NSAIDs类药物的合理应

目录NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结现在是1页\一共有54页\编辑于星期一NSAID的百年发展非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史1860年Rev.EdmondStone观察到柳树皮有明显止痛效果水杨酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百种的NSAIDs逐步发展和上市1971年1991-1995年2002年环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成发现COX-3JohnVane提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说现在是2页\一共有54页\编辑于星期一NSAIDs类药物作用机制花生四烯酸前列腺素维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜炎症、疼痛环氧化酶NSAIDs类药物现在是3页\一共有54页\编辑于星期一COX的发现与对其初步认识WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393–G400

WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):1134–1140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):3785~3789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982COX分类、功能及与NSAIDs的关系COXCOX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关现在是4页\一共有54页\编辑于星期一藉此而分类COX-2抑制剂昔布类塞来昔布罗非昔布传统NSAIDs水杨酸类阿司匹林苯胺类非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮吲哚类消炎痛舒林酸昔康类美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬双氯芬酸COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药物现在是5页\一共有54页\编辑于星期一目录NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结现在是6页\一共有54页\编辑于星期一常见NASIDs药物药效比较现在是7页\一共有54页\编辑于星期一布洛芬有效缓解关节炎患者的疼痛AnnRheumDis2004;63:1028-1034

关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度（VAS评分）的降低程度明显大于扑热息痛组时间（天）疼痛强度（mm）*P<0.05,**P<0.005现在是8页\一共有54页\编辑于星期一氟比洛芬的疗效亦在荟萃分析得到证实IntJClinPract,August2007,61,8,1396–1406关节肿胀关节僵硬关节疼痛现在是9页\一共有54页\编辑于星期一传统NSAIDs类药物的疗效

已被全球认可NSAIDs——世界范围使用最广泛的一类处方药美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年,1200万张用于>60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs

3000万人/天，>60岁占40%

5亿/年现在是10页\一共有54页\编辑于星期一胃肠道不良反应

——传统NSAIDs主要不良反应ClinicalTherapeutics,

Volume21,Issue6,

June1999,

Pages992-1003胃肠道不良反应是传统NSAIDs主要不良反应，发生率可达20%现在是11页\一共有54页\编辑于星期一服用NSAIDs的骨关节炎患者

以老年人居多年龄骨关节炎患者NSAIDs处方量百分比AlimentPharmcolTher2000;14:177-185

服用NSAIDs的骨关节炎患者以65岁以上老年人居多现在是12页\一共有54页\编辑于星期一新的设想……20世纪90年代初，医学对COX尤其COX2有了新的认识。于是，人们设想——是否可以特异性抑制COX-2，以最大限度地降低胃肠道不良反应？现在是13页\一共有54页\编辑于星期一确有研究证实：

COX-2抑制剂可减少胃肠道不良反应塞来昔布和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较ArthritisResearch&Therapy2005,7:R644-R66531项研究（纳入患者39,605例，平均用药时间7个月）的荟萃分析显示：优于非选择性NSAIDs劣于非选择性NSAIDs0.71(0.550.91)0.70(0.600.80)0.01.00.35(0.220.56)症状性溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少＞20g/L因胃肠道不耐受而停药

相对风险(95%CI)注：塞来昔布剂量为：200-400mg/d现在是14页\一共有54页\编辑于星期一JAMA.2000;284:1247-1255塞来昔布与NASID消化性溃疡并发症发生率对比也有不同的声音：昔布类降低胃肠道不良反应方面与传统NSAID无差异CLASS研究：塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究P=0.09消化性溃疡并发症发生率（%）现在是15页\一共有54页\编辑于星期一降低了胃肠道不良反应，那么SCOX-2i的疗效又如何？现在是16页\一共有54页\编辑于星期一塞来昔布疗效并不强于双氯芬酸RA患者接受双氯芬酸150mg与塞来昔布400mg疗效对比Lancet1999;354:2106–11组间比较均无差异除第16周，组间比较均无差异关节肿胀数关节疼痛数对655例RA患者分别接受双氯芬酸150mg或塞来昔布400mg治疗。塞来昔布双氯芬酸现在是17页\一共有54页\编辑于星期一帕瑞昔布的镇痛效果不优于氟比洛芬麻醉诱导：诱导前给与帕瑞昔布钠40mg与氟比洛芬酯50mg，观察术后2、4、8、12、24h疼痛评分。采用视觉模拟评分(visualanalogscale，VAS)评分：0为无痛；10为最痛患者术后24h内各时点VAS评分全科医学临床与教育2010年11月第八卷第6期择期行腹腔镜胆囊切除术患者90例组间比较无差异，P均>0.05现在是18页\一共有54页\编辑于星期一帕瑞昔布的镇痛效果亦不优于酮咯酸酮咯酸组:n=25；帕瑞希布:

n=25MINERVAANESTESIOL2008;74:475-9

帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛效果与NSCOXI的比较P>0.05

现在是19页\一共有54页\编辑于星期一SCOX-2I疗效未超越非选择性NSAIDs！SUCCESS-1研究SUCCESS-1研究结果TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266COX-2I（塞来昔布）与非选择性NSAIDs（萘普生和双氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具有相同的疗效SUCCESS-1研究：迄今为止最大样本的骨关节炎临床研究。共入选患者13274例现在是20页\一共有54页\编辑于星期一更重要的是……现在是21页\一共有54页\编辑于星期一罗非昔布显著增加心血管血栓性事件VICTOR研究NEnglJMed2007;357:360-9.罗非昔布与安慰剂相比心血管血栓性事件显著增高现在是22页\一共有54页\编辑于星期一罗非昔布与萘普生相比

心血管血栓性事件显著增高罗非昔布的心血管血栓性事件的相对危险性是2.38VIGOR研究JAMA2001;286:954-9发表在NEJM杂志的一项VIGOR试验中，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（MI、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等）现在是23页\一共有54页\编辑于星期一荟萃分析亦证实

塞来昔布增加心血管事件发生率心血管事件包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰以及血栓事件Circulation.2008;117:2104-13FavorCelecoxib

FavorPlacebo

循证医学证实塞来昔布增加心血管事件发生率现在是24页\一共有54页\编辑于星期一伐地昔布、帕瑞昔布

增加CABG术后患者心血管事件NEnglJMed.2005;352:1081-91.伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG术后心血管事件发生风险现在是25页\一共有54页\编辑于星期一荟萃分析：SCOX-2I类药物整体增加心血管风险高达42%！BMJ.2006;332:1302-8增加42%纳入45373例特异性服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs患者，比较各组心肌梗死、卒中、血管死亡等严重心血管发生风险，其中SCOX-2I使严重心血管事件相对增加现在是26页\一共有54页\编辑于星期一SCOX-2I还会增加肾脏相关事件发生风险JAMA.

2006;296(13):1653-1656.SCOX-2I包括：罗非昔布，塞来昔布，伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等

肾性并发症:

外周水肿，高血压，肾功能异常114RCTs，116094名参与者(用药组：10126Vs对照组：10174)现在是27页\一共有54页\编辑于星期一此外，研究发现SCOX-2I会延迟骨愈合该研究纳入了多项NSAIDs对骨愈合影响的近期动物试验和临床研究。研究结果显示塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布以及吡罗昔康对骨愈合都有抑制作用。Pharmaceuticals2010,3,1668-1693现在是28页\一共有54页\编辑于星期一越来越多COX-2抑制剂的不良反应2004年9月，罗非昔布（万络）——因心血管副反应退市2005年4月，伐地昔布——因心血管及皮肤副反应严重撤市2005年4月，FDA要求塞来昔布说明书中增加黑框以示警告2006年9月20日FDA拒绝帕瑞昔布钠（特耐）美国上市申请2009年3月“鲁本事件”伪造21篇关于昔布类药物论文现在是29页\一共有54页\编辑于星期一目录NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结现在是30页\一共有54页\编辑于星期一很有必要重新审视COX抑制作用及机理似乎SCOX-2I也不像预期的那么完美，因此，很有必要重新审视COX抑制作用及机理，从根源上再次做以分析现在是31页\一共有54页\编辑于星期一我们要追究两个问题：为何SCOX-2I疗效相对于传统NSAIDs无优势？为何SCOX-2I会显著增加心血管事件风险？现在是32页\一共有54页\编辑于星期一研究表明：COX-1参与炎症与疼痛已经有研究表明：COX-1和COX-2同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）现在是33页\一共有54页\编辑于星期一

COX-1参与病理过程证据动物实验性关节痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态各组n=8Physiol.Res.2009,58:419-25右腿（处理）左腿（未处理）对照现在是34页\一共有54页\编辑于星期一COX-1参与病理过程疼痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态；COX-2在第5天时mRNA和蛋白表达最高；COX-1mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-1和痛觉维持密切相关COX-1与实验性关节痛维持密切相关蛋白相对含量

mRNA相对含量

各组n=8,实验组Vs对照组*P<

0.05

，**P<

0.01，***P<

0.001Physiol.Res.58:419-425,2009现在是35页\一共有54页\编辑于星期一COX-1参与病理过程特异性COX-1抑制剂能有效抑制术后疼痛敏化和维持AnesthAnalg2005;100:1390–3SCOX-1抑制剂有效抑制术后疼痛；SCOX-2抑制剂镇痛效果不明显，提示COX-1在大鼠术后疼痛中起了关键性作用。

各组n=6治疗组Vs安慰剂组*P<0.05,***P<

0.001安慰剂特异性COX-2抑制剂特异性COX-1抑制剂撤足阈值：疼痛指标，其值越低，疼痛越明显基础研究新发现现在是36页\一共有54页\编辑于星期一COX-1参与病理过程COX-1倾向性抑制剂能有效抑制外周神经疼痛

COX-1倾向性抑制剂能有效缓解外周神经损伤引发的神经痛，时间长达1周。

而COX-2倾向性抑制剂镇痛效果只能维持24h；提示COX-1和神经痛觉维持有关；

COX-1倾向性抑制剂能有效缓解疼痛；BrainResearch937(2002)94–9PSNL:部分坐骨神经结扎

各组n=6,与基线值比较*p<

0.05基础研究新发现给予COX-1抑制剂给予COX-2抑制剂VONFREY毛发实验VONFREY毛发实验现在是37页\一共有54页\编辑于星期一SCOX-2I镇痛效果不强于NSCOXI

得到合理解释COX-1不仅限于生理功能，还参与病理（炎症与疼痛）过程NSCOXI镇痛效果可能优于SCOX-2ISCOX-2I：仅特异性抑制COX-2传统NSCOXI：非选择性抑制COX-1和COX-2VS现在是38页\一共有54页\编辑于星期一我们要追究两个问题：为何SCOX-2I疗效相对于传统NSAIDs无优势？为何SCOX-2I会显著增加心血管事件风险？现在是39页\一共有54页\编辑于星期一尽管目前发现

所有NSAID类药物均有心血管风险0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs布洛芬萘普生罗非昔布

>25mg其它

NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正后比值比

(95%可信区间)1.00

(对照)0.86

(0.69-1.07)1.09

(0.99-1.21)1.18

(1.04-1.35)3.15

(1.14-8.75)1.16

(1.04-1.30)1.33

(1.09-1.63)1.69

(0.97-2.93)罗非昔布

25mg1.29

(0.93-1.79)AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.†对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。GrahamDJ,CampenD,HuiR,etal.Lancet.2005.现在是40页\一共有54页\编辑于星期一但是，SCOX-2I的心血管风险尤其高！BMJ2011;342:c7086NSAIDs对心梗的风险入选31项研究，受试者达到116429例患者，115000多例患者随访了数年现在是41页\一共有54页\编辑于星期一可能的作用机制选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。现在是42页\一共有54页\编辑于星期一从“FitzgeraldHypothesis”说起……血栓素（TxA2）前列环素（PGI2）COX-1COX-2ProcNatlAcadSciUSA96:272-277,1999.促进血小板聚集抑制血小板聚集现在是43页\一共有54页\编辑于星期一特异性抑制COX-2会使平衡被破坏血栓素前列环素COX-1COX-2促进血小板聚集抑制血小板聚集传统NSAIDs血栓素前列环素COX-1COX-2促进血小板聚集抑制血小板聚集SCOX-2IProcNatlAcadSciUSA96:272-277,1999.传统NSAIDs作用机制SCOX-2I作用机制现在是44页\一共有54页\编辑于星期一这就能解释为何SCOX-2I会增加血栓性事件VIGOR研究中罗非昔布的获益和危险现在是45页\一共有54页\编辑于星期一实际上，特异性阻断COX-2

可致多种不良反应发生SCOX-2I在阻断炎症部位COX-2的同时，也抑制全身各个器官COX-2的作