系统性红斑狼疮病的诊治进展专家讲座

系统性红斑狼疮病诊治进展

系统性红斑狼疮（SLE）是一个未知病因多系统本身免疫疾病。普通认为与遗传素质性激素和环境原因等相互作用引发机体免疫调整功效紊乱，造成SLE发生和连续，使疾病不易缓解。系统性红斑狼疮病的诊治进展第1页一、遗传原因：人类狼疮在一些种族人群中发病率显著高于其它种族，SLE发病有家族聚集倾向。当前已知与SLE亲密相关基因主要存在于人类主要组织相容性复合体（HLA或MAC）一些基因位点上。人类MAC基因复合体位于第6对染色体短臂上，MAC是人类最具多态性（Polymorphism）遗传系统。与SLE亲密相关主要是MHC—II、III类基因，尤其是MHC—II类D区基因。后者在免疫应答中发挥主要功效，这部分基因缺点可能造成免疫功效紊乱，造成本身免疫现象。系统性红斑狼疮病的诊治进展第2页MAC—II类基因位点与SLE中一些类型本身抗体产生亲密相关。血清中含有特点类型本身抗体病人临床上常有对应特殊表现。如高滴度IgG型ds—DNA抗体与肾炎相关抗心磷脂抗体与高凝状态相关等。所以说MAC—II类基因“塑造”了本身抗体谱，同时也“塑造”了临床疾病II型。不一样种类人群中MAC基因位点发生频率不一样种族发生SLE有差异，白种人较低，黄种人、黑种人较高，我国属高发人种。系统性红斑狼疮病的诊治进展第3页二、性激素性激素普通能平行地抑制细胞免疫和增加本身抗体产生。研究表明，SLE患者性激素代谢异常与体内微粒体同功酶遗传缺点相关。系统性红斑狼疮病的诊治进展第4页三、环境原因1、紫外线；2、药品：其结构特点是含有一个反应性芳香族氨基团或联氨基团。（诱发机制不明）3、饮食；4、感染；5、其它：严重心理、生理压力。系统性红斑狼疮病的诊治进展第5页与SLE相关环境原因必定相关：紫外线；染发剂（含芳香族胺）。系统性红斑狼疮病的诊治进展第6页很可能相关：化学物质：肼类、酒石酸、食物染料、其它芳香族胺。食物：含补骨脂素（芹菜、无花果、欧芹、欧洲防风）含联氨基团（蘑菇、烟熏食物）含L—D元素（苜蓿类种子、新芽，其它豆荚类）严重生理或心理压力感染：寄生虫（如锥虫）；细菌（分支杆菌）病毒或逆转系病毒。系统性红斑狼疮病的诊治进展第7页可能相关：烟草；氯化乙烯；石棉；硅石；硅酮多聚物；一些免疫接种。系统性红斑狼疮病的诊治进展第8页免疫异常1、B细胞功效亢进；2、T细胞功效异常；3、NK细胞异常；4、抗淋巴细胞抗体；5、细胞因子产生异常。IL-1IL-2降低，IL-4IL-6分泌增生，IL-6与狼疮脑（中枢N相关）。SLE中r-干扰素活性增强，造成B细胞产生过量免疫球蛋白。用r-干扰素治疗可造成狼疮综合征发生。系统性红斑狼疮病的诊治进展第9页

T细胞亚群表面标志功效杀伤性T细胞CD3+CD4-CD8+杀伤靶细胞（CTLTC）分泌TNF-抑制性T细胞CD3+CD4-CD8+抑制靶细胞功效Ts分泌TSF诱导-辅助性TCD3+CD4+CD8-分泌淋巴因子细胞（Tinol/TH）辅助TBM4应答迟发型超敏反应CD3+CD4+CD8-分泌MIFIFN-rT细胞（TDTA）系统性红斑狼疮病的诊治进展第10页T细胞执行两种类型功效，即效应功效和调整功效。效应功效表现为对靶细胞杀伤作用：见于抗感染、免疫、移植免疫、肿瘤免疫和迟发型超敏反应等过程。调整功效表现为免疫应答过程正反馈（增强）及负反馈（抑制）调整作用。免疫调整功效是多群T细胞帮助作用结果。其调整方式主要是经T细胞分泌淋巴因子介素作用。系统性红斑狼疮病的诊治进展第11页诊疗美国风湿病学会1982年SLE分类标准对诊疗SLE很有价值。共11项：1、颧部红斑；7、肾脏病变；2、盘状红斑；8、神经系统病变；3、光过敏；9、血液系统异常；4、口腔溃疡；10、免疫学异常；5、关节炎；11、抗核抗体（+）。6、浆膜炎；11项中假如有≥4项阳性，则可诊疗为SLE，其特异性为98%，敏感性为97%。

系统性红斑狼疮病的诊治进展第12页狼疮肾炎进行活检意义1、SLE肾活检适应症：（1）血尿，尤其是RBC管型；（2）蛋白尿>1g/d；（3）ARF（不一样病因）。

系统性红斑狼疮病的诊治进展第13页2、SLE肾活检意义：（1）帮助诊疗；（2）分型；（3）判断活动性和慢性病变，有助于制订治疗方案；无肾脏病试验室证据，不能依靠肾活检来确诊SLE。系统性红斑狼疮病的诊治进展第14页3、判断活动性和慢性病变：（1）是否活动？活动和硬化或主要硬化；（2）活动性和慢性病变积分；（3）狼疮肾炎能够转型，重复肾活检能够判断病情进展或好转。系统性红斑狼疮病的诊治进展第15页WHO分型（1982年）I正常肾小球II系膜肾炎III局灶节段性肾炎IV弥漫性肾炎（严重系膜、毛细血管内和/或外膜增殖和/或内皮下沉积）V弥漫膜性肾炎VI硬化性肾炎系统性红斑狼疮病的诊治进展第16页

活动性病变积分慢性病变积分内皮细胞增生肾小球硬化白细胞浸润纤维性新月体核破裂/纤维素样坏死（×2）肾小管萎缩细胞新月体（×2）间质纤维化白金耳形成/透明血栓间质炎症细胞浸润系统性红斑狼疮病的诊治进展第17页

治疗：

对照研究非对照研究血浆去除法苯丁酸氮芥激素氮芥环磷酰胺氨甲碟呤硫唑嘌呤吗替腺苷类似物雷酚酸酯（麦考酚酯）全淋巴结放射单克隆抗体环孢霉素A凝血恶烷抑制剂纹蝰蛇毒r球蛋白骨髓去除/再建系统性红斑狼疮病的诊治进展第18页重症狼疮肾炎治疗难点在于：1、部分病例对传统治疗方法不奏效；2、LN、重复发作造成肾组织慢性纤维化；3、长久应用免疫抑制剂（尤其是激素及环磷酰胺）带来严重副作用。系统性红斑狼疮病的诊治进展第19页新型免疫抑制剂应用MMF（霉酚酸酯）及大环哌喃（FK506，普乐可复）MMF对耐激素及CTX病例仍能取得显著效果，尤其是对合并血管病变患者（毛细血管袢坏死，大量新月体形成，血栓形成等）有突出疗效。

系统性红斑狼疮病的诊治进展第20页

FK506治疗重症LN，证实了其良好诱导治疗作用，FK506对白介素10影响已被认为是其独特作用。其临床治疗中意义尚在研究中。系统性红斑狼疮病的诊治进展第21页动物试验及临床观察均已证实了LN在发病机制上并非均一。皮质激素在LN中广泛应用几诱导治疗中疗效主要是因为其强大抗炎作用，包含反抗免疫效应性炎症作用。对于本病潜在本身免疫功效异常及T细胞调整功效紊乱还必须依靠其它免疫抑制性药品。MMF及FK506应用已初步显示其提升疗效作用，但不能认为它们将适合用于全部重症病例并能普遍地取得良好效果。系统性红斑狼疮病的诊治进展第22页未来重症LN治疗将由一系列免疫抑制剂及抗炎药品组成依据不一样发病机制及病理表现，采取不一样组成治疗，从而提升疗效，降低复发，防止副作用。治疗标准上应强调个体化。依据其病理改变及可能存在免疫异常做出调整。系统性红斑狼疮病的诊治进展第23页二、诱导疗法及维持治疗合理应用狼疮肾炎临床主病理表现存在着急性期与慢性期或是活动与非活动期区分。系统性红斑狼疮病的诊治进展第24页诱导疗法主要用于活动期，临床症状频为显著或严重。应用药品为免疫抑制作用强，且含有很好抗炎效应。能够在较短时间内控制免疫性炎症，降低肾组织破坏及使之发生纤维化。传统甲基泼尼松龙冲击疗法（或大剂量口服皮质激素）合并环磷酰胺（CTX）大剂量静脉给药即属于这类。系统性红斑狼疮病的诊治进展第25页

诱导疗法只适合用于重症LN活动期（早期）治疗，待病程稳定，疾病活动性得到控制之后即应转入维持治疗。这阶段重点在于降低疾病复发，使病情长久处于缓解期。系统性红斑狼疮病的诊治进展第26页国内在重症LN治疗中普遍存在着对诱导疗法及维持治疗意义及其合理应用标准认识不足。系统性红斑狼疮病的诊治进展第27页表现在于：1、在诱导期疗法取得后不重视维持治疗，甚至中止，造成SLE病情快速复发。重复会造成肾组织损害，加速肾衰发生。2、盲目无限制地应用诱导疗法。长久滥用大剂量激素及（或）CTX带来严重副作用，造成机体防御免疫功效下降，继发严重感染甚至死亡。系统性红斑狼疮病的诊治进展第28页当前国际上对重症LN维持治疗并无一致认识。常见药品：1、硫唑嘌呤及小剂量激素；2、小剂量激素+间歇性CTX静脉注射（3个月、六个月）；3、MMF+小剂量激素，MMF0.75/日维持半年~一年；4、雷公藤多甙片（性腺抑制可逆性）系统性红斑狼疮病的诊治进展第29页三、预防慢性纤维化办法应予重视LN、与慢性肾小球疾病一样，都存在着肾组织进行纤维化过程。临床上忽略了预防肾慢性纤维化一些办法，造成慢性肾衰进程快速进展。系统性红斑狼疮病的诊治进展第30页对重症LN继发高血压发生率在50%以上，高血压存在必定加速肾小球硬化过程，治疗上除应用钙拮抗剂外（如合并激素治疗，还要适当使ß—受体阻滞剂）也要反抗肾素—血管担心素（RAS）系统影响，使用AREI及ARB类应用是有益，它们既能降压、保护肾功效，还能助于减轻蛋白尿。系统性红斑狼疮病的诊治进展第31页高脂症可使用他汀类药品有益。不少重症LN其远期存活率常受并存心脑血管合并症影响，加强降压、降脂及拮抗RAS系统办法，对于保护心脑肾功效十分主要意义。系统性红斑狼疮病的诊治进展第32页重症狼疮肾炎治疗当前还处于一个新发展时期，它是一个综合性系统办法，新型免疫抑制剂出现及新治疗方案推出将会提升临床治疗缓解率，加强诱导疗法及维持疗法合理应用会深入降低复发率，辅助预防肾硬化办法其远期存活率纵然会得到深入提升。系统性红斑狼疮病的诊治进展第33页选择性对照研究主要集中比较激素和免疫抑制剂CTX和/或硫唑嘌呤（AEA）疗效，近期更多研究比较了MMF与CTX，AEA在增生型狼疮性肾炎中治疗效果。系统性红斑狼疮病的诊治进展第34页系统性红斑狼疮病的诊治进展第35页系统性红斑狼疮病的诊治进展第36页65名患者有严重狼疮性肾炎病人（WHO标准ⅢⅣⅤ）随时分3组：每个月MP冲击治疗，连续6个月；每个月CTX冲击治疗，连续6个月，后改为每季度CTX冲击治疗，维持2年。系统性红斑狼疮病的诊治进展第37页长久IVCY短期SBOT-IVCY60个月里复发率为90%和40%，短期静脉CTX治疗，每季度再冲击能够降低复发。系统性红斑狼疮病的诊治进展第38页

对于增生狼疮性肾炎，长久使用维持静脉CTX治疗是有效而且优于激素为主治疗方法，但其毒性作用大。系统性红斑狼疮病的诊治进展第39页MMF治疗SLE原因：MMF（吗替麦考酚酯）活性成份吗替麦考酚酸是次黄啶-5单苷酸脱氢酶抑制剂，该酶是抗原激活B细胞和T细胞三磷酸马嘌呤从头合成。系统性红斑狼疮病的诊治进展第40页MMF（吗替麦考酚酯）含有：1、选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖；2、抑制B细胞产生本身抗体作用；3、抑制A血管平滑肌增殖；4、下调淋巴细胞表面黏附因子表示。系统性红斑狼疮病的诊治进展第41页全国临床多中心观察（1）

药物治疗前治疗3个月治疗3个月MMF（g/d）1.26+0.331.21+0.300.94+0.33强松（mg/d）35.8+15.325.1+12.416.6+8.1观察指标治疗前治疗3个月治疗3个月SLE-DAI16.9+6.78.1+4.8**5.0+4.0**肾功效不全（%）28.513.313.3Hb(g/dl)9.2+2.111.2+2.8*11.6+2.1*尿蛋白(g/d)4.24+2.662.18+3.75*1.54+1.6**Scr(umol/L)158.3+144.6107.8+68.5107.8+75.0血清白蛋白(g/L)26.3+6.535.3+6.9**38.1+4.2***0.01<P<0.05,**P<0.01vs治疗前系统性红斑狼疮病的诊治进展第42页全国临床多中心观察（2）

观察指标治疗前治疗前3个月治疗前6个月