类癌不典型类癌

类癌不典型类癌第1页/共56页肺类癌、不典型类癌诊治进展第2页/共56页历史背景TheodorLanghans(1839–1915)在1867年首次描述类癌的组织学特征。OttoLubarsch(1860–1933)在1888最早报道两例尸检发现回肠类癌。在1907,SiegfriedObendorfer(1876–1944),德国病理学家首次定义类癌为一种特殊的肿瘤类型，生物学行为像良性肿瘤而镜下诊断为癌。在1948,Rapport和同事分离出5-羟色胺，最初认为是血清中的血管活性物质。1952年，Rapport发现5-羟色胺来源于Kulchitsky细胞。1953年,Lembeck在回肠类癌中发现5-羟色胺，且发现其与类癌综合症有关。TheOncologist2008;13:1255–1269第3页/共56页类癌的定义

类癌（carcinoid）又称类癌瘤（carcinoid

tumor），是一组发生于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物，其临床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异。此种肿瘤能分泌5-羟色胺（血清素）、激肽类、组织胺等生物学活性因子，引起血管运动障碍、胃肠症状、心脏和肺部病变等，称为类癌综合征（carcinoidsyndrome）。

这种肿瘤以往误认为是良性肿瘤，现已确认是恶性肿瘤，但生长缓慢，病程一般为10～15年，即使已有转移，病人仍能存活较长时间，故沿用类癌这一名词第4页/共56页生物学行为类癌是一种少见的神经内分泌癌起源于嗜银细胞(Kultschitzky细胞，K细胞)。K细胞最初被认为起源于胚胎的神经嵴，但近年来研究发现它可能来源于内胚层或具有多潜能分化的支气管上皮干细胞类癌可发生于几乎身体各个部位，而这与K细胞的广泛分布相关类癌综合征系由于血清素和多种血管活性物质，使肺动脉和心内膜下纤维组织增生，约半数病例伴有右心瓣膜病变，心内膜和腱索可发生纤维增厚，引起肺动脉瓣狭窄，三尖瓣闭锁不全等。左心内膜下弹性纤维内层有局灶性或弥漫性纤维增生，尤以支气管类癌发生左心、肺动脉、三尖瓣、主动脉瓣纤维化更为多见TheOncologist2008;13:1255–1269第5页/共56页类癌综合征

类癌综合征（carcinoidsyndrome）好发于胃肠道的类癌（嗜银细胞瘤）引起的以发作性皮肤潮红和腹泻为主要临床表现的综合征血清素（5-羟色胺）对周围血管和肺血管均有直接收缩作用，对支气管也有强烈收缩作用，对胃肠道节前迷走神经和神经节细胞有刺激作用，使胃肠道蠕动增强，分泌增多缓激肽有强烈的扩血管作用，有些类癌瘤尤其是胃类癌可产生大量的缓激肽、组胺等血管活性物质而引起皮肤潮红。循环中血清素增高还可引起心内膜纤维化第6页/共56页神经内分泌肿瘤分布胃肠道神经内分泌癌肺神经内分泌癌胸腺皮肤喉前列腺卵巢、睾丸宫颈膀胱其他部位混合性第7页/共56页WHO肺癌的组织学类型

Ⅰ鳞状细胞癌

变型：梭形细胞癌Ⅱ腺癌

1．支气管源性

a、腺泡型

b、乳头状型

2．细支气管腺泡性

3．有黏液形成的实性癌

Ⅲ小细胞癌

1．雀麦细胞型

2．中间细胞型

3．混合型Ⅳ大细胞癌

1．透明细胞癌

2．巨细胞癌Ⅴ腺鳞癌

Ⅵ类癌

Ⅶ其它第8页/共56页肺癌分化表型分类Ⅰ、来自支气管表面上皮的癌

鳞癌——有的伴有神经内分泌分化

（1）分化好的

（2）中分化的

（3）分化差的

变型：

（1）梭形细胞癌

（2）淋巴上皮癌

（3）基底细胞癌

腺癌——有的伴有神经内分泌分化

（1）腺癌

（2）实性黏液细胞癌

腺鳞癌——有的伴有神经内分泌分化

大细胞癌——具有腺、鳞分化特征

变型：

（1）透明细胞癌

（2）巨细胞癌

Ⅱ、来自神经内分泌细胞(Kultschitsky‘scell)的癌——具有神经内分泌分化特征，有的伴有鳞状分化

1．类癌

2．不典型类癌

3．小细胞癌（小细胞神经内分泌癌）

4．大细胞神经内分泌癌

5．巨细胞神经内分泌癌

6．不能分类的神经内分泌癌

Ⅲ、来自细支气管Clara细胞和Ⅱ型肺泡细胞的癌-细支气管肺泡癌，具有不同的分化特征

1．Clara细胞型

2．Ⅱ型肺泡细胞型

3．黏液细胞型

4．混合型

Ⅳ、其它

第9页/共56页肺类癌概述起源于支气管粘膜上皮及粘膜下腺体中的Kultschitsky细胞(

库尔吉茨基细胞)占原发肺肿瘤1-2％低度恶性中心型多见局部淋巴结转移率约5％远处转移罕见预后好：术后10年生存率70％第10页/共56页肺非典型类癌概述约占所有类癌的10%多数是周围型（50%-100%)有吸烟史（83-94%）容易发生在男性（2：1）和中老年人群（50-60岁）生物学行为介于类癌与小细胞未分化癌之间淋巴结转移率约大于50％5年生存率：40-75%第11页/共56页肺类癌病理及免疫组化大体：息肉样肿物，切面实性，灰黄色镜下表现：细胞小，形态一致，核圆或椭圆居中，胞浆少，核分裂难见，瘤细胞嗜银染色阳性电镜：形态不一致神经内分泌颗粒免疫组化：NSE、嗜铬粒蛋白A(CgA)

、突触蛋白（Syn）、Leu7阳性第12页/共56页非典型类癌的组织病理学有丝分裂的增加（平均10/HPF）细胞学多形性更多：大的泡状核、大的多核细胞和核质比增加形态多变和结构异常肿块可发生坏死第13页/共56页肺类癌临床表现25%无症状与支气管阻塞有关症状：咳嗽、血痰、反复发作的阻塞性肺炎、喘鸣、胸痛、呼吸困难类癌综合症：肝转移者常见副癌综合症：皮质醇增多症、抗利尿激素分泌过多等转移：消瘦、乏力、第14页/共56页肺类癌（典型/非典型）

放射影像学特点肺门或肺门周围肿物，可以单独存在或伴有远端肺不张肿物为圆形或卵圆形，可以发生在任何肺叶肿物的边缘光滑，可伴有切迹或分叶少数情况下可表现为多小叶性肿块，薄壁空洞，以及无明显肿块的肺不张。第15页/共56页Case1（胸片）第16页/共56页Case1第17页/共56页Case1第18页/共56页Case2第19页/共56页Case2第20页/共56页Case2第21页/共56页诊断方法气管镜：75%可见，易出血经支气管针吸活检：粘膜下肿物经皮肺穿刺：标本少PET：类癌阳性率低，易漏诊第22页/共56页肺类癌治疗第23页/共56页第24页/共56页肺类癌治疗手术首选：对于小于2cm的周围型病变可以采取楔形切除或局段切除，对于广泛的病灶或不典型类癌可采取叶切除或全肺切除。淋巴结清扫有助于生存期延长内镜下切除：部分患者TheOncologist2008;13:1255–1269第25页/共56页放疗放疗多用于淋巴结阳性的患者目前资料，单独放疗不能延长患者的生存期姑息性放疗在不可切除的患者中仍有一定地位放疗的地位仍有待进一步研究第26页/共56页肺类癌术后辅助化疗无指南规定不典型类癌：无随机研究，但应该接受术后辅化第27页/共56页肺类癌（转移性）治疗-系统治疗治疗方法化疗干扰素放射性同位素生长抑素肝栓塞第28页/共56页肺类癌化疗适用于不可切除的或转移性的肺类癌阿霉素（adriamycin）或5-Fu均各有20%左右的有效率。链脲霉素（streptozotocin）与5-Fu的联合应用，可取得33%的有效率。中数有效维持期为7个月其他药物：顺铂、依托泊苷、伊立替康、IFO、NVB回顾性研究结果：

EP方案（8例），2/8例类癌缓解6-8月，1/8例不典型类癌稳定7个月链脲霉素+5FU：1/7例稳定8个月肺类癌（典型/不典型）化疗疗效劣于其它部位神经内分泌肿瘤interferon-α+octreotide：4/27例中位缓解期达15个月第29页/共56页血清素合成抑制剂对氨苯基丙氨酸（Parachlorophenylanine）能抑制色胺酸羟化酶的活力，阻断血清素的合成，剂量每日2～4g，分4次口服。使腹泻完全缓解，并可减轻皮肤潮红的发作。5-氟色氨酸（5-Flurotryptophan），作用与前者相似，但副作用少。剂量600mg，分3次口服，6～8周时尿内5-HIAA明显减少。甲基多巴及盐酸4-脱氧吡哆醇（4-Deoxy-pyridoxine

HCl）抑制5-羟色胺的脱羟作用，从而阻断血清素的合成，对缓解腹痛、腹泻有一定效果，尤其对胃的类癌综合征所致的症状，剂量每次250～500mg，3～4次/日。但对产生血清素的多数类癌无效，其副作用易产生血压下降

第30页/共56页血清素拮抗剂

甲基麦角酰胺（methysergide）：5-HT拮抗剂，每天6～24mg口服。急性发作时，可予1～4mg一次静注，或用10～20mg加于100～200ml生理盐水中在1～2小时内静脉滴注，能较好地控制潮红、哮喘发作和腹泻。其控制腹泻作用强于赛庚定。副作用有低血压、晕厥、倦怠。赛庚定（cyproheptadine，periactin）：抗组胺药，6～30mg/d口服。如为了缓解急性症状，可予50～75mg加于100～200ml生理盐水中静滴，疗效与甲基麦角酰胺相似，但控制潮红比后者为优。副作用与甲基麦角酰胺相似，但不会引起纤维化性病变。noznam：可分解5-HT，常用2.5g静脉注射。

第31页/共56页激肽释放酶抑制剂抑肽酶（trasylol）：屈来赛多，可抑制激肽释放酶，作用最快最强，可使血中缓激肽迅速破坏，低血压得以缓解。常用2.5～12.5万u静脉注射，24小时内可用250万u6氨基己酸（6-amino

caproic

acid）：能对抗激肽释放酶。先以5g静脉滴入，继以1g/hr维持iniprol（Cy66）：也能抑制激肽释放酶。可用100万u静脉注入，必要时可加大剂量。苯氧苄胺（phenoxybenza

mine）：酚苄明，予10～30mg/d。可抑制激肽释放酶的释放第32页/共56页其他药物的应用抗组织类药物：在少数组织胺升高者有助于控制潮红。皮质类固醇：可予强的松15～40mg/d，对伴有类癌综合征者有明显效果甲哌氯丙嗪（prochlorperazine）：丙氯拉嗪，

10mg每日3～4次，偶有助于控制潮红。酚噻嗪（phenothiazine）对缓解前肠型类癌内分泌症状，有一定疗效。甲基多巴（methyldopa，aldome）：250～500mg，每6～8小时一次，有助于缓解腹泻生长抑素制剂善得定（Sandostatin）：近年文献报告善得定能有效控制类癌综合征的症状，并使肿瘤缩小。每次250μg，皮下注射，每日2～3次，可使皮肤潮红及腹泻在短时内迅速控制，血清素迅速下降，具有较好的姑息疗效

第33页/共56页预后总体预后较好5年生存率（YSR）78-95%，10-YSR77-90%典型优于不典型不典型类癌5-YSR40-60%，10-YSR31-60%无论病理类型，术后存在淋巴结转移5-YSR37-80%，10-YSR22-80%对于无淋巴结、远处转移者，是否合并类癌综合症或副癌综合症不影响预后晚期患者5-YSR22%第34页/共56页转移性类癌的治疗原则手术减瘤生物治疗：干扰素、生长抑素类似物系统化疗：顺铂、链脲霉素（Streptozotocin）TheOncologist2008;13:1255–1269第35页/共56页类癌治疗的进展第36页/共56页TheOncologist2008;13:1255–1269第37页/共56页生长抑素治疗虽然长效生长抑素可以改善类癌症状，但是影像学上的肿瘤缓解却少见（4%)Aparacio报道生长抑素治疗使近60%患者的肿瘤稳定时间超过11个月治疗中位缓解期12个月TheOncologist2008;13:1255–1269第38页/共56页Bevacizumab处于2期临床研究（与干扰素合用）该研究入组了44例转移性类癌患者（只有4例原发于肺）分为两组，18周单药bevacizumaborPEGinterferon结果bevacizumab组;21（22）例PR或SD,干扰素组16（21）SD全组PFS63周.第39页/共56页RAD001依维莫司是西罗莫司（sirolimus，又称雷帕霉素，即rapamycin）的衍生物一种口服的mTOR阻断剂，在癌症细胞中，依维莫司阻断mTOR，mTOR是一种蛋白，作用于肿瘤细胞分裂、细胞新陈代谢以及血管生长的中心调控器。依维莫司每天口服一次能提供持续性地对mTOR的阻断。已批准用于晚期肾癌除了肾细胞癌，依维莫司目前正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。

第40页/共56页2-methoxyestradiol

肿瘤血管生成抑制剂:2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)是一种强效抗癌药物,现在正在进行治疗多种癌症的Ⅰ或Ⅱ期临床试验。由EntreMed公司和安万特公司联合开发,适应症为癌症(前列腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等，正在进行Ⅱ期临床试验第41页/共56页SOM230

SOM230(pasireotide)为生长激素抑制素类似物,适应症:肢端肥大症、GEP肿瘤、神经内分泌瘤、库欣病,正在进行Ⅱ期临床试验第42页/共56页Temsirolimus(CCI-779)

Temsirolimus是