(1.4.16)-16章镇痛药药理学课件

镇痛药

镇痛药（Analgesics）概述吗啡、可待因哌替啶等人工合成镇痛药阿片受体部分激动药其他镇痛药阿片受体拮抗药概述疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护机制，也是临床许多疾病的常见症状。疼痛的概念

躯体性疼痛：身体表面和深层组织痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致；

急性痛（锐痛）：尖锐而定位清楚；慢性痛（钝痛）：强烈而定位模糊。疼痛的分类

内脏疼痛：内脏器官、体腔壁浆膜及盆腔器官组织的痛觉感受器受到炎症、压力、摩擦或牵拉等刺激所致。神经性疼痛：神经系统损伤或受到肿瘤压迫或浸润所致。疼痛的分类

作用于CNS特定部位，在不明显影响意识和其它感觉的情况下，选择性地缓解或消除疼痛的药物。在镇痛的同时，使伴随着疼痛的不愉快情绪减轻，使疼痛易于耐受。（阿片类镇痛药、成瘾性镇痛药、麻醉性镇痛药）。镇痛药的概念概述吗啡、可待因哌替啶等人工合成镇痛药阿片受体部分激动药其他镇痛药阿片受体拮抗药

镇痛药（Analgesics）其他镇痛药(非依赖性镇痛药):罗通定。阿片受体激动药:吗啡，哌替啶；阿片受体部分激动药:喷他佐辛；[分类]镇痛药阿片受体激动药[来源]

罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物；菲类：吗啡、可待因；异喹啉类：罂粟碱（松弛平滑肌、舒张血管）。

阿片（opium）生物碱类从罂粟到鸦片吗啡morphine［来源］占阿片生物碱的10%。

吸收：口服首关效应明显，F低；常注射给药

血浆蛋白结合率：30%；

分布：脂溶性低，仅少量透过血脑屏障；

代谢：经肝脏生成活性代谢产物；

排泄：主经肾脏，少量经乳汁、胆汁；

半衰期：2～3小时。［体内过程］吗啡morphine1镇痛、镇静:m,d,k-R

镇痛强大,钝痛效果最好，神经性疼痛效差镇静,安定情绪，提高对疼痛耐受力致欣快；2抑制呼吸:持久，治疗剂量即可产生（激动延髓呼吸中枢阿片受体，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢）。[药理作用]（一）CNS（centralnervoussystem）4其他CNS作用：缩瞳（副交感神经）；催吐（CTZ）；

影响体温及内分泌。（一）CNS3镇咳：激动延髓孤束核阿片受体抑制咳嗽中枢，强大，易成瘾，不用于临床。（二）smoothmuscle（兴奋）兴奋胃平滑肌→张力↑，蠕动减弱，排空延迟；兴奋肠平滑肌→张力↑，推进性蠕动↓；提高回盲瓣及肛门括约肌张力；抑制消化腺分泌；中枢抑制→减弱便意和排便反射。致便秘止泻（二）smoothmuscle（兴奋）

兴奋奥迪括约肌→胆囊压力↑胆绞痛兴奋膀胱外括约肌

尿潴留（二）smoothmuscle（兴奋）大剂量兴奋支气管平滑肌（促组胺释放所致）

降低子宫对催产素敏感性，↓子宫张力产程延长诱发/加重哮喘不影响心率及心律扩张血管，引起直立性低血压（释放组胺、激动孤束核阿片受体使中枢交感张力降低）对心肌缺血性损伤的保护作用，模拟缺血性预适应（IPC）保护心肌，减小梗死灶，减少心肌细胞死亡（三）cardiovascularsystem升高颅内压：抑制呼吸，使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高免疫抑制作用抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子分泌，减弱NKC的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病毒蛋白诱导的免疫反应。（四）immunesystem

机制

1962年,中国研究者邹刚、张昌绍首先提出吗啡镇痛作用部位在第三脑室及导水管周围灰质。1973年Snyder首先找到了阿片类药物能被特异性受体识别的证据。

μ（μ1、μ2）δ（δ1、δ2）κ（κ1、κ2、κ3）邹刚张昌绍阿片受体Opioidreceptors各亚型间具有60%的同源性；G-蛋白偶联受体。ExtracellularCytoplasmicNH2HOOC内源性阿片样肽:脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽）,内啡肽,强啡肽（A和B），内吗啡肽Ⅰ、Ⅱ。含阿片样肽神经元、内源性阿片样肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。内源性阿片样物质内源性抗痛系统抑制源自脊髓背角的痛觉上行传入通路；激活源自中脑的痛觉下行控制环路。镇痛药内源性抗痛系统

痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、P物质等递质而将痛觉传向中枢，内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体。镇痛药内源性抗痛系统促进K+外流、减少Ca2+内流，使突触前递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。激活抑制性G-蛋白→（-）ACK+通道激活Ca2+通道失活冲动→含脑啡肽的神经元P物质痛觉感受神经元镇痛药作用机制示意图P物质受体向中枢传入接受神经元冲动→含脑啡肽的神经元P物质痛觉感受神经元镇痛药作用机制示意图P物质受体向中枢传入接受神经元【作用机制】机制：吗啡与不同脑区的阿片受体(μ受体)结合，模拟内阿片肽，阻断痛觉冲动的传导，产生中枢性镇痛作用。

(+)脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片R（μ受体）镇痛(+)边缘系统、蓝斑核阿片R镇静、欣快(+)中脑盖前核阿片R缩瞳(+)延脑孤束核阿片R镇咳、呼吸抑制吗啡的作用部位１镇痛：各种剧痛；急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术；晚期癌症（长期应用）；胆、肾绞痛，须与解痉药阿托品合用；血压正常的心梗引起的心绞痛（缓解疼痛，减轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担）。

[临床应用]２心源性哮喘强心苷+氨茶碱+吗啡(1)扩张外周血管,减低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，消除肺水肿；(2)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，缓解急促浅表的呼吸；(3)中枢镇静作用利于消除紧张焦虑情绪。（休克、昏迷、严重肺部疾患、痰液过多者禁用）。3止泻：用于急、慢性消耗性腹泻。[临床应用]案例分析患者，女，58岁。风湿性心脏病8年，应用强心苷和利尿药维持治疗，昨夜突然呼吸困难，胸痛、心悸。查体：端坐呼吸，呼吸浅快，咳大量泡沫样痰，粉红色，心率120次/分，肺部湿啰音，诊断为急性左心衰竭。医嘱：坐位、下肢下垂，高流量鼻导管给氧、吗啡5mg静脉注射（缓慢）等。案例分析请分析：1.该患者为什么用吗啡？为何强调要缓慢静脉注射？2.吗啡的适应证有哪些？1副作用：嗜睡，眩晕，恶心，呕吐，便秘、排尿困难，胆绞痛，呼吸抑制，体位性低血压，免疫抑制。2耐受和依赖：停药致戒断综合征。[不良反应]躯体依赖性：指机体对药物产生适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，亦称戒断综合征（abstinencesyndrome）；

精神依赖性：药物对中枢神经系统作用产生的一种精神活动，迫使患者继续需求药物的一种病态心理，可产生欣快感。3急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小，Bp↓,体温↓

，发绀。呼吸麻痹是主要致死原因。

解救：用含5%CO2的氧气吸氧、静脉注射纳络酮、使用中枢兴奋药尼可刹米等。[不良反应][禁忌症]分娩止痛，哺乳妇女止痛；支气管哮喘和肺心病；颅内压增高；严重肝功能严重减退；新生儿和婴儿。可待因(Codeine)又称甲基吗啡；作用特点：(1)在体内有10%脱甲基为吗啡；(2)与阿片受体亲和力低，镇痛作用为吗啡的1/12~1/10，镇咳作用为1/4；(3)镇静作用不明显，呼吸抑制轻微；(4)欣快症及成瘾性也弱于吗啡；(5)用于中等程度的镇痛和严重干咳。镇痛药概述吗啡、可待因哌替啶等人工合成镇痛药阿片受体部分激动药其他镇痛药阿片受体拮抗药人工合成镇痛药又名度冷丁(dolantin)。是临床常用的人工合成镇痛药。[体内过程]吸收：口服易吸收，常注射给药。代谢：肝脏内代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用。排泄：肾；血浆蛋白结合率：60%；半衰期：3小时；哌替啶(pethidine)主要激动型阿片受体，作用与吗啡相似但较弱。1.中枢神经系统：镇痛强度为吗啡的1/10~1/7，有镇静和致欣快作用。不镇咳；2.抑制呼吸，对CTZ有兴奋作用；3.平滑肌：不引起便秘，不止泻。大剂量兴奋支气管平滑肌；轻微兴奋子宫，不对抗催产素的作用，不延缓产程；4.心血管系统：与吗啡相似（体位性低血压、颅内压升高）。[药理作用][临床应用]1.镇痛：各种剧痛，可用于分娩止痛(分娩前2~4h禁用)；2.心源性哮喘辅助治疗：用于代替吗啡；3.麻醉前给药：消除患者手术前的紧张、恐惧情绪，减少麻醉药的用量。缺点为呼吸抑制、低血压；4.人工冬眠：常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬眠疗法。1996年国家卫生部已经明确规定，癌痛病人禁忌使用盐酸哌替啶！！！国际医学界对于癌痛的治疗，强调及早、足量使用吗啡，且不限制吗啡使用量的上限！！！1.副反应：与吗啡相似。2.耐受性及成瘾性比吗啡轻，久用也可成瘾。3.偶致震颤、瞳孔散大（抗M胆碱受体作用）、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊厥，然后转入抑制（系因代谢物去甲哌替啶所致）。中毒时纳洛酮能解救其呼吸抑制作用，但不能对抗其中枢兴奋症状，可配合抗惊厥药。4.急性中毒：昏迷、呼吸抑制。禁忌症同吗啡。[不良反应]似吗啡

其它人工合成镇痛药美沙酮：激动μ受体，镇痛强度与吗啡相当，戒断症状轻，用于各种剧痛及吗啡、海洛因成瘾的脱毒治疗。芬太尼及其同系物：镇痛作用强于吗啡，主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉等，也可用于剧痛。

0.1mgfentanyl=10mgmorphine=100mgpethidine镇痛药概述吗啡、可待因哌替啶等人工合成镇痛药阿片受体部分激动药其他镇痛药阿片受体拮抗药阿片受体部分激动药喷他佐辛(pentazocine)丁丙诺啡(buprenorphine，布诺啡)布托啡诺、纳布啡喷他佐辛(pentazocine)又名镇痛新。为阿片受体的激动－拮抗药，又称部分激动药，可以激动受体和σ受体，同时又拮抗受体。作用与吗啡相似但较弱

镇痛：吗啡的1/3；呼吸抑制：吗啡的1/2；

成瘾性小（拮抗μ受体），戒断症状轻。属非麻醉药品的管理范围。[药理作用]镇痛药作用与吗啡相似但较弱减弱吗啡的镇痛作用，对吗啡产生耐受性的患者，可促进戒断症状的产生。对心血管系统不同于吗啡，大剂量可加快心率，升高血压（可能因其提高血浆NA水平）。主要用于慢性疼痛。[药理作用]阿片受体部分激动药丁丙诺啡(buprenorphine，布诺啡)是受体部分激动剂，主要用于癌症疼痛及各种剧痛。有耐受性及成瘾性。布托啡诺、纳布啡均为阿片受体部分激动药，可激动κ受体，拮抗受体，有镇痛作用。镇痛药概述吗啡、可待因哌替啶等人工合成镇痛药阿片受体部分激动药其他镇痛药阿片受体拮抗药其他镇痛药镇痛机制与阿片受体无关，镇痛作用较弱，无依赖性，为非依赖性镇痛药。特点：镇痛、安定、镇静、中枢性肌松1.镇痛作用较哌替啶弱但较解热镇痛药强，对慢性钝痛效果好，对创伤、手术后疼痛、晚期癌症的止痛效果差。2.用于胃肠、肝胆等内科疾病所引起的钝痛，也可用于头痛、痛经及分娩止痛等。延胡索乙素（消旋四氢巴马汀）及罗通定（左旋四氢巴马汀）镇痛药概述吗啡、可待因哌替啶等人工合成镇痛药阿片受体部分激动药其他镇痛