凋亡与心肌肥厚及心力衰竭

心肌肥厚及心力衰竭与凋亡心肌肥厚是心肌细胞对多种病理刺激的反应，藉此代偿性增加心肌的泵血功能。当刺激信号的出现时，经细胞内信号传导相继激活即可早期基因(如c-fos,c-myc,c-jun等)、胎儿型基因(如3-MHC)，而相应的成年表达的部分失活，随之心脏的固有基因a-skeletal-actin、ANF等表达增强，致使心肌蛋白合成的增加，细胞体积的增大，心肌细胞的表型改变［1,2,3］。随心功能恶化,心肌结构基因3-MHC,a-skeletal-actin基因表达呈逐渐增加趋势，3-MHC增加可使心肌细胞能量的释放和纤维缩短的速度减慢，a-skeletal-actin的增加说明心力衰竭患者心肌组织骨骼肌化明显，心肌组织收缩力下降而影响心功能，最终导致心功能衰竭［4,5］。研究表明，在压力负荷性心肌肥厚的形成过程中伴随着心肌细胞的凋亡，从而导致有效收缩功能单位-心肌细胞进行性丧失，存活心肌细胞的代偿性功能增强，心肌细胞适应性肥大，细胞外基质的沉积和反应性间质纤维化。随着肥厚程度的进展，心肌细胞凋亡的增加使心肌细胞数量进一步减少，心肌整体收缩力下降，纤维化的增加又使左室的顺应性下降，心肌收缩力不能发挥其应有的射血效应，于是形成恶性循环，致使心肌功能失代偿，发生心力衰竭。可见细胞凋亡在心肌肥大向心力衰竭的转化过程中起着重要作用［6〜8］。因此，了解心肌细胞凋亡的发生机理和影响因素，对阻断或延缓心肌肥厚的发生、发展有重要的意义。细胞凋亡(Apoptosis)亦称程序性细胞死亡(ProgrammedCellDeath,PCD)，它是1972年Kerr等［9］研究细胞形态时发现的。细胞凋亡是指在一定条件下有核细胞通过启动其自身的内部机制，主要是通过内源性DNA内切酶和半胱天冬酶(caspase)的激活而发生消耗能量的主动自杀行为。通常组织中的凋亡分散于正常细胞之间，整个过程不会导致溶酶体膜及胞膜破裂。由于没有细胞内容物的外渗，因此不伴有剧烈的炎症反应。凋亡形成的中心机制可分为外在途径和内在途径。外在途径是通过细胞外的死亡配体(如TNF、Fas配体)和它同源的细胞表面受体结合而启动的。配体和受体结合后，引起死亡诱导信号复合物(DISC)的形成。后者导致caspase-8的前体激活。激活的caspase-8然后裂解并激活下游区的caspase-3前体和Bcl-2凋亡蛋白的前体-Bid，从而引发细胞凋亡。在内在的途径中，细胞内的和细胞外的死亡信号通过转移到线粒体外膜的BH3-only蛋白(例如，Bid)和Bax传递到线粒体。Bax和Bak刺激细胞色素c，Smac/DIABLO，和其他凋亡因子的释放。细胞色素c，dATP，Apaf-1，和caspase-9的前体组成的凋亡物导致caspase-9的前体激活，激活的caspase-9随后使caspse-3的前体激活，从而触发凋亡。Bid是caspase-8的直接酶解物，它连接外在途径和内在途径。裂解后，它的羧基末端转移并插入线粒体外膜，触发Bax和Bak的激活和细胞色素c的释放。此过程可被Bcl-2与Bcl-xl对抗。Bcl-2家族蛋白通过线粒体途径对细胞凋亡产生影响。其主要的作用机制有两种：一是Bcl-2家族蛋白成员精确地改变线粒体膜的通透性°Bcl-2家族蛋白与白喉毒素孔形成区域相似，这些蛋白能插入生物膜中，形成离子转导通道；二是Bcl-2家族蛋白能够诱导线粒体通透性转变孔道的开放。一方面，通透性转变孔道开放，线粒体的外膜不受损伤，膜间隙中的细胞色素C、SmacPDIABLO、凋亡诱导因子和核酸内切酶G等被释放到细胞质中；另一方面，通透性转变孔道的开放后，使线粒体基质和胞浆内的离子得以平衡流动，造成线粒体基质的高渗状态，线粒体发生膨胀，外膜破裂,从而使膜间隙中的促凋亡蛋白被释放到细胞质中。这些促凋亡蛋白或激活caspase或独立地破坏核内染色质，引起细胞凋亡。除上述机制外，部分细胞凋亡与内质网相关，它们与应激反应及钙离子的调控有关。各种有害刺激导致内质网稳态失衡，从而导致未折叠蛋白反应(UPR)。启动UPR的目的是使细胞适应改变的环境。这些适应的机制一方面增强内质网中蛋白折叠能力相关基因的表达,另一方面又促进内质网中相关蛋白的降解，从而去除错误折叠蛋白［10,11］。如果这种适应性的改变无效，机体将会激活NF-kB来触发内质网介导的信号通路，即诱导细胞凋亡［12］。另外，钙离子稳态破坏使钙离子从内质网中释放，然后引起线粒体通透孔的形成和线粒体内钙离子超负荷，线粒体膨胀、破裂，膜间隙中的促凋亡蛋白流入细胞质中，因而线粒体的凋亡途径与内质网及Ca2+是密切相关的，此外，从内质网内释放的Ca2+还可以激活Calpain、Ca2+/钙联蛋白调节的钙调神经磷酸酶(calcineurin)、死亡相关蛋白酶(DAPkinase)和其相关的drp-1,进而激发Cytc的释放，从而导致细胞的凋亡。心肌肥厚过程中的凋亡现象实验表明，在心肌肥厚过程中伴有心肌细胞的凋亡和间质增生。Bing运用Massons三重染色法观察老龄自发性高血压大鼠(SHR)的左心室发现，在大鼠心肌肥厚模型,增加后负荷第1天心肌细胞即出现凋亡，第4天达到最大值，30天后恢复正常水平，在压力超负荷的初期，心肌细胞凋亡可能是对应激的短暂反应，但对心功能却产生了明显的影响。此外在自发性高血压大鼠的研究发现，随着周龄延长其高血压进行性增长,进而出现心肌肥厚及心室重构，最终导致心力衰竭或猝死。在心脏功能降低的自发性高血压大鼠，心肌凋亡细胞明显多于心功能正常的大鼠［13,14］，提示心肌细胞凋亡数升高由可能是心功能由代偿向衰竭的重要因素。心肌细胞凋亡的诱因超负荷心肌肥厚过程中诱发凋亡的因素主要有以下几种：机械牵张机械牵拉刺激是导致心肌肥厚的主要触发机制之一。心肌细胞具有对机械刺激的感受机制，同时还可以耦联机械刺激进而通过细胞内质网应激相合素发挥重要作用。整合素是一种跨膜糖蛋白，可以通过Src-Fak-Shc-Grb-p130复合物导致丝裂原活化蛋白激酶(MARKs)、ERK1/2、JNK和p38的激活。单纯的JNK激活使心肌细胞肥大，而JNK和p38MAPK两条通路同时激活则导致细胞凋亡。另外，在血管机械刺激作用下，心肌细胞可通过整合素-Src-Fak-Ras旁路激活ERK1/2和p38而影响心衰进程。神经-体液因子肾素-血管紧张素系统(RAS)在心肌肥厚及心衰的发生和发展中具有重要作用。受体(AT1)与Gq耦联激活磷脂酶CB(PLCB)，激活的PLCB水解PIP2,生成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)，IP3促进细胞内Ca2+释放,而DAG激活蛋白激酶C(PKC),细胞内增加的Ca2+和PKC都能调节心肌细胞的成长和肥厚;AngII还可促进MARKs的快速激活,而MARKs被认为是细胞增生和分化的关键调节因子。越来越多的实验证实，Angll也是促使心肌细胞凋亡的重要诱因之一。Angll与AT1受体结合可引起心肌细胞凋亡［15］，AT1受体激活后其后续激活磷脂酶C(PLC)，使胞膜的三磷脂酰肌醇水解为磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG),IP3使肌浆网释放钙离子，使胞浆钙离子增加，激活钙/钙调蛋白依赖蛋白激酶，激活核酸内切酶，引发凋亡。其包含一系列复杂的反应过程如Bcl-2/Bax降低、P38MAP酶激活、caspase-3激活以及细胞核间的DNA断裂等［16］；而Angll与AT2受体结合能否诱导心肌细胞凋亡仍有争议。一般认为,Ang11对心肌细胞凋亡的作用取决于心肌中AT1R与AT2R比值的变化，当上调AT1R或下调AT2R时,AT1R与AT2R比值升高使心肌细胞凋亡增加，反之则降低［17］ORAS系统的另一成员醛固酮与心肌肥厚及纤维化也有十分密切的联系。研究表明,如以醛固酮拮抗剂安体舒通预处理大鼠,则可使AngII诱导的心肌细胞凋亡数减少50%，提示AngII诱导的心肌细胞凋亡至少部分是因醛固酮系统的激活而引起。氧化应激氧化应激是由于细胞内的促氧化大于抗氧化作用，导致细胞内稳态失衡，促氧化主要由活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)来完成。ROS包括含氧自由基、氧的非自由基衍生物、对氧化物、氢过氧化物、脂质过氧化物等。外界刺激信号在传递过程中产生ROS，而ROS又可以刺激信号通路，参与细胞信号转导过程。ROS能够通过多种机制影响细胞凋亡，既可以作为外界诱因，又是其他诱因在体内激发凋亡的一种中间产物，其机制可发生在凋亡过程的各环节，包括直接诱导凋亡或影响与凋亡有关的细胞内信号通路的多水平环节。通常在细胞凋亡中ROS是作为第二信使出现的［18］亡信号刺激细胞后引起ROS的升高，从而引起钙离子内流，bax(bcl2家族是凋亡分子家族中的重要成员，bax是bcl2家族中的促凋亡成员)的表达上调，线粒体通透性转变孔开放，天冬氨酸特异的半胱氨酸酶激活，最终导致细胞死亡。此外，Mounting证据提示ROS是心肌肥厚的起源信号。许多细胞外因子如蛋白激酶C;促分裂原活化蛋白激酶p38,c-Jun氨基端激酶，细胞凋亡信号激酶1,细胞外信号调节激酶，核因子-kB(NF-kb)和钙调磷蛋白磷酸酶等［19］,能诱导心肌病的心肌肥大，对ROS产生直接或间接反应°AngII诱导的心肌肥大也是通过ROS依赖细胞外信号途径实现的［20］。ROS还可以通过转录因子介导的基因表达的改变诱导心肌肥大。例如,AngII刺激ROS介导的转录因子NF-kB的活化，可引起心肌肥大。

P53肿瘤抑制蛋白P53在维持蛋白组的完整性中起着重要的作用。p53作为一个转录因子在细胞中普遍存在,正常情况下通过与标志自身降解的Mdm-2蛋白相互作用而保持低水平,DNA损伤造成的P53或Mdm-2磷酸化可防止两者相互作用，从而稳定和活化p53。根据细胞不同情况，P53不仅能通过上调P21使细胞周期静止在G1期，还能通过直接应答DNA损伤和参与其他信号系统诱导细胞凋亡。Bcl-2家族成员可阻断P53依赖的凋亡。DG/PKC系统一般认为，蛋白激酶C（PKC）以无活性形式存在于细胞质中,活化时转位到细胞膜的脂质环境中。活化的PKC可以引起细胞凋亡，也可以引起细胞增殖。活化的PKC引起的结果取决于活化的PKC的亚型，活化的PKC-B和PKC-6促进细胞凋亡，活化的PKC-e则促进细胞增殖。心肌细胞凋亡的调控gp130信号途径激活gp130信号路径可能增加心肌细胞的存活力而使心肌细胞免于调亡。在机械负荷过重的情况下，敲除gp130小鼠的左心室心肌细胞大量凋亡，同时心肌细胞迅速肥大［21］;而在SHR心脏，其gp130表达与心肌细胞凋亡率呈明显负相关［22］。另外，通过激活gp130可以增加离体心肌细胞的L型钙电流和细胞内钙转移，被认为可能参与生物机械应激时心肌代偿性重塑过程。RhoA/Rh。激酶RhoA是一种参与细胞增殖以及调节肌动蛋白骨架的小G蛋白，近来,DELRE等［23］认为，RhoA/Rho激酶能通过p53刺激线粒体的Bax表达增加,并增强其活性，激活caspase蛋白酶，导致DNA断裂，促使心肌细胞发生凋亡，促进CHF的发生发展。Rho激酶阻断剂Y-27632和HA-1077能阻断上述进程；p53显性负相突变则可以抑制Bax的上调；另外，Bax阻断物不但可以减轻DNA的断裂,而且可以抑制caspase-3和caspase-9的活性，这些手段阻断了RhoA/Rho激酶通路的不同的环节，抑制心肌细胞凋亡，从而延缓CHF的发展。ASK1（凋亡信号调节激酶一1）凋亡信号调节激酶（ASK1）属丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶（MAPKKK）家族成员，能通过MKK3/6和MKK7激活下游P38和JNK蛋白激ASK1酶［24］。最初是作为凋亡诱导激酶被发现的，新近的研究表明它与细胞的生长，分化，炎症反映有关。ASK1能被肿瘤坏死因子（TNF）、活性氧（ROS）、Fas、牵张刺激等激活，这些激活刺激主要是通过负性调节因子Trx和丝氨酸/苏氨酸磷酸化蛋白（P55）发挥作用°Trx、P55通过不同的机制调节ASK1的活性，说明ASK1拥有一个氧化应激调节的完整系统。ASK1参与细胞的生长、分化、凋亡，已知的ASK1诱导凋亡的机制主要有：压力激活蛋白激酶（JNK、p38）的活化，细胞色素c从线立体的释放，Caspase通路的激活，细胞核的碎裂以及与Fas结合蛋白Daxx的交互作用等［25］。因此，ASK1在细胞因子和氧化应激诱导的凋亡过程中具有非常重要的作用。近年来研究发现ASK1与心脏肥大的发生也存在密切关系，已有很多实验证明，ROS、TNF、Ca/钙调蛋白依赖蛋白激酶、小GTP结合蛋白、ASK1（凋亡信号调节激酶一1）凋亡信号调节激酶（ASK1）属丝裂硫氧还蛋白（Trx）调节Trx几乎存在于所有的原核及真核生物°Trx是约12kDa的蛋白，氧化条件下，Cys32和Cys35之间形成二硫键，该二硫键能被硫氧还蛋白还原酶（TrxR）通过NADPH供氢来还原［26］oATrx分为胞浆（Trx1）和线粒体（Trx2）两种亚型，与之相对应的TrxR也分别存在于胞浆（TrxR1）和线粒体（TrxR2）中。多种应激〔如病毒、过氧化氢、肿瘤坏死因子（TNFa）、一氧化氮、紫外线及X射线〕均能上调Trx的表达［27-29］oTrx在多种刺激（特别是氧化应激）条件下可诱导表达的特性提示Trx是细胞抵抗氧化应激的重要分子，能保护组织或细胞免受多种刺激的损伤［30］。Trx对凋亡的调节主要包括：硝基化修饰调节Trx的抑凋亡作用；NO依赖性S-亚硝基化修饰调节Trx的抑凋亡23作用；S-亚硝基化修饰调节Trx的抑凋亡作用；Trx对caspase的活性的调节等。Trx发挥抗凋亡效应的最可能的两个机制是直接的抗氧化和抑制ASKLTrx可以通过与ASK1的相互作用抑制凋亡［31］,Trx的氧化还原状态调节Trx和ASK1的相互作用，在还原状态下它们能相互结合,而无氧化还原活性的Trx的变异体不能与ASK1结合，但是Trx的单个半胱氨酸处于还原状态就可以与ASK1结合诱导ASK1泛素化和降解，抑制ASK1诱导的凋亡［32］。Trx2也是Ctyc释放和线粒体凋亡通路的重要调节因素［33］，Trx2可以清除ROS，阻止线粒体介导的细胞死亡；Trx2还能够通过在线粒体内锚定Ctyc，与线粒体基质中的Ctyc形成复合物而抑制凋亡信号的转递，从而抑制凋亡。此外，Trx依赖型过氧化物酶家族通过清除HO抗凋亡［33］。22细胞内钙离子超载通常钙离子在细胞内发挥第二信使的作用，多以游离形式存在，或者以钙调节蛋白结合的形式存在于细胞内。在心肌肥厚的发生、发展进程中，钙离子相关通道发生改变，造成胞质内的钙离子蓄积，钙离子作为一个细胞信号转导过程中的主要信使，介导了心肌肥厚的形成。钙离子在细胞内和细胞间主要通过浓度振荡的形式传递信号，在凋亡的过程中，振荡的钙峰可以达到微摩级的浓度。振荡的模式都离不开细胞内各种钙离子释放通道和钙离子库的调节，这种作用使细胞能够将感知的刺激转变为钙离子振荡的不同形式［34-36］。早在1977年，Kaiser等报道，用糖皮质激素诱导细胞凋亡伴随有胞浆钙离子升高。而McConkey等［37］和郭静等［38］在多种细胞模型中对各种凋亡刺激剂的检测结果却表明C钙离子浓度的升高在凋亡早期就已经发生，钙离子可能是主动调控凋亡起始的因素之一。此外，大部分诱发凋亡的刺激剂都能够同时刺激细胞钙离子浓度的升高；而抑制了某些钙释放孔道后，凋亡也被同步抑制［37,39］。另外，Bcl-2家族蛋白调节内质网钙储量和钙释放孔道性质的研究进展，以及一系列钙相关蛋白参与调控凋亡机制的发现，进一步证明钙离子在凋亡过程中的重要调节作用［34,40,41］。钙离子参与凋亡的各个过程，当前研究认为细胞内钙离子的调节作用主要是通过内质网来实现的。钙离子通过肌浆/内质网钙离子ATP酶(SERCA)从胞浆中摄入，通过肌醇-1,4,5-三磷酸受体(InsP3R)/钙离子通道或阿理诺碱受体(ryanodinereceptor)/钙离子通道释放。内质网钙离子稳态的破坏可引起细胞凋亡。Tian［42］等通过实验证明，某种凋亡刺激因素使钙离子从内质网中释放，然后引起线粒体通透孔的形成和线粒体内Ca2+超负荷，线粒体膨胀，其结果是线粒体外膜破裂，膜间隙中的促凋亡蛋白流入细胞质中，因而线粒体的凋亡途径与内质网及钙离子是密切相关的，此外，从内质网内释放的钙离子还可以激活Calpain、钙离子/钙联蛋白调节的钙调神经磷酸酶(calcineurin)、死亡相关蛋白酶(DAPkinase)和其相关的drp-1,进而激发Cytc的释放，Cytc可以使caspase9活化，从而激活caspase3，最终导致细胞的凋亡［43,44］。肿瘤坏死因子(TNF-a)TNF-a是一种多效促炎症反应细胞因子，同时TNF-a亦参与心肌细胞凋亡的调节，其介导的凋亡信号转导通路具有双向效应。TNF-a对心脏作用的最终效应取决于局部心肌中TNF-a浓度，早期低浓度的TNF-a抑制心肌细胞凋亡，持续的高浓度刺激则促进心肌细胞凋亡，炎症反应和心肌负性肌力作用。研究表明，TNF-a可通过促凋亡的三条途径(即死亡受体凋亡途径，线粒体凋亡途径和内质网应激凋亡途径)介导心肌细胞凋亡，同时也通过NF-kB、AKT等信号转导途径抑制心肌细胞凋亡。生长因子(growthfactors,GF)GF能促进组织细胞的生长和增殖，许多学者认为GF具有抑制细胞凋亡的功能。GOTTLIEB等［45］报道，IGF-在心肌组织中是重要的生长因子，能有效抑制心肌缺血再灌注引起的细胞凋亡。BUERKE等［46］也证实，IGF-1能够抑制多种原因诱发的细胞凋亡。转录因子GATA4最近的研究显示，转录因子GATA4在调节成年心肌细胞的凋亡和存活中起关键作用。GATA4是调节心肌细胞生长和分化重要调节因子,许多导致心肌肥厚基因的启动子内都包含GATA调节位点,如编码a和B-肌球蛋白重链、Angla型受体、ANF的基因。强化表达GATA4或GATA6导致培养心肌细胞或转基因小鼠发生心肌细胞肥大效应，而由calcineurin引发的心肌肥厚亦可能由NFAT-3及GATA4相互作用介导。在某些致凋亡因子如阿霉素诱发的心肌细胞调亡过程中，检测到GATA-4表达下调，通过异位表达恢复GATA-4水平则可减轻细胞凋亡［47］。PTP抑制剂线粒体通透性转运通道(Permeabilitytransitionpore,PTP)是一位于内外膜交界处的蛋白复合体,其主要功能是引起线粒体的通透性转运，调节线粒体基质中Ca2+、pH值和电荷等，以维持线粒体内外环境的稳定。在致凋亡物质的作用下，PTP开放，线粒体释放凋亡诱导因子(cytc、AIF、Smac等)，促使细胞凋亡。PTP抑制剂能抑制PTP的开放，避免了上述因素对细胞的致凋亡作用，抑制细胞凋亡。cyclosporinA(CsA)是一种PTP抑制剂，SAVIANI等[48]提出CsA能有效阻止一氧化碳引起的细胞凋亡。结语与展望细胞凋亡是机体的一种基本的生理机制，它贯穿于整个生命过程。细胞凋亡参与了压力符合性心肌肥厚的形成过程，在心肌肥厚向心力衰竭转变的过程中也是导致心肌细胞丢失的主要原因之一。随着对细胞凋亡认识的加深，越来越多学者认为,调控细胞凋亡能更有效治疗心力衰竭，与其他治疗心力衰竭的药物相比,更能提高患者的生活质量、延缓心力衰竭的恶化以及延长患者寿命，这个观点已经得到越来越多的证据证明。但是，调控心肌细胞凋亡的研究刚刚起步，尚有许多问题有待解决。因此，通过解决调控心肌细胞凋亡中的问题，以减慢心肌重构进展和临床心衰的发展，将为心衰的治疗提供新的对策。HasenfussG.Alterationofcalcium-regulatoryproteinsinheartfail-ure[J].CardiovascRes,1998;37(1):279.WilliamsRT.Calcium:Outside/insidehomeostasisandsignalling[J].BiochimBiophysActa，1998;1448(2):153-165.ZhuZM，ZhangSH，WagnerC，etal.AngiotensionAT1breceptorme-diatescalciumsignalinginvascularsmoothmusclecellsofAT1are-ceptor-deficientmice[J].Hypertension，1998;31(2):1171T177.RedfieldMM.Epidemiologyandpathophysiologyofheartfailure[J].urrCardiolRep，2000，2:179-180.MauleS,MilanA,GrossoT.Leftventricularhypertrophyinpatientswithautonomicfailure[J].AmJHypertens,2006,19(10):1049-1054.Persoon-RothertM,van-der-WeesKG,van-der-LaarseA.Mechanicaloverload-inducedapoptosis:astudyinculturedneonatalventricularmyocytesandfibroblasts[J].MolCellBiochem,2002,241(1-2):115—124.Xing,H,Zhan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