crp与动脉粥样硬化陈韵岱

2008JUPITER试验：CRP受到关注安慰剂瑞舒伐他汀年累积事件发生率0.060.040.020.000.080123444%P<0.00001首次发生主要心血管事件时间

:心血管死亡、卒中、心肌梗塞、不稳定性心绞痛住院、或动脉血运重建随机、双盲、安慰剂对照研究，评估瑞舒伐他汀对LDL-C水平正常，hsCRP升高，无CVD病史的患者预防CV事件的疗效RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-22071现在是1页\一共有35页\编辑于星期日RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-2207来自JUPITER的争论，

获益来自CRP降低orLDL-C降低？1年后LDL-C降低50%1年后hs-CRP降低37%hsCRP(mg/L)532100122436484140120100806040200LDL-C(mg/dL)012243648随访时间（月）随访时间（月）2现在是2页\一共有35页\编辑于星期日0.100.00.51.01.52.02.5随访(年数)心梗复发或冠心病死亡的累计发生率0.080.060.040.020.00CRP2mg/L和LDL70mg/dLCRP2mg/L和LDL<70mg/dLCRP<2mg/LandLDL70mg/dLCRP<2mg/L和LDL<70mg/dL8765432100120240360480600在第4个月后的随访(天数)死亡或心肌梗死的累计可能性（%）RidkerPM,etal.NEnglJMed.2005;352:20-8;MorrowDA,etal.Circulation.2006;114:281-8PROVE-ITAtoZ二级预防人群他汀治疗，LDL-C和CRP“双达标”患者获益更多3现在是3页\一共有35页\编辑于星期日CRPReduction,LDL-CReduction,andCardiovascularEventRatesAfterInitiationofRosuvastatin:TheJUPITERTrialJUPITER“双达标”分析：应用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系4现在是4页\一共有35页\编辑于星期日JUPITER双达标分析：LDLC<70mg/dL,hsCRP<2mg/L获益更多LDL>70mg/dL或

hsCRP>2mg/LHR0.64(0.49-0.84)LDL<70mg/dL

和hsCRP<2mg/LHR0.35(0.23-0.54)安慰剂HR1.0(referent)P<0.0001012340.000.020.040.060.08累积事件风险随访时间（年）5现在是5页\一共有35页\编辑于星期日JUPITER再次印证：动脉粥样硬化的可能干预点为脂质代谢和炎症反应

Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预血浆脂蛋白代谢和细胞胆固醇代谢以及干预炎症反应Nature2008;451:904-9136现在是6页\一共有35页\编辑于星期日流行病学研究的炎症标志物非蛋白标志物蛋白标志物研究较多研究较少白细胞ESR血浆粘度CRP血清淀粉样物质A纤维蛋白原白蛋白纤维蛋白溶酶原PAI-1VwfD-DimerCytokines（IL-6，8，18）CAMs酸性糖蛋白（orosomucoid）1-antitrypsin结合珠蛋白化]血浆铜蓝蛋白C3、C4IgA、G、M、E硅酸CICLp（a）Lp-PLA2,Spla2-IIA7现在是7页\一共有35页\编辑于星期日MakerorMarker？CRP与动脉粥样硬化8现在是8页\一共有35页\编辑于星期日CRP是一种非特异性炎症标记物NakouES,etal.CurrentVascularPharmacology.2008;6:258-270多种疾病与hsCRP水平升高有关急性和慢性炎症病毒感染、真菌感染、细菌感染慢性炎症风湿/类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、科恩氏病等自身免疫性疾病坏死性疾病心肌梗死、急性胰腺炎胰岛素抵抗代谢综合征、肥胖、糖尿病肿瘤淋巴瘤、肉瘤、肝癌9现在是9页\一共有35页\编辑于星期日ApoE基因敲除小鼠试验：

未发现CRP有致动脉粥样硬化作用动脉粥样硬化病变区域（μm2×103）P值显示无显著统计学意义HirschfieldGM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005;102(23):8309-14.10现在是10页\一共有35页\编辑于星期日NEnglJMed.2008;359(18):1897-908

遗传学方法未发现CRP与AS的因果关系CRP基因型组合与缺血性血管病的危险增加无关ApoE基因型组合与缺血性血管病的危险增加有关CRP基因型组合ApoE基因型组合11现在是11页\一共有35页\编辑于星期日随刊评论：CRP与AS，鸡or蛋？NEnglJMed.2008;359(18):1953-5.

CRP水平升高与缺血性血管病危险增高间可能并无因果关系，CRP可能仅仅是动脉粥样硬化的指标12现在是12页\一共有35页\编辑于星期日NEnglJMed.2008;359(18):1897-908

结论CRP的水平由遗传变异决定CRP不是缺血性心脏病或脑血管病的病因（不等于使CRP升高的因素如炎症无致病作用，要注意分析同时存在的其他因素）直接干预可能无效CRP水平与发病相关，可能仅是标志物NEnglJMed.2008;359(18):1897-908

需要用CRP抑制剂的RCT验证确定13现在是13页\一共有35页\编辑于星期日Markers与疾病的相关性因：Markers在疾病的发生过程中具有致病性果：Markers是疾病发生过程中的产物非因非果：其它因素导致Markers和疾病产生NEnglJMed.2008;359(18):1953-5.

？14现在是14页\一共有35页\编辑于星期日具有传统冠心病危险因素的患者常合并Hs-CRP水平升高没有危险因素≥1项边际性危险因素≥1项异常危险因素男性(n=7215)女性(n=8126)高hs-CRP水平的发病率*(%)MillerM,etal.ArchInternMed.2005;165:2063-84.4%9.2%23.3%10.3%14.2%37.4%15现在是15页\一共有35页\编辑于星期日Schillingeretal,Circulation2005;111:2203-901234CRP水平与颈动脉粥样硬化病变的进展相关前瞻性队列研究无症状的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访7.5个月基线CRP水平分组（mg/L）*对年龄、性别、BMI、BP、LDL-C、家族史进行调整调整危险因素*后病变进展的OR<0.110.11-0.210.22-0.34≥0.740.35-0.7316现在是16页\一共有35页\编辑于星期日

RidkerPetal.NEnglJMed2002;347:1557-1565CRP是心血管事件的预测因子25.020.015.010.00.00-12-45-9≥10<1.01.0-3.0>3.0Framingham10年危险（％）基线CRP水平（mg/L）相对风险（％）n=27,939，健康女性，平均随访8年17现在是17页\一共有35页\编辑于星期日ChewDP,etal.Circulation.2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0%0%14.2%0%5%10%15%20%<0.160.17-0.40.41-1.00>1.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2fortrend=0.002**2fortrend<0.001***CRP分组(mg/L)有研究提示：CRP与PCI术的预后有关18现在是18页\一共有35页\编辑于星期日CRP：理想的Marker？19现在是19页\一共有35页\编辑于星期日理想的临床心血管markers测定标准化，结果变异相对小有较好的敏感性和特异性独立于传统的RF，且可独立预测CVD风险在观察性或临床试验中和CVD终点又相关性其结果在不同的人群中有共性能承担花费……20现在是20页\一共有35页\编辑于星期日JUPITER研究患者的入选筛查了89,890位患者随机化了17,802位患者瑞舒伐他汀20mgn=8,901安慰剂n=8,901失访n=44完成研究n=8,857失访n=37完成研究n=8,864NEngJMed2008入选率19.8%男性≥50岁;女性≥60岁开始筛查时，空腹LDL-C130mg/dL(3.4mmol/L)

,CRP≥2.0mg/L并且TG

500mg/dL

(5.7mmol/L)21现在是21页\一共有35页\编辑于星期日JUPITER：入选人群并非如此低危基线特征筛选队列(n=89,890)随机队列(n=17,802)年龄(岁)女性(%)体重指数(kg/m2)血压(mmHg)

收缩压

舒张压当前吸烟者(%)代谢综合征(%)基线血脂(mg/dL)*

总胆固醇LDL胆固醇HDL胆固醇

甘油三酯血红蛋白A1c(%)Hs-CRP(mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.41348015.841185108491185.74.3NEnglJMed2008

值得注意的是，最终入选的受试者只有筛选队列的20%，其中入选患者的平均年龄66岁，BMI28.3kg/m2，收缩压134mmHg，41%患者有代谢综合征。22现在是22页\一共有35页\编辑于星期日JUPITER：绝对风险vs.相对风险

JUPITER研究中硬心血管事件的发生率在安慰剂组为1.8%(8901名受试者157次事件)，他汀治疗组为0.9%(

8901名受试者83次事件)；即，120名受试者治疗1.9年方能预防1次事件!治疗冠心病、卒中和糖尿病，是因为它们将来发生事件的风险极高。在这方面，绝对风险比相对风险降低更有意义，我们有必要看一下JUPITER研究各亚组中绝对风险下降的比例。——DrAndrewTonkin(MonashUniversity,Victoria,Australia)NEnglJMed200823现在是23页\一共有35页\编辑于星期日测定CRPvs未测CRPCRPvs其他心血管疾病的Markers健康人？因研究提前终止,缺乏长期安全性证据JUPITER研究的局限性24现在是24页\一共有35页\编辑于星期日2007年欧洲协会联合指南(JES)：

CRP用于心血管风险预测尚未成熟JES指南强调“虽然在少数包含在已可获得风险状况评估的危险因素之外，已经发现许多其他危险因素

(例如CRP和高半胱氨酸水平),

但他们对个体患者的绝对心血管危险估测（除了更老的危险因素之外）的价值普遍非常小EurHeartJ.2007TheJES指南也认可CRP作为许多正在出现的危险因素中的一种危险因素，但阐述道

“将CRP和其他正在出现的危险因素整合到日常实践中、用于心血管风险的预测尚未成熟，已经提出了对这些因素进行严格评估的标准”25现在是25页\一共有35页\编辑于星期日应当继续关注主要危险因素，例如高血压、高胆固醇、吸烟和糖尿病来评估心血管危险不推荐在整个人群中进行CRP筛查来评估心血管风险hs-CRP检查：主要用于有中度危险性（未来10年内CHD的风险10-20%）的人群对稳定性CHD或ACS患者可能有助于再发事件的预测hs-CRP测定应该检测两次(隔开2周)结果取平均值,以mg/L方式表达禁食或非禁食，在代谢稳定的患者中进行如果水平>10mg/L,重复检测，检查患者有无感染源或炎症Circulation.20032003年CDC/AHA

联合声明推荐26现在是26页\一共有35页\编辑于星期日指南确实认为CRP是目前较可信的炎症marker。“ATPIII不推荐常规检测炎症标志物用于一级预防调整LDL-C目标”NCEPATPIII：LDL-C是治疗的主要目标27现在是27页\一共有35页\编辑于星期日小结1

CRP与动脉粥样硬化：

maker？

marker√Markers与疾病的相关性因：Markers在疾病的发生过程中具有致病性果：Markers是疾病发生过程中的产物非因非果：其它因素导致Markers和疾病产生28现在是28页\一共有35页\编辑于星期日尚缺乏普遍性敏感性和特异性有待研究和提高小结2CRP是否理想的marker尚难定论：29现在是29页\一共有35页\编辑于星期日

CRP水平升高CRP水平下降高血压体重指数增高中度饮酒吸烟运动代谢综合症/糖尿病减轻体重HDL-C水平降低/TG水平增高药物

他汀类贝特类烟酸使用雌激素/孕激素慢性感染(牙龈炎、支气管炎等)慢性炎症（RA等）影响CRP水平的因素30现在是30页\一共有35页\编辑于星期日既往研究显示他汀具有降低Hs-CRP的能力药物洛伐他汀20mg依则麦布10mg/辛伐他汀80mg普伐他汀40mg瑞舒伐他汀20mg辛伐他汀20mg研究AFCAPS/TexCAPS1VYVA2Anselletal3ANDROMEDA4Anselletal3患者一级预防一级/二级预防一级预防II型糖尿病一级预防持续时间1年6周12周16周12周基线CRP1.6mg/L2.2mg/L5.1mg/L2.1mg/L4.5mg/LCRP降低程度1.RidkerPM,etal.NEngJMed.2001;344:1959-65;2.BallantyneCM,etal.AmHeartJ.2005;149:464-73;3.AnsellBJ,etal.HeartDis.2003;5:2-7;

;4.BetteridgeDJ,etal.AmJCardiol.2007;100:1245-8.15%27%30%40%42%31现在是31页\一共有35页\编辑于星期日阿托伐他汀在广泛患者群中降低Hs-CRPATOMIX110-40mg*(n=50)DALI280mg(n=64)Athyrosetal320mg(n=100)ASAP480mg(n=135)ARBITER580mg(n=79)REVERSAL680mg(n=253)MIRACL780mg(n=1186)PROVE-IT880mg(n=2099)混合高脂血症II型糖尿病代谢综合症杂合子家族性高脂血症适合他汀治疗§稳定性冠心病急性冠脉综合征急性冠脉综合症CRP基线值=2.5mg/L†CRP基线值=3.0mg/L‡CRP基线值=4.4mg/LCRP基线值=2.1mg/L‡CRP基线值=4.3mg/L†CRP基线值=2.8mg/L†CRP基线值=11.5mg/L†CRP基线值=12.3mg/L‡1年30周12月2年12月18月16周2年43%(P<0.001)47%(P<0.001)65%(P<0.05)40%(P<0.001)51%(P=0.005)36%(P<0.001)83%(P<0.0001)89%(P<0.001)§46%withCVD自基线降低%;ATOMIX,Athyrosetal和ASAP研究P值是与基线比较;DALI和MIRACL研究P值是与安慰剂比较;ARBITER,REVERSAL和PROVE-IT研究P值是与普伐他汀40mg比较*平均阿托伐他汀剂量在ATOMIX研究中是23.5mg/day†平均值;‡中位数值1.Gomez-GeriqueJA,etal.Atherosclerosis.2002;162:245-51;2.vandeReeMA,etal.Atherosclerosis.2003Jan;166:129-35;3.AthyrosVG,etal.Metabolism.2005;54:1065-74;4.vanWissenS,etal.Atherosclerosis.2002;165:361-6;5.TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-60;6.NissenSEetal.JAMA.2004;291:1071-80;7.KinlaySetal.Circulation.2003;108:1560-6;8.CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1495-50432现在是32页\一共有35页\编辑于