肺癌ASCO进展专题知识专家讲座

ASCONSCLC进展南昌大学第一从属医院张战民肺癌ASCO进展专题知识第1页

阳性结果70岁以上、PS评分0～2分晚期非小细胞肺癌：紫杉醇和卡铂双药联合优于标准单药

ALK抑制剂疗效获Ⅰ期研究证实：

57%携带ALK融合基因NSCLC患者客观缓解

晚期NSCLC一线治疗：白蛋白结合紫杉醇优于传统紫杉醇阴性结果术后化学预防或EGFR-TKI辅助靶向治疗令人失望晚期NSCLC一线靶向治疗未能获益维持治疗并非都能成功肺癌ASCO进展专题知识第2页老年晚期NSCLC治疗肺癌ASCO进展专题知识第3页PS评分很好老年患者，卡铂为基础双药方案成为标准治疗IFCT-0501研究法国Strasbourg大学医院Quoix汇报一项多中心Ⅲ期随机临床研究

该研究在～年从62个国际中心入组晚期NSCLC患者（70～89岁，体能状态评分0～2分），随机分为两组。该研究原计划入组522例患者，因中期分析显示卡铂和紫杉醇联合治疗组患者总生存期显著较单药治疗组患者长而停顿入组，最终共入组451例患者

肺癌ASCO进展专题知识第4页IFCT-0501研究研究设计：ASCO–E.A.Quoix,etal.,Abstract#2A组:健择®1,150mg/m2或诺维本30mg/m2;d1,d8q3w;5cyclesB组:卡铂+紫杉醇卡铂AUC6,紫杉醇90mg/m2(d1,8,15)q4w,4cycles厄洛替尼150mg/dIII或IV期NSCLC年纪70-89岁ECOGPS0-2既往未接收治疗(手术、姑息性放疗除外)放疗或术后最少3周生存预期≥12周分层原因

PS0-1vs2

研究中心年纪>80vs≤80

分期IIIvsIVRPD或毒性PD或毒性首要终点：OS次要终点：PFS、RR、QOL和3/4级不良反应Plenarypresentation肺癌ASCO进展专题知识第5页研究结果-OS(ITT)ASCO–E.A.Quoix,etal.,Abstract#2肺癌ASCO进展专题知识第6页研究结果-PFS(ITT)ASCO–E.A.Quoix,etal.,Abstract#2肺癌ASCO进展专题知识第7页研究结果-血液学毒性ASCO–E.A.Quoix,etal.,Abstract#23-4级毒性A组单药组B组双药组N=208P健择®N=149诺维本N=61全部患者N=210中性粒细胞降低(%)4.737.714.354.3<10-5粒缺性发烧(%)09.804贫血(%)2.019.84血小板降低(%)1.34016.30.004肺癌ASCO进展专题知识第8页研究结果-非血液学毒性ASCO–E.A.Quoix,etal.,Abstract#23-4级毒性A组单药组B组双药组N=208P健择®N=149诺维本N=61全部患者N=210神经病变(%)0002.90.015乏力(%)6.045.59厌食(%)1.34013.80.061恶心/呕吐(%)0.671.6412.90.17腹泻(%)0.67067肺炎(%)2.011.6421.41.0身体普通情况下降(%)0.673.2肺癌ASCO进展专题知识第9页IFCT-0501研究带来启示IFCT-0501研究中，>70%老年患者PS0-1。所以，对于PS很好老年晚期NSCLC患者，可考虑选择以卡铂为基础三代化疗药品IFCT-0501研究是紫杉醇/卡铂与健择®或诺维本单药比较，不能说明紫杉醇/卡铂用于老年晚期NSCLC患者疗效就优于健择®

/卡铂肺癌ASCO进展专题知识第10页美国麻省总医院Shaw等检测到一个棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）/间变淋巴瘤激酶（ALK）融合基因EML4-ALK来编码ALK，促进肺癌细胞生长。

肺癌ASCO进展专题知识第11页PF-02341066（Crizotinib)

ASCOKwak等I期临床试验结果表明，PF-02341066PR为53%（10/19），疾病控制率到达79%，

毒性：转氨酶升高和便秘。

迄今为止，有31个含有ALK基因重组NSCLC病患被纳入研究，观察到

反应率为65%(20/31)，疾病控制率为84%(26/31)，中位PFS还未到达。

ASCO韩国Kang等I期临床试验82例NSCLC，（96%为腺癌）使用Crizotinib治疗后，ORR57%（均曾屡次治疗失败），6mPFSrate72%,8周DCR87%，mPFS未到达。

毒性：N/V，腹泻

但仅3-5%肺癌含有此一融合基因

肺癌ASCO进展专题知识第12页CurrentCrizotinibClinicalTrialsPROFILE1007:NCT00932893;PROFILE1005:NCT00932451KeyentrycriteriaPositiveforALKbycentrallaboratory1priorchemotherapy

(platinum-based)N=318PROFILE1007Crizotinib250mgBID(N=250)administeredonacontinuousdosingscheduleKeyentrycriteriaPositiveforALKbycentrallaboratoryProgressivediseaseinArmBofstudyA8081007>1priorchemotherapyPROFILE1005R

A

N

D

O

M

I

Z

EN=250Crizotinib250mgBID(n=159)administeredonacontinuousdosingschedulePemetrexed500mg/m2

ordocetaxel75mg/m2

(n=159)infusedonday1ofa21-daycycle肺癌ASCO进展专题知识第13页肺癌ASCO进展专题知识第14页Socinski,MA;Bondarenko,I;Karaseva,NA;Makhson,AM;Vynnychenko,IO;Okamoto,I;Hon,J;Hirsh,V;Bhar,P;Iglesias,J白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇联合卡铂一线治疗

晚期非小细胞肺癌随机

Ⅲ期临床试验–ABICA031Abstract#LBA7511，ASCO肺癌ASCO进展专题知识第15页CA031试验设计首次化疗PS0-1Ⅲb/Ⅳ期NSCLCN=1,0501：1白蛋白结合型紫杉醇：

100mg/m2

，第1、8、15天卡铂：AUC6，第1天无预处理N=525溶剂型紫杉醇：

200mg/m2

，第1天卡铂：AUC6，第1天地塞米松+抗组胺药预处理N=525分层原因：分期(Ⅲb或Ⅳ期)年纪(＜70或＞70)性别组织学(鳞状细胞\非鳞状细胞)区域三周重复Abstract#LBA7511,ASCO主要终点：ORR，次要终点：PFS，OS，DCR>16w，安全性肺癌ASCO进展专题知识第16页主要终点ORR--全部组织学类型RR=1.31(1.082-1.593)P=0.00533%25%缓解百分比独立影响学评价Nab-P/C(n=521)P/C(n=531)37%30%研究者评价RR=1.26(1.060-1.496)P=0.008Abstract#LBA7511,ASCO肺癌ASCO进展专题知识第17页主要终点ORR--组织学分层41%24%缓解百分比26%37%37%29%25%30%独立放射学评价研究者评价独立放射学评价研究者评价n=228n=221n=292n=310P＜0.001P=0.060P=0.808P=0.069鳞癌非鳞癌Nab-P/CP/CAbstract#LBA7511,ASCO肺癌ASCO进展专题知识第18页安全性nab-P/C(n=514)P/C(n=524)不良事件,%3级4级3级4级3/4级P值血液系统中性粒细胞降低331233230.009*血小板降低13462<0.001**

贫血2256<1<0.001**发烧性中性粒细胞降低<1<11<1NS非血液系统

疲劳4<16<1NS

感觉神经病变30100<0.001*

厌食20<10NS

恶心10<1<1NS

肌痛<10200.011**；更坏**P/Cnab-PC更坏未给予预处理nab-P/C组无过敏反应发生；P/C组有3例发生过敏反应(分别为1、2、3级)Abstract#LBA7511,ASCO肺癌ASCO进展专题知识第19页结论在此Ⅲ期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇(33%vs.25%,P<0.001)白蛋白结合型紫杉醇和溶剂型紫杉醇在鳞状细胞癌亚组患者中缓解率分别为41%和24%(P<0.001)白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，较少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞降低与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小板降低发生较多年底将进行无进展生存分析Abstract#LBA7511,ASCO肺癌ASCO进展专题知识第20页“失败”之一术后化学预防或EGFR-TKI辅助靶向治疗令人失望肺癌ASCO进展专题知识第21页肺癌ASCO进展专题知识第22页肺癌ASCO进展专题知识第23页肺癌ASCO进展专题知识第24页肺癌ASCO进展专题知识第25页“失败”之一术后化学预防或EGFR-TKI辅助靶向治疗令人失望肺癌ASCO进展专题知识第26页TKI在辅助治疗中前景EGFR突变患者术后辅助TKI治疗回顾性研究RADIANT研究ECOG1505研究肺癌ASCO进展专题知识第27页EGFR突变者术后治疗研究Impactondisease-freesurvivalofadjuvanterlotiniborgefitinibinpatientswithresectedlungadenocarcinomasthatharborepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutations.

Y.Y.Janjigian,B.J.Park,M.G.Kris,V.A.Miller,G.J.Riely,J.Zheng,J.P.Dycoco,R.Shen,C.G.Azzoli;MemorialSloan-KetteringCancerCenter,NewYork,NYY.Y.Janjigian,etal.ASCO#7523肺癌ASCO进展专题知识第28页

研究设计纽约Sloan-Kettering肿瘤中心回顾性研究年5月至年8月，I-III肺腺癌本院腺癌术后标本中有外显子19或21突变患者总计150例患者56％为19外显子缺失突变44％为21外显子错义突变（L858R）Y.Y.Janjigian,etal.ASCO#7523肺癌ASCO进展专题知识第29页患者治疗情况患者接收了按照当地常规标准随访和治疗其中28％接收了术后化疗

150例患者中32％术后接收了TKI治疗

其中吉非替尼22例，埃罗替尼26例。中位治疗时间16个月注：接收化疗和TKI治疗患者有部分重合部分患者接收了两种辅助治疗Y.Y.Janjigian,etal.ASCO#7523肺癌ASCO进展专题知识第30页DFS结果使用log-rank法比较使用TKI与不用TKI患者DFS疗效*:用TKI与不用TKI者相比未用TKI使用TKIPmDFS31m43m0.03HR=0.38*95％CI：0.16-0.90Y.Y.Janjigian,etal.ASCO#7523肺癌ASCO进展专题知识第31页OS结果使用log-rank法比较使用TKI与不用TKI患者生存疗效中位随访时间21个月，中位生存期还未到达*:用TKI与不用TKI者相比未用TKI使用TKIP2年生存率86％95％0.105HR=0.42*95％CI：0.14-1.2Y.Y.Janjigian,etal.ASCO#7523肺癌ASCO进展专题知识第32页小结存在EGFR基因敏感突变完整切除术后I-III期腺癌患者中，以吉非替尼等EGFR-TKI治疗可望取得复发降低和生存延长疗效值得在此方面开展前瞻性随机对照研究Y.Y.Janjigian,etal.ASCO#7523肺癌ASCO进展专题知识第33页RADIANT研究：设计3期临床

主要终点：无病生存期

(全部患者,IHC+以及/或

FISH+)另一主要终点：FISH+患者DFS(US);欧洲患者TBC(依据SATURN研究结果)次要终点：OS，安全性，生物标识物296个中心，计划招募患者

n=9454周期标准含铂类方案化疗(可选择)抚慰剂特罗凯150mg/dp.o.连续2年Ib-IIIa期EGFR+肿瘤完全切除未行放疗R依据以下情况分层：国籍;辅助化疗情况;组织学类型;分期;吸烟情况;EGFR(FISH

+/-)

F.Richardson.etal,JClinOncol27:7s,(suppl;abstr7520)肺癌ASCO进展专题知识第34页肺癌ASCO进展专题知识第35页503例251例252例肺癌ASCO进展专题知识第36页肺癌ASCO进展专题知识第37页肺癌ASCO进展专题知识第38页肺癌ASCO进展专题知识第39页肺癌ASCO进展专题知识第40页肺癌ASCO进展专题知识第41页肺癌ASCO进展专题知识第42页“失败”之二一线EGFR-TKI靶向治疗未能获益肺癌ASCO进展专题知识第43页IPASS研究

GefitinibvsCarbo/PacinadvancedNSCLC一线治疗卡铂(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

每3周主要终点PFS(非劣效性)

可得到优效性结果次要终点OS/ORR生活质量疾病相关症状安全性与耐受性EGFR突变、拷贝数和蛋白表示吉非替尼250mg/d既往未接收治疗腺癌不吸烟或少吸烟N=1217MokT,etal.NEJM.1:1随机分组肺癌ASCO进展专题知识第44页9.5个月

6.3个月

5.5个月1.5个月肺癌ASCO进展专题知识第45页肺癌ASCO进展专题知识第46页肺癌ASCO进展专题知识第47页肺癌ASCO进展专题知识第48页肺癌ASCO进展专题知识第49页TORCH研究:一线厄洛替尼二线健择®/顺铂与一线健择®/顺铂二线厄洛替尼治疗晚期NSCLC比较研究研究设计：ASCO–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2D1健择®1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles标准组顺铂+健择®顺铂80mg/m2D1健择®1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊IIIB*与IV期NSCLCECOGPS0-1分层原因

组织学吸烟状态性别国家年纪种族既往未用化疗(既往曾辅助化疗最少1年以上可入组，但需不含健择®方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液E-GPGP-EOralpresentation肺癌ASCO进展专题知识第50页一线健择®

/顺铂治疗组OS显著优于

一线厄洛替尼治疗组随访12.9月(至年5月)两组OSASCO–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508肺癌ASCO进展专题知识第51页一线健择®

/顺铂治疗组PFS是

一线厄洛替尼组近3倍ASCO–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508肺癌ASCO进展专题知识第52页“失败”之三维持治疗并非都能成功肺癌ASCO进展专题知识第53页StageIIIB/IVNSCLCECOGPS0-14周期吉西他宾，多西他赛或紫杉

+顺铂或卡铂治疗后

CR,PR,orSD随机分层原因:性别PS分期最正确有效率非铂治疗脑转移*B12,folate,anddexamethasonegiveninbotharms双盲，抚慰剂-对照,多中心,III期临床研究JMEN研究设计

主要研究终点=PFS2:1Randomization

力比泰500mg/m2(d1,q21d)+BSC(N=441)*抚慰剂

(d1,q21d)+BSC(N=222)*肺癌ASCO进展专题知识第54页Pemetrexed4.0mosPlacebo2.0mos无疾病进展生存Progression-freeProbabilityTime(months)HR=0.60(95%CI:0.49–0.73)P<0.00001肺癌ASCO进展专题知识第55页总生存(意向人群)

Pemetrexed13.4mosPlacebo10.6mosSurvivalProbabilityTime(months)HR=0.79(95%CI:0.65–0.95)P=0.012肺癌ASCO进展专题知识第56页培美曲赛治疗鳞癌患者增加死亡风险Pemetrexed15.5mosPemetrexed9.9mosPlacebo10.3mosPlacebo10.8mos非鳞癌(n=481)鳞癌(n=182)HR=0.70(95%CI:0.56-0.88)P=0.002HR=1.07(95%CI:0.49–1.73)P=0.678SurvivalProbabilityTime(months)Time(months)肺癌ASCO进展专题知识第57页SATURN：研究设计*含铂方案能够为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞滨+顺铂TITAN或出组(n=889)既往未化疗IIIB/IVNSCLCn=1949CRPR/SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD抚慰剂PD出组特罗凯150mg/dPD出组肿瘤样本(强制性)依据EGFR免疫组化蛋白表示分层主要终点

全组PFS

EGFRIHC+亚组PFSCappuzzoFetal,ASCO;AbstractNo:8001.肺癌ASCO进展专题知识第58页PFS*:全部患者(意向人群)PFSprobability1.00.20

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001厄洛替尼

(n=437)抚慰剂(n=447)厄洛替尼抚慰剂PFSat12wks(%)5340PFSat24wks(%)3117*PFSismeasuredfromtimeofrandomizationintothemaintenancephase;assessmentswereevery6weeks肺癌ASCO进展专题知识第59页肺癌ASCO进展专题知识第60页厄洛替尼维持治疗显著延长OS*(ITT)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)OSprobability1.00.20Tarceva(n=438)Placebo(n=451)11.012.0*OSismeasuredfromtimeofrandomisationinto

themaintenancephase

HR=0.81(0.70–0.95)Log-rankp=0.0088Cappuzzo,etal.ECCOESMO肺癌ASCO进展专题知识第61页维持治疗需要选择PS评分好患者健择®卡铂一线治疗后健择®维持治疗研究IFCT-GFPC0502研究肺癌ASCO进展专题知识第62页健择®卡铂一线治疗后健择®维持治疗研究研究设计：ASCO–C.P.Belani,etal.,Abstract#7506PD:结束未化疗IIIB期伴有胸腔积液和/或锁骨上淋巴结转移/IV期NSCLC年纪≥18岁EC