药物不良反应学习

药品不良反应

学习课件汤春芳

宁国市人民医院药剂科

三月药物不良反应学习1/91内容提要.药品不良反应概念.药品不良反应分类.影响药品不良反应产生原因.药品不良反应发生机制.有害药品相互作用.药品不良反应监测、汇报药物不良反应学习2/91

序言

.药品，指用于预防、诊疗、治疗人疾病，有目标调整人生理机能并要求有适应证、使用方法和用量物质。.药品两面性。药品既能治疗疾病，造福于人类，也能产生各种危害即不良反应。.药品不良反应现实状况；WHO统计发展中国家住院病人不良反应死亡者占0.24%-2.9%，因药品不良反应而住院病人可达0.3%-5%。

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.我国不合理用药者约占到患者总数11%至26%。在我国每年住院5000多人次中与药品不良反应相关可达250多万人次，每年死于药品不良反应近20万人。药品不良反应并未引发人们足够重视。.来自国家ADR中心数据上六个月收到ADR汇报3.6万份，其中严重百分比占4.6%。、收到ADR汇报已超出50万份。到年已达60万份药物不良反应学习4/91一、药品不良反应概念药物不良反应学习5/91

.教材定义：凡是用药后产生跟用药目标无关，给病人带来不适和痛苦反应统称为不良反应。主要包含副作用、毒性反应、变态反应、继发反应、特异质反应、及“三致”(致癌、致畸、致突变)。.WHO定义：药品不良反应是指在正常剂量药品用于预防、诊疗、治疗疾病或调整生理机能时出现有害和与用药目标无关反应。不包含错误用药、超剂量用药、病人不遵医嘱。

.《药品管理法》定义：合格药品在正惯使用方法用量情况下出现与用药目标无关有害反应。药物不良反应学习6/91.后二者均强调了用药剂量及用药方法正常性排除了有意或意外过量用药及用药不妥引发反应。.药品不良事件(ADE)药品治疗过程中出现不良临床事件。它不一定与该药有因果关系。不良反应是指因果关系确定反应。.ADR特征特异性：因药而异，因人而异滞后性：上市前临床试验研究受限(人数、年纪、病种病情、时间等)可塑性：国家、社会相关单位，包含舆论界和新闻媒体有组织、有计划进行监管和宣传教育，可使ADR降低到最低程度。药物不良反应学习7/91药品不良反应定义

合格药品在正惯使用方法用量下出现与用药目标无关有害反应。简称ADR（Adversdrugreactions)扑尔敏嗜睡、困倦、乏力药物不良反应学习8/91阿托品治疗胃肠道痉挛时引发口干特非那丁心脏毒性镇静催眠药品引发次晨宿醉现象青霉素引发过敏反应长久使用广谱抗生素引发肠道菌群失调肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎长久使用杜冷丁后依赖性首次服用降压药造成血压骤降长久使用糖皮质激素停药后病情恶化沙利度胺引发海豹肢畸形胎儿副作用毒性作用后遗效应变态反应继发反应特异质反应药品依赖性首剂效应致畸作用停药综合症药物不良反应学习9/91新;药品说明书上没有严重：1.引发死亡；2.致癌、致畸、致出生缺点；3.对生命有危险并能够造成人体不能承受或显著伤残；4.对器官功效产生永久损伤；5.造成住院时间延长，可能有生命危险，需要中止使用该药品，对不良反应需要特殊处理。普通：轻微药物不良反应学习10/91

A药品不良事件（AdverseDrugEvent，ADE）

药品治疗期间所发生任何不利医学事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。从该定义看，药品不良事件范围包含了药品不良反应，本着可疑即报标准，对有主要意义ADE也要进行监测。药物不良反应学习11/91

B群体不良反应/事件在同一地域，同一时间段内，使用同一个药品对健康人群或特定人群进行预防、诊疗、治疗过程中出现多人药品不良反应事件。药物不良反应学习12/91

C信号（signal）一个起源于汇报药品和不良事件可能存在因果关系信息，这种关系是未知或者以前文件中未完全提及。通常形成信号需要1个以上汇报，并要依赖于事件严重程度和信息质量。药物不良反应学习13/91

D药源性疾病（DrugInducedDiseases，DID）在预防、诊疗、治疗或调整生理功效过程中，与用药相关人体功效异常或组织损伤所引发临床症状。与ADR不一样是，引发药源性疾病并不限于正惯使用方法和用量，还包含过量、误用药品等用药差错所造成损害。药物不良反应学习14/91F用药差错有相当一部分药品不良反应是因为用药不妥或人为失误造成，所以是可预防。其中主要包含：①误诊；②处方药品不对，或者药品适当但剂量不对③病人有未发觉疾病、遗传原因或过敏症可造成对药品不良反应；④自我药疗；⑤不恪守要求药品疗程；⑥病人服用各种不一样药品（多重用药），可造成相互作用。

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二、药品不良反应主要临床表现与分类（一）药品不良反应主要临床表现

副作用(sideeffect）毒性作用（toxiceffect）后遗效应（residualeffect）变态反应（allergicreaction）继发反应特异质反应（idiosyncraticreaction）过分反应首剂效应停药综合征药品依赖性（drugdependence）致癌、致突变、致畸作用药物不良反应学习16/911、副作用(sideeffect）一个药品可能含有各种生理活性。这些生理活性可能同为治疗作用，也可能只有其中一个为治疗作用。此时其它作用可视为副作用。如抗敏药品引发嗜睡，降糖药引发低血糖，降压药引发血压过低等等。中药一样含有毒副作用。如七叶一枝花、了哥王、川乌、木通、巴豆、艾叶等中药不但有副作用，还含有较强毒性。药物不良反应学习17/912、毒性反应（toxiceffect）指药品引发生理改变、机能、结构异常或病理改变，通常发生在超出要求使用剂量或长久使用情况下。药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量比较靠近药品轻易引发毒性反应。另外，肝肾功效不全者、老人、儿童易发生毒性反应。毒性反应可分为急性毒性和慢性毒性。前者普通由机体一次摄入药品剂量过大引发，后者则因为机体长久用药或因为肝肾功效不全造成药品在体内蓄积。药物不良反应学习18/91急性毒性多在一次大剂量用药后发生，含有突发性，轻易识别。慢性毒性多在用药较长一段时间后发觉，含有隐匿性，不易识别。据临床观察，因为个体差异，有些人有毒性反应出现时，其机体不一定到达中毒浓度，当机体使用了中毒剂量时可能并不出现毒性反应。药物不良反应学习19/913、后遗效应（residualeffect）

血药浓度已降至最低有效浓度以下时残余生物效应，也称后效应或后遗作用。因为个体差异，发生在个他人身上后遗效应有可能是严重毒性反应，也可能是一些轻微不适。如一次给予氨基苷类药所导耳聋，一次给予安眠药引发宿醉现象。药物不良反应学习20/914、变态反应（allergicreaction）俗称过敏反应，是一个对机体能造成伤害非正常免疫反应，即变态反应。变态反应为最常见ADR之一，能造成机体各个系统伤害，通常以皮肤反应易见和多见，而其它系统和部位反应含有隐匿性不易识别。如变态反应引发肾小球肾炎、血尿、药源性红斑狼疮、内脏出血等。变态反应普通与药品剂量大小无显著关系，与药理作用无关，发生率高，难以预测。药物不良反应学习21/915、继发反应继发反应并非药品直接作用，而是药品作用所诱发连锁反应。广谱抗生素引发正常菌体失调造成二重感染，伪膜性肠炎；抗肿瘤药品引发机体免疫功效低下诱发二重感染。药物不良反应学习22/916、特异质反应（idiosyncraticreaction）

又称特应性反应。指少数人用药后出现与药理作用完全无关特殊反应。这一部分人被称为特异体质者。即使这类反应也可称为个体差异，但与普通个体差异不一样是，普通人群个体差异主要表现在对药品反应是量差异，而特异体质者表现为对药品反应存在质差异。如含有酶缺点者、遗传缺点者、受体缺点者、药品代谢多态型等。药物不良反应学习23/917、过分作用使用推荐剂量时出现过强治疗效应称之为过分作用。过分作用普通发生在对药品含有过分敏感个体。8、首剂效应药品首次参加体内处置，机体对药品不耐受性。这种不耐受性可能表现为药品过分作用，也可能与药理作用无关。首剂效应与过分作用类似但又有不一样。首剂效应发生在用药最初阶段，为一过性，机体会渐渐适应。药物不良反应学习24/919、撤药反应（撤药综合症）因长时间使用某药品、药品参加了集体代谢调整，改使机体对药品作用已经适应或形成依赖，一旦撤药或停药，机体会处于不适状态。此时，原有症状反跳。撤药反应不是药品直接作用。对于使用参加机体调整、代谢、补给不足药品，如抗高血压药、抗甲状腺药、降糖药、皮质激素类药品等，尤其要注意。药物不良反应学习25/9110、药品依赖性（drugdependence）药品依赖可分为精神依赖(心理依赖性)和身体依赖。药品与机体相互作用造成一个精神状态和躯体状态。机体因重复用某种药产生某种特定感受，如舒适感和满足感。为保持取得这种感受而追求连续用药心理和行为。其主要表现是为取得某药品强迫行为和一系列精神和生理反应。药物不良反应学习26/91同一个人即可产生精神依赖又可产生身体依赖，此为交叉依赖。也可只有精神依赖而无身体依赖。身体依赖性也称生理依赖性。停药后有戒断症状出现，身体出现一系列不适。含有成瘾性药品轻易产生依赖性，如麻醉性镇痛药和部分精神药品。药物不良反应学习27/9111、致癌因药品引发癌症或诱发癌症称为药品致癌作用。药品是化学物质中致癌性最强一类。癌症潜伏期少则数月，多则多年，或发生在用药者本人，或发生在用药者子代，难以预测，只是发生后才知道。

药物不良反应学习28/9112、致畸、致突变因药品引发胎儿畸形为药品致畸作用。其原因可能因为药品直接作用或间接作用造成基因突变、染色体缺失、断裂、异味或胚胎发育异常。致畸药品很多，主要有抗肿瘤类、抗精神病类等。因为药品在临床试验阶段不允许做致畸试验，动物试验结果又不能完全反应人真实情况，故药品对人类致畸试验安全性当前尚无法取得。药物不良反应学习29/91二、ADR分类药物不良反应学习30/9131药品不良反应A型B型C型不良反应与药理作用关系常见(大于1%)剂量相关时间关系较明确可重复性在上市前常可发觉如，感冒药-嗜睡罕见(<1%)非预期较严重时间关系明确青霉素钠-过敏性休克背景发生率高非特异性(指药品)没有明确时间关系潜伏期较长不可重现机制不清药品不良反应分型药物不良反应学习31/91（二）药品不良反应分类A型药品不良反应（量效关系亲密型）

B型药品不良反应（量效关系不亲密型）

C型药品不良反应药品相互作用引发不良反应药物不良反应学习32/91

（二）药品不良反应分类

1、量效关系亲密型（A型反应）ADR与剂量有直接关系，可依据病人治疗需要和耐受程度，调整剂量防治是药品药理学作用相对增强结果，或由药品或其代谢产物引发毒性作用可在动物毒理学研究中发觉,临床能够预见和预防发生率高(>1%)，死亡率低可继续用药药物不良反应学习33/91（二）药品不良反应分类

2、量效关系不亲密型（B型反应）正常药理作用无关异常反应:病人敏感性增高，对药品反应发生质改变，与遗传药理学变异或取得性药品变态反应相关。难以在首次用药时预见，只有在病人接触药品后才能发觉,马上停顿并防止再用该药。如特异质反应、药品变态反应，药后效应型如致癌性，免疫抑制、抗生育、致畸性、对乳汁影响等发生率<1％，但死亡率高。药物不良反应学习34/91（二）药品不良反应分类

3、迟现型（C型反应）普通用药后很长一段时间后出现，潜伏期较长，药品和药品不良反应之间没有明确时间关系，又称为迟现性不良反应。其特点是发生率高，用药史复杂，难以预测。有些与癌症、致畸相关，发生机制大多不清，有待深入研究。

药物不良反应学习35/914药品相互作用引发不良反应4.1药剂学相互作用：两种或两种以上注射液混合，可产生沉淀，有时沉淀不显著，难免发生事故。比如：氢化可松注射液用50%乙醇作溶剂，当与其它注射液混合时，因为乙醇稀释，可析出不易查觉沉淀，造成ADR。

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4.2药动学相互作用：1.影响吸收相互作用：普鲁本辛可降低胃排空速度，灭吐灵可加速胃排空速度。当与扑热息痛或阿司匹林适用时，药品抵达肠道时间因普鲁本辛而延缓，因灭吐灵而加速，影响药品吸收。2.竞争血浆蛋白结合相互作用：氟西汀与血浆蛋白结协力强，能取代已经与血浆蛋白结合洋地黄毒苷，两药同服，能造成洋地黄毒苷游离，血浆浓度增高，超出安全范围，引发药源性疾病。

药物不良反应学习37/914.3药效学相互作用：1.改变受体或组织敏感性：利尿药可使心脏对强心苷敏感性增强，适用时易出现心律失常。2.影响受体以外部位：麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺等可加强催眠药作用。利尿药、麻醉药、中枢神经抑制药和心得安等能加强降压药疗效。

药物不良反应学习38/915．赋形剂、溶剂、稳定剂、染色剂、杂质、分解产物、污染物、异物原因药品赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂：胶囊中色素常可引发固定性药疹。用二甘醇为溶剂液体制剂，曾数次酿成严重事故，如1927年美国磺胺酏事件、1996年海地对乙酰氨基酚口服液事件。药物不良反应学习39/91药品副产物、分解产物原因：20世纪60年代丹麦发生非那西汀中毒死亡事件，是因为副产物对氯乙酰苯胺所致；阿司匹林引发哮喘是副产物乙酰水杨酰和乙酰水杨酸酐所致。阿司匹林分解产物游离水杨酸，可引发腹痛。

药物不良反应学习40/91污染物及异物原因：血液制品引发艾兹病、乙型肝炎、丙型肝炎。牛源性药品引发疯牛病问题：明胶、神经节苷酯。大输液中颗粒物可引发肺部肉牙肿。药物不良反应学习41/91三、影响药品ADR产物产生原因

药物不良反应学习42/91.药品方面原因.机体方面原因.其它原因(用药路径、联适用药、用药时间)药物不良反应学习43/91四、药品不良反应发生机制

药物不良反应学习44/91.甲型不良反应发生机制：药代动力学原因:①药品吸收②药品分布③药品生物转化④药品排泄机体原因：靶器官敏感性增强(介入疗法)药物不良反应学习45/91.乙型不良反应发生机制：药品原因：添加剂氧化、分解聚合产物。如青霉素过敏反应主要为其分解产物青霉噻唑酸、青霉烯酸等引发；四环素降解产物差向四环素和脱水差向四环素毒性分别是四环素70倍和250倍，对肾小管损害很大，它使人体排钾和硷，造成严重低钾和酸中毒机体原因：遗传性代谢酶缺点其它原因：如过敏反应、致癌、致畸等多可归于乙型不良反应。药物不良反应学习46/91.甲型不良反应：因为药品药理作用所引发不良反应，与剂量相关，且多数能够预测，发生率高，但死亡率低.乙型不良反应：与正常药理作用无关，为一个异常反应，通常难以预测，常规毒理学筛选也不能发觉，发生率低但死亡率高药物不良反应学习47/91

五、有害药品相互作用

药物不良反应学习48/91.联适用药各有利弊

利：提升疗效、减轻副作用，同时治疗各种疾病，延缓机体耐受性或病原耐受性产生弊：药品联用具种数与药品相互作用或不良反应发生率呈正相关药物不良反应学习49/91.适用药品总数与不良反应发生率关系

国外资料合并用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-102011-152816-2054药物不良反应学习50/91国内资料合并用药数(种)不良反应发生率(%)2-31.8-2.74-63.9-6.17-107.3-8.3药物不良反应学习51/91六、药品不良反应监测、汇报药物不良反应学习52/91拜斯亭降低血脂1997年上市横纹肌溶解肾功效不全年撤市修改说明书因为药品上市前研究不足，使得一些意外、未知、发生率低不良反应只有在上市后大面积推广使用中才能显现（一）填补药品上市前研究不足，为上市后再评价提供服务开展ADR监测主要意义药物不良反应学习53/91

工作背景美国FDA提出风险警示头孢曲松钠新生儿死亡含钙溶液/药品适用肺、肾中出现钙-头孢曲松钠沉淀物生产企业联合公布消息修改药品说明书（二）促进临床合理用药开展ADR监测主要意义药物不良反应学习54/91

国家中心对此提出关注提出安全提议对该品种通报分析、评价清热、解毒、利湿控制感染两次蒸馏鱼腥草注射液三白草科植物蕺菜鲜品过敏性休克暂停该品种（三）为遴选、整理和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持开展ADR监测主要意义药物不良反应学习55/91含有药理作用非索非那定不能透过血脑屏障，成为最受欢迎抗过敏药品特非那丁死亡汇报新型抗组胺药心脏毒性撤市特非那定代谢产物（四）促进新药研制开发开展ADR监测主要意义药物不良反应学习56/91搜集ADR汇报

分析

评价

研究

公布信息

采取办法

防止重复发生

齐二药事件我国药品不良反应监测系统发挥了至关主要作用，充分表达了我国药品不良反应汇报制度重大意义（五）及时发觉重大药害事件，预防药害事件蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定开展ADR监测主要意义药物不良反应学习57/91我国法律法规中相关要求《中华人民共和国药品管理法》《药品不良反应汇报和监测管理方法》《医疗机构药事管理暂行要求》药物不良反应学习58/91《中华人民共和国药品管理法》

（84年颁布，年20次修订，年12月1日执行主席令第四十五号）第七十一条国家实施药品不良反应汇报制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考查本单位所生产、经营、使用药品质量、疗效和反应。发觉可能与用药相关严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门汇报。详细方法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制订。药物不良反应学习59/91《药品不良反应汇报和监测管理方法》第三条国家实施药品不良反应汇报制度。药品生产企业，药品经营企业、医疗卫生机构应按要求汇报所发觉药品不良反应。药物不良反应学习60/91.1988年国家开始建立药品ADR监测试点1998年正式加入世界卫生组织国际药品监测合作计划开始，国家药品不良反应监测中心开始不定时公布《药品不良反应信息通报》3月15日，公布《药品不良反应汇报和监测管理方法》7月1日，国家重新修订施行《药品不良反应汇报和监测管理方法》药物不良反应学习61/91.药品不良反应汇报和监测存在问题

1.认识问题①我们对药品不良反应汇报监测意义认识不高②临床担心上报不良反应会给自己带来负面影响，怕病人来找麻烦。另首先医生把ADR混同于医疗差错和事故，当做是用药错误，害怕卷入医疗纠纷，顾虑重重，怕惹火上身，所以不愿汇报

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③认识不到位，医院内绝大多数人员对ADR缺乏正确认识，对其危害性了解不够，没有引发足够重视。认为ADR是用药过程中出现正常现象，不用大惊小怪。没有投入人力、物力来开展这项工作。还有认为ADR是临床用药错误所致，怕影响科室和个人声誉和经济效益，以致不愿主动主动上报本科室ADR。药物不良反应学习63/912.客观问题①报表严重程度登记标准选择不准确。严重—过敏性休克；普通—轻微皮疹、喉干、面部麻木、瘙痒。什么是严重不良反应《方法》说很清楚，引发死亡、致畸、致癌，或出生缺点，对生命有危险，并能够永久活显著伤残，对身体功效产生永久损伤，需要住院药物不良反应学习64/91②不良反应过程描述以及处理情况描述不详细(1)最初一次统计(症状、体征、相关检验)。(2)病情动态改变(症状、体征、相关检验)。(3)治疗办法、治疗效果以及ADR发生时间、连续时间、好转时间。③ADR关联性评价不准确药物不良反应学习65/91

医疗机构怎样开展药品不良反应监测工作：（一）

成立药品不良反应监测领导小组，建立药品不良反应监测网络；（二）

确定专职ADR汇报员；（三）

做好教育和培训工作；（四）

药师下临床；(五)把ADR监测工作与指导临床合理用药结合起来;(六)加强药品不良反应信息工作。这六条是开展ADR监察工作条件。药物不良反应学习66/91（一）建立药品不良反应监测网络

临床科ADR汇报员院外ADR信息搜集

药师护师医师患者及亲属学术会议各地ADR监测中心计算机联网查询报刊杂志医药企业上级ADR通报

医院药品不良反应监测领导小组医院ADR教授咨询室医院ADR监测室药物不良反应学习67/91

（二）确定专职ADR汇报员

1、在医院只要有药品使用和与药品使用相关科室，都应确定专职ADR汇报员（医、护、药、技）；2、这些ADR汇报员必须保持与患者有良好沟通和联络，当然也要注意沟通技巧和方法；3、有条件单位，应建立药历，建立药历一是对住院病人和相对固定门诊患者，二是对使用新药或国家指定需要监测药品病人。做到有放矢，利于ADR发觉和ADR汇报搜集；4、应建立对ADR监测汇报工作突出科室和个人激励办法。抓好这项工作既可提升医疗质量，又表达了服务态度改进。药物不良反应学习68/91

（三）做好ADR监测员培训工作

培训对象应包含药学专业和全部医务人员；培训目标是使接收培训者提升ADR监测意识，发挥监测主动性，并掌握ADR汇报方法；培训内容包含国家关于ADR监测汇报法律法规、ADR概念界定、ADR分类、惯用ADR监测方法和程序、对严重ADR事件分析等。

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（四）药师下临床

药师下临床是做好ADR工作关键，这在一些发达国家和国内一些医院已经形成了制度。其好处是：1、药师能够面对面地听取和搜集医护人员及病人在用药中所出现问题；2、能有效地预防和降低药品不良反应发生，尤其是一些药品已知不良反应，更不应该发生；3、能够提升病人对药品治疗地依从性；4、有利于提升药学技术人员专业素质；5、有利于