内科学 ibd的诊治进展-王晓艳

炎症性肠病的诊治进展

湘雅三医院消化内科王晓艳教授

.Case1ID/CC:A21-year-oldmalepresentswithabdominalpainfor3years.HPI:Healsocomplainofdiarrhea,fistula,weightloss,strictureandwasadmittedtohospitalfor7times.OneyearbeforehewasdiagnosedasCrohn’sDisease(A2,L3,B2p).PE:VS:fever(T:38.3),thinandpale(secondarytoanemia);Heartandlungarenormal;abdomensoftwithrightlowerquadranttenderness,visibleperistalsis;Perianalfistula.Labs:ESRandCRPelevated.Bloodrouting,LFT,SPSarenormal.Imaging:Colonoscopeexamination:Crohn’sDisease?Pathologicalexamination:chronicinflamationinmucoseandsubmucosa..Case1Colonoscopeexamination.Case1CTEimagining.Recordofmanagement:1yearagao,5-ASA(1year)andcorticosteroids(2Mon.)wereused,whichcanrelievethesymptom.Whileafterwithdrawcorticosteroids,thefeverandabdominalpainbecameworse.4monthsago,IFXandazathioprinewereusedforthepatient,andhissymptomshadbeenrelievedfor15daysto20daysafterIFXinjection,thenallthesymptomwillbeworsen.Nowhefoundthevisibleperistalsisoccasionally,andthefistulahaven’tbeimproved.

.Question:What’sthefurthertreatmentforthispatient?Canwedrawaconclusionthatthefistulahasn’tresponsetoIFX?Andhowtocurethefistula?CanweuseIFXevery2-3weeksafterIFXinducingtreatment?Ifitcanbedone,couldthepatientgetbettereffectaftergivingIFXevery2-3weeks..主要内容一、炎症性肠病的概述1二、溃疡性结肠炎的概述2三、溃疡性结肠炎的诊治3四、克罗恩病的概述4五、克罗恩病的诊治5.概述

炎症性肠病（InflammatoryBowelDisease,IBD)：病因不清的慢性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC)和克罗恩（Crohn’sdisease,CD)。

.IncreasingnumberofIBDCasesfrom1989-2007UCCD.临床表现：腹泻、腹痛、便血、里急后重，全身及肠外表现结肠镜：直肠开始向上，弥漫分布，连续病变粘膜活检：病变主要累及粘膜层及粘膜下层

溃疡性结肠炎（UC）.UC的临床诊断诊断要点：腹泻、便血≥6周，结肠镜检查发现至少一项特征性改变（粘膜易脆、点状出血、弥漫性炎性溃疡）钡餐检查发现同样征象。活检标本有特征性改变。排除表其他原因：结肠CD、缺血性肠病、放射性肠炎慢性血吸虫、阿米巴等拟诊+排除其他原因+肠粘膜活检或手术切除标本病理学检查有典型表现，可确诊评估肠外表现及并发症：关节、皮肤、眼和肝脏等.UC的临床分型1）初发型：指无既往史、首次发作。2）慢性复发型：发作与缓解期交替出现。3）慢性持续型：症状持续存在，间以症状加重的急性发作。4）急性爆发型：症状严重，每日血便10次以上，办全身中毒症状，可有中毒性巨结肠、穿孔及脓毒血症。.UC的病变范围

溃疡性结肠炎病变范围分类 分布结肠镜下所见炎性病变累及最大范围E1 直肠局限于直肠，未达乙状结肠E2左半结肠累及左半结肠（脾曲以远）E3广泛结肠广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠.严重度S0S1S2S3

临床缓解轻度中度重度定义无症状粪便≤4次/天（有/无血），无症状，炎症标记如ESR正常粪便＞4次/天，伴轻度全身中毒症状血性粪便≥6次/天，心率≥90次/分，T≥37.5℃，Hb＜10.5g%，ESR≥30mm/h蒙特利尔UC严重度分级.UC的活动性评估溃疡性结肠炎活动性的改良的Mayo评分系统项目0分1分2分3分排便次数a排便次数正常比正常排便次数增加1次/d比正常排便次数增加3次/d比正常排便次数增加5次/d或以上排便b未见出血不到一半时间内出现便中混血大部分时间内为便中混血一直存在出血内镜发现正常或无活动性病变轻度病变（红斑、血管纹理减少、轻度易脆）中度病变（明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂）重度病变（自发性出血、溃疡形成）医师总体评价c正常轻度病情中度病情重度病情注：a每位受试者作为自身对照，从而评价排便次数的异常程度；b每日出血评分代表表1天中最严重出血情况；c医师总体评价包括3项标准：受试者对于腹部不适的回馈、总体幸福感以及其他表现，如体检发现和受试者表现状态；评分≤2分且无单个分项评分>1分为；临床缓解，3~5分为轻度活动，6~10分为中度活动，11~12分为重度活动；有效定义为评分相对于基线值的降幅≥30%及≥3分，而且便血的分项评分降幅≥1分或该分项评分为0分或1分.UC的活动性的严重程度

0分1分2分3分腹泻无轻或无正常正常便血无少许明显以血为主粘膜表现正常轻度易脆中度易脆重度易脆伴渗血医师评估病情正常轻中重

UC的Southerland疾病活动指数评分（DAI）

病情分期

症状缓解：总分≤2分，轻度活动期：3-5分中度活动期：6-10分，重度活动期：11-12分.慢性活动性或顽固性UC指诱导或维持缓解治疗失败。糖皮质激素抵抗——泼尼松龙足量（0.75mg/kg·d）4周不缓解糖皮质激素依赖——泼尼松龙减量至10mg/d即无法控制发作（用药3月不能减至10mg/d以下）或停药后3月复发者免疫抑制剂抵抗——适量的AZA（2～2.5mg/kg·d）或6-MP（0.75～1mg/kg·d），至少3月仍活跃或复发。缓解粪便≤3次/日，无便血、急迫，内镜黏膜炎症静止顽固性远段结肠炎，应用6～8周，症状持续口服与局部激素名词术语的定义.活动性远段UC：A，美沙拉秦局部应用1g/d联合口服2-4g/d，为轻、中度病例有效的一线治疗（A级）。B，局部激素治疗逊于美沙拉秦（A级）。C，口服美沙拉秦与局部美沙拉秦和激素无改善者，应口服泼尼松龙40mg/d（A级）。UC的处理原则与方案.重度UC：A，静脉激素可给氢化可的松400mg/d或甲基泼尼松龙60mg/d，给药时间超过7～10天者并无益处（B级），更大剂量激素不增加疗效（A级）。B，皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危险性（B级）。C，如有中毒性巨结肠证据应立即转外科治疗，有病情恶化应立即手术。D，强化治疗三天，若粪便每天8次以上，C反应蛋白>45mg/L，85%的患者需要手术（B级）。E，最初3天治疗无改善，可考虑结肠切除或静脉应用环孢素2mg/kg/d诱导缓解（B级）。.UC重度或暴发型入院、支持治疗、水盐平衡、抗生素、输血停用5-ASA、静脉甲强龙或氢化可的松5～7天改善口服类固醇并渐减拯救治疗IFXor环孢素2～4mg/kg*d改善继续口服不超过6个月并过度为AZA或6-MP结肠切除评估是否按轻中度治疗每日评估便次、便血、体征、T、Hb、WBC、Plt、CRP是否否是重症或暴发型UC的处理...UC的自然史与外科手术指征首次发作UC约10%手术25年UC30%手术手术指针：1）绝对指征：大出血、穿孔、癌变及高度疑癌变者2）相对指征：1）积极内科治疗无效的重度UC，伴中毒性巨结肠、静脉用药无效者；内科治疗疗效欠佳和（或）药物不良反应已严重影响生存质量者.临床表现：腹痛、腹泻、瘘管、腹部肿块、肛门病变，全身及肠外表现结肠镜：节段性、非对称性粘膜炎症、纵行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等，跳跃式分布粘膜活检：穿壁性炎症

克罗恩病（CD).CD的临床诊断CD缺乏诊断的金标准，诊断需要结合临床表现、内镜、影像学和病理组织学进行综合分析并随访观察。腹泻、腹痛、体重减轻是克罗恩病的常见症状。如伴肠外表现或（及）肛周病变高度疑为本病。肛周脓肿和肛周瘘管可为少部分CD患者的首诊表现，应予注意。.克罗恩病的诊断标准表4世界卫生组织推荐的克罗恩病诊断标准项目临床放射影像内镜活检手术标本非连续性或阶段性改变卵石样外观或纵行溃疡＋＋＋＋＋＋全壁性炎性反应改变＋（腹块）＋（狭窄）a＋（狭窄）＋＋非干酪样肉芽肿裂沟、瘘管肛周病变

＋＋

＋

＋

＋＋＋＋注：具有1、2、3者为疑诊；再加上4、5、6三者之一可确诊；具备第4项者，只要加上1、2、3三者之二亦可确诊；a应用现代技术CT或磁共振肠道显像检查多可清楚显示全壁炎而不必仅局限于发现狭窄.临床类型：推荐按蒙特利尔CD表型分类法进行分型确诊年龄（A）A1≤16岁A217-40岁A3>40岁病变部位（L）L1回肠末段L1+L4*L2结肠L2+L4L3回结肠L3+L4L4上消化道疾病行为（B）B1**非狭窄非穿透B1p***B2狭窄B2p

B3穿透B3p*L4可与L1至L3同时存在；**B1随时间推移可发展为B2或B3；***p为肛周病变，可与B1至B3同时存在；疾病评估

.CD活动性的严重程度

BestCDAI计算法变量权重稀便次数（1周）腹痛程度（1周总评，0~3分）一般情况（1周总评，0~4分）肠外变现与并发症（1项1分）阿片类止泻药（0、1分）腹部包块（可疑2分；肯定5分）血细胞比容降低值（正常值a：男0.40，女0.37）100×（1－体重/标准体重）25720301061注：CDAI：克罗恩病活动指数；a血细胞比容正常值按国人标准；总分=各项分值之和，CDAI<150分为缓解期，CDAI≥150分为活动期，150~220分为轻度，221~450分为中度，>450分为重度.CD的肠外表现及并发症关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿。肠梗阻腹腔脓肿急性穿孔大出血癌变.与CD鉴别最困难的疾病是肠结核。肠道白塞病（Bechet’sdisease,BD）系统表现不典型者鉴别亦会相当困难。对结肠炎症性肠病一时难以区分UC与CD，即仅有结肠病变，但内镜及活检缺乏UC或CD的特征，临床可诊断为IBD类型待定（inflammatoryboweldiseaseunclassified，IBDU）。而未定型结肠炎（indeterminatecolitis，IC）指结肠切除术后病理检查仍然无法区分UC和CD者[8]。鉴别诊断

.CD的治疗治疗有效

缓解深度缓解症状改善无症状、实验室指标正常生活质量住院率无需手术内镜下正常组织学缓解治疗目标临床指标预后转归.CD的治疗轻度中度重度氨基水杨酸（结肠型）/美沙拉嗪（末端回肠及回结肠型）/布地奈德（回肠末端、回盲部及升结肠者）首选激素无效/依赖时免疫抑制剂：AZA/6-MP/MTX无效/依赖时生物制剂：IFX全身作用激素：注射/口服，IFX,手术治疗，综合治疗.根据疾病活动严重程度及对治疗反应

选择治疗方案轻度活动性CD的治疗氨基水杨酸类制剂：SASP或5-ASA制剂可用于结肠型，美沙拉秦可用于末段回肠型和回结肠型。布地奈德：病变局限在回肠末段、回盲部或升结肠者，可选布地奈德。对上述治疗无效的轻度活动性CD病人视为中度活动性CD，按中度活动性CD处理。.中度活动性CD的治疗糖皮质激素是治疗的首选。激素无效或激素依赖时加用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤。英夫利西用于激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者，或不能耐受上述药物治疗者.重度活动性CD的治疗确定是否存在并发症：强调通过细致检查尽早发现并作相应处理。全身作用糖皮质激素：口服或静脉给药，剂量为相当泼尼松0.75～1mg/kg/d。英夫利西：可在激素无效时应用，亦可一开始就应用。手术治疗：激素治疗无效者可考虑手术治疗。手术指征和手术时机的掌握应从治疗开始就与外科医师密切配合共同商讨。.重度活动性CD

检查有无并发症及相应处理糖皮质激素英夫利西外科手术失败失败失败.根据对病情预后估计制定治疗方案

（降阶治疗或加速升阶治疗）目前较为认同的预测〝病情难以控制〞高危因素包括：合并肛周病变、广泛性病变（累计病变累及肠段＞100cm）、食管胃十二指肠病变、发病年龄轻、首次发病即需要激素治疗等。考虑予早期积极治疗：对于有2个或以上高危因素的患者；从已往治疗经过看，接受过激素治疗而复发频繁（一般指每年≥2次复发）者。所谓早期积极治疗主要包括两种选择：一是糖皮质激素联合免疫抑制剂（硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤）；或是直接予英夫利西（单独用或与AZA联用）。.上阶梯VS下阶梯治疗的比较患者%溃疡减少和消失88734730P<0.001P<0.001020406080100减少消失上阶梯治疗下阶梯治疗D’HaensGetal.Lancet.2008;371:660–667..应用糖皮质激素或生物制剂诱导缓解的CD病人往往需要继续长期使用药物，以维持撤离激素的临床缓解。糖皮质激素不应用于维持缓解。氨基水杨酸制剂对激素诱导缓解后维持缓解的疗效未确定。硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤：AZA最常用英夫利西：使用IFX诱导缓解后应以IFX维持治疗免疫抑制剂维持治疗期间复发者，改用IFX诱导缓解并继以英夫利西维持治疗。药物诱导缓解后的维持治疗.激素的应用：泼尼松0.75～1mg/Kg/d（其他类型全身作用糖皮质激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算），再增大剂量对提高疗效不会有多大帮助，反会增加不良反应。达到症状完全缓解开始逐步减量，快速减量会导致早期复发。治疗药物的使用方法.免疫抑制剂：AZA的目标剂量：欧洲共识意见推荐范围是1.5～2.5mg/Kg/d。对此，我国尚未有共识。有认为，对于亚裔人种，剂量宜偏小，如1mg/Kg/d。推荐一个适合国人的目标剂量范围亟待研究解决。使用AZA维持撤离激素缓解有效的病人，疗程不少于4年。严密监测AZA的不良反应。TPMT基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高，但敏感性低（尤其在汉人）。.英夫利西单抗：英夫利西使用方法为5mg/kg、静脉滴注，在第0、2、6周给予作为诱导缓解；随后每隔8周给予相同剂量作长程维持治疗。维持治疗期间复发者，查找原因，如为剂量不足可增加剂量或缩短给药间隔时间；如为抗体产生可换用阿达木（目前我国未批准）。注意事项：禁忌症和不良反应详见本学会于2011年制定的《英夫利西单抗治疗克罗恩病的推荐方案》（中华消化杂志2011；31（12）：822-824）。.30.644.456.8020406080100ProportionofPatients(%)p<0.001p=0.009p=0.02252/17075/16996/169Corticosteroid-FreeCRatWeek2616.530.143.9020406080100p<0.001p=0.023p=0.05518/10928/9347/107MucosalHealingatWeek26ColombelJFetal.NEnglJMed.2010;362:1383-1395AZA+placeboIFX+placeboIFX+AZAIFX治疗CD的临床疗效SONICStudy.SingleDose

(n=102)5