B细胞转化第6页/共52页MALT淋巴瘤形态学肿瘤细胞

边缘区（中心细胞样）细胞，单核细胞样B细胞，小淋巴细胞，IB样和CB样细胞组织结构 滤泡的边缘区和/或滤泡间区分布 滤泡植入 淋巴上皮病变第7页/共52页第8页/共52页第9页/共52页第10页/共52页MALT淋巴瘤免疫表型CD5-,CD10-,CD23-/+,CD43-/+,CyclinD1-BCL-10+/-(核)CD20+,CD79a+,sIgM+/IgD-第11页/共52页MALT淋巴瘤的多灶性病变胃内多灶性，胃＋小肠，残胃复发甲状腺或唾液腺MALT淋巴瘤播散到胃肠道有人认为，可能是由于和正常MALTB细胞相似的特殊的归家特性预后良好第12页/共52页ThreetranslocationsinonediseaseaffectingthesamesignallingpathwayNF-kBactivationAntibiotic-resistantgastricMALTlymphoma

rare,2%t(1;14)BCL10deregulationcommon,35%t(11;18)API2/MALT1

fusion

atnon-GIsites,20%

t(14;18)

MALT1deregulation…andtherest?第13页/共52页MALT淋巴瘤中基因的异常t(11;18)(q21;q21)t(1;14)(q22;q32)t(14;18)(q32;q21)基因产物cIAPI-MALT融合蛋白BCL10过表达MALT1过表达发生率15％－40％1％－2％20％主要部位胃，肺，小肠胃，肺唾液腺，皮肤，眼附属器，肝，肺NF-κB活化是是是NF-κB：转录因子，在免疫、炎症和细胞凋亡中起重要作用第14页/共52页胃MALT淋巴瘤第15页/共52页胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤占胃恶性淋巴瘤的50％。主要发生于40岁以上人群，但可发生于任何年龄男性和女性发生率相似临床表现：非特异性的消化不良、胃炎或消化性溃疡症状胃镜检查显示：炎症、溃疡，而不是新生物或肿块多灶性病变：胃内多灶性，胃＋小肠第16页/共52页胃MALT淋巴瘤大部分诊断时临床分期为IE约20%已播散到胃淋巴结或以外：常见远处累及部位：小肠、脾和骨髓病程发展缓慢，5年生存率80％－95%选择最佳治疗方法第17页/共52页胃MALT淋巴瘤和Hp感染的相关性胃黏膜本身缺乏淋巴组织幽门螺旋杆菌（Hp）感染后，黏膜相关淋巴组织在胃黏膜上积聚，胃MALT起源于这种“获得性黏膜相关淋巴组织”流行病学研究显示，胃MALT淋巴瘤病人Hp感染的发生率高于没有胃MALT淋巴瘤的人群，提示两者有相关性。第18页/共52页H.pylori

andMALTlymphoma

amodeloftumorprogressionBBB

BBBBBBBBTTstrain-specific

stimulationmucosalT-cell

proliferationH.pylori-dependent

MALTlymphomaB-cellproliferation

contact-dependent

B-cellstimulationneutrophils

activations

withreleaseofgenotoxicfreeradicalsantigenselection

autoimmunitygenetic

alterationsTadditional

genetic

damagesBTTdiffuselargeB-celllymphoma

BB

BH.pylorichronicgastritisH.pylori-independent

MALTlymphomaB

B第19页/共52页胃淋巴瘤分期步骤病史（局部和全身症状），体格检查，PS评分实验室检查（血常规，肝肾功能，LDH，β2－M）骨髓活检（可选）胸部正侧位片，腹部和盆腔CT胃十二指肠内镜，所有可见病灶多点活检，未浸润部位各区域活检(completemapping)HP检测（无创性）超声内镜第20页/共52页胃肠淋巴瘤Lugano分期系统I期：局限于消化道（单原发或多发非邻近）II期：病变扩展到腹部II1＝局部淋巴结累及II2＝远处淋巴结累及IIE期：穿透浆膜累及邻近组织或器 官IV期：播散到结外器官，或同时伴有横隔上淋巴结累及T1N0M0T2N0M0T3N0M0T1-3N1M0T1-3N2M0T4N0M0T1-4N3M0T1-4N0-3M1胃淋巴瘤TNM分期系统粘膜，粘膜下肌层浆膜胃周淋巴结广泛区域淋巴结邻近组织侵犯横隔两侧淋巴结/远处转移（骨髓或其他结外器官）肿瘤范围超声内镜第21页/共52页原发胃肠淋巴瘤分期

Musshoff’s修正的Ann-Arbor分期

IE局限于消化道(同一器官多部位受累)1.黏膜和黏膜下层2.肌层和浆膜或浆膜下层IIE局限腹腔淋巴结1.累及邻近区域淋巴结2.侵袭邻近区域以外淋巴结,如主动脉旁,髂窝IIIE侵及横隔上和腹腔外淋巴结IV两处以上独立的不连续的胃肠道受累消化道以外结外器官(肝,脾,胰,肾)腹外器官组织(肺,皮肤,骨髓等)第22页/共52页清除Hp治疗Wotherspoon等首先报道用抗生素治疗清除Hp可使胃MALT淋巴瘤获得缓解。众多研究综合结果：清除Hp可使75%胃MALT淋巴瘤获得组织学缓解。第23页/共52页胃MALT淋巴瘤德国和奥地利多中心试验诊断：I期胃MALT淋巴瘤+Hp感染接受3联抗Hp治疗1周：奥美拉唑20mgBid甲硝唑400mgBid克拉霉素250mgBid或奥美拉唑20mgBid阿莫西林1000mgBid克拉霉素500mgBid第24页/共52页胃MALT淋巴瘤入选95例，90例可评价中位随访44.6月（12~89月）Hp清除率98%，2例失败长期结果：CR62%微小残留18%PR12%NC4%PD2%4例CR后于第6、8、8和15月复发IE1期较IE2期CR率高：55％vs44%第25页/共52页清除Hp治疗120例胃MALT淋巴瘤清除Hp治疗后CR81％，PR9％，NR10％CR后复发10％不能缓解的危险因素：周围淋巴结累及（II1期及以上）t(11;18)(q21;q21)Stolte,Gut2002;50suppl3;III19-24第26页/共52页根除Hp治疗，胃MALT淋巴瘤恢复情况抗Hp前抗Hp两周后抗Hp十月后FromP.G.Isaacson第27页/共52页胃MALT淋巴瘤

Hp清除治疗预后相关因素病灶侵犯深度有关，粘膜层和粘膜下层预后好分期相关，淋巴结累及预后差，stageII以上差T(11;18)(q21;q21）阳性预后差第28页/共52页Hp清除后微小残留病灶微小残留病灶定义：Hp已清除，内镜检查正常，治疗后12个月仍有微小组织学残留108例，IE期胃MALT淋巴瘤，符合微小残留病灶定义不治疗，观察，常规随访内镜（多点活检）随访时间42.2月（2－144月）32％达CR，62％微小残留稳定，局部进展5％，1例转化为highgrade结论：微小残留病灶可采取watchandwaitstrategyFischbachW,Gut2007;56;1685-1687EuropeanGastro-IntestinalLymphomaStudyGroup第29页/共52页抗Hp治疗共识

TheMaastrichtIIIConsensus非侵袭性的Hp感染诊断方法13C-Ureabreathtest（尿素哈气试验）： 准确性>95％粪便抗原试验血清学试验TheEuropeanHelicobacterStudyGroupGut2007;56;772-781第30页/共52页抗Hp治疗共识

TheMaastrichtIIIConsensus一线3药联合方案质子泵抑制剂（奥美拉唑）克拉霉素阿莫西林/甲硝唑二线方案：含铋剂的4药联合方案首选铋剂＋3药联合（也可作为一线用药）无铋剂时：质子泵抑制剂＋阿莫西林/四环素＋甲硝唑（不再应用克拉霉素，除非药敏试验敏感）治疗持续时间：欧洲大部分中心治疗7天连续治疗14天可提高12％清除率第31页/共52页胃MALT淋巴瘤的治疗抗HP治疗HP+HP根治组织学缓解率%Hellmig,LeukLymphoma2005262560%Rollinson,Blood,2003505080%Doglioni,Lancet,1992908862%Ruskone,Gut,200146?N079%CR；N156%CR放疗N分期中位照射剂量CREFSSchechter,JCO,199882I/II30Gy83%100%27月Park,YonseiMJ,20026I30Gy60%100%12月第32页/共52页NosignificantdifferenceinsurvivalbetweentreatmentsubsetsinpatientswithstageIEgastricMALTlymphomaTreatment n additional CR 5-yearsOS tumors rate (95%Cl)

(nofpts)Antibiotics 45 5 67% 94%(65-99)Localtreatment 14 3 100% 92%(57-99)Chemotherapy 8 3 50% 75%(32-93)Combinedmodality 5 1 100% 80%(20-97)Total 72 12 74% 89%(76-96)a

surgery±RTb

surgery+adjuvantchemotherapy

Pinottietal,1997 ab第33页/共52页Hp阴性胃MALT淋巴瘤的特点Hp阴性Hp阳性病例数12（9％）125（91％）t(11;18)(q21;q21)100％2％Bcl10100％27％对抗生素反应29％（2/7）75％随访时间（月）3337复发06％死亡07％NakamuraS,Cancer2006;107:2770-8第34页/共52页Hp阴性、Hp清除治疗失败的

胃MALT淋巴瘤放疗：局控效果良好手术：已被非手术治疗替代疗效肯定，5年生存率90％－100％影响生活质量：并发症50％未手术患者并发症穿孔1.7％，出血2.1％ 第35页/共52页ClinicalActivityofRituximabinGastricMarginalZoneNon-Hodgkin’sLymphomaResistanttoorNotEligibleforAnti-HelicobacterPyloriTherapy入选标准组织学证实的胃MALT淋巴瘤抗Hp治疗后Hp持续存在或复发病人无Hp再感染证据或新诊断的Hp阴性病人治疗美罗华375mg/m2weekly×4ZuccaE,etal:JCO23(9),2005第36页/共52页ClinicalActivityofRituximabinGastricMarginalZoneNon-Hodgkin’sLymphomaResistanttoorNotEligibleforAnti-HelicobacterPyloriTherapyPatients(n=26)No.%CR12*46PR831SD623*11/12CRwereinstageI/II,atstudyentryMedianfollowup:28months,allpatientsarealive2patients(8%)relapsed14and26monthsafterstudyentry.第37页/共52页美罗华治疗MALT淋巴瘤

35例初治/复发MALT淋巴瘤,15例原发于胃，2例HP阴性11例接受过化疗，IV期20例美罗华375mg/m2，每周一次，共4周CR15例，PR10例，RR73%未接受过化疗患者RR87%，接受过化疗患者RR45%，P＝0.03随访15个月，9例复发结论：美罗华对胃MALT淋巴瘤有效，但缓解期不长，需要较长时间治疗Conconi,Blood2003,102;2741-2745第38页/共52页Cladribine治疗MALT淋巴瘤Cladribine（2-cdA）：氟达拉滨同类物JagerⅡ期临床试验Cladribine治疗胃（18例）或非胃（7例）的MALT淋巴瘤

2-CdA0.12mg/kgivgtt2h，d1-5，q4w，最多6疗程18例胃MALT淋巴瘤，未经过化疗，抗HP治疗无效38%有3/4度白细胞减少第39页/共52页Cladribine治疗MALT淋巴瘤3例分别在13月，18月和22月时复发；经放疗后得到缓解第40页/共52页L-OHP治疗MALT淋巴瘤Raderer等，