手性化合物与手性合成

手性化合物与手性合成第1页，共14页，2023年，2月20日，星期六以前由于对此缺乏认识，人们曾经有过惨痛的叫训。例如：德过一家制药公司在上世纪五十年代开发的一种治疗孕妇早期不适的药物—反应停，药效很好，但很快发现服用了反应停的孕妇生出的婴儿很多是四肢残缺。后来发现反应停中一种构型有致畸作用，而另一种构型没有。很明显，研究手性化合物对于科学研究以及人类健康有着重要意义。第2页，共14页，2023年，2月20日，星期六世界手性化合物需求逐年上升通过以上图表可以明显看出手性化合物在医药、食品、农药及其他特种材料的研制与生产中得到了广泛应用，展现了广阔的发展前景，其中以手性药物应用最为广泛。第3页，共14页，2023年，2月20日，星期六什么是手性药物由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物得手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物。按药效可将手性药物划分为四种不同的情况：1。只有一种对应体具有所要求的药理活性，而另一种对应体没有药理作用；2。一对对应体中的两个化合物都有同等的或近乎同等的药理活性；3。两种对应体具有不同的药理活性；4。各对对应体药理活性相同但不相等。下面举个例子说明这一问题：?第4页，共14页，2023年，2月20日，星期六L—多巴是治疗帕金森病的药物，但真正有治疗活性的化合物是L—多巴胺。由于多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，须服用前药多巴，再由体内的酶将巴催化脱羧而释放出有药物活性的多巴胺。体内的脱羧酶的作用是专一性的，仅对多巴的左旋对应体发生脱羧作用。因此必须服用对应体纯的左旋体。如果服用消旋体，右旋体会积聚在体内，不会被体内的酶代谢，从而可能对人体的健康造成危害。这是两个对应体中只有一个有药理活性而另一个无药理活性的例子。第5页，共14页，2023年，2月20日，星期六所谓手性合成是指手性分子或非手性分子中的准手性单位被转化成手性单位，并生成不等量的立体异构体的过程。也就是说只合成某一有旋光性的异构体或使其产率较高是目前手性合成所要解决得问题第6页，共14页，2023年，2月20日，星期六手性合成是近代有机合成中一个很活跃的领域，研究工作一直很有进展，过去要想合成手性化合物的单一个立体异构体是非常困难的。正是由于诺尔斯、野一良治和夏普莱斯三位有机化学家开创了不对称催化合成，使我们现在能够很方便的合成许多手性化合物的单个异构体。1968年诺尔斯首先应用手性催化催化烯烃的氢化反应，第一次实现了用少量手性催化剂控制氢化反应的对应选择性。1980年，野一良治等发现了一类能够适用于各种双键化合物氢化的有效手性催化剂，现在这类手性催化剂以被广泛地应用于手性药物及其中间体的合成。1980年夏普莱斯发现用钛和酒石酸二乙脂形成的手性催化剂可以有效的催化烯丙醇化合物的环氧反应，选择性非常高。后来，他又发现了催化不对称烯双烃基化反应。手性的奥秘第7页，共14页，2023年，2月20日，星期六关于手性合成的方法大体可分为四种：偏振光照射法，生物化学法，手性溶剂和手性催化剂法，反应物的手性中心诱导法。四种方法都是在手性因素的影响下利用立体选择反应而实现手性合成的，只是手性因素有所不同。前三种手性因素，物理的，生物的，溶剂和催化剂是反应得手性环境和手性条件，而第四种方法是反应物或试剂结构上的手性因素。如何进行手性合成第8页，共14页，2023年，2月20日，星期六利用化学拆分法，酶法，超临界流体色普法分离药物对应体，已成为新药研究和分析化学的领域之一。第9页，共14页，2023年，2月20日，星期六1。化学法经典的化学拆分是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对应异构体，再利用其物理性质的差异将其拆分。近几年来，包结拆分法由于其拆分效率高、操作简便及适用条件广泛而受到重视。其原理是：手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，选择的与客体分子中一个对应体形成稳定的包结络和物析出来，从而实现对应体的分离。第10页，共14页，2023年，2月20日，星期六2．酶法因为酶的活性中心是一个不对称的环境，有利于识别消旋体，在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对应体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对应体分开，而且酶催化反应条件温和，无毒，易降解，不会造成环境污染，所以成为拆分消旋体获取对应体纯化合物的捷径。第11页，共14页，2023年，2月20日，星期六3．超临界流体色普法（SFC）SFC分离方式主要包括氨基酸和胺类手性固定相多糖型手性固定相以及其他手性固定相。具有简单，高效，易于变换操作条件等优点，但SFC还处于发展阶段，各种参数还不是很清楚，因此这就给我们留下了广阔的研究空间，有待我们去发展，去研究。由此可见，“手性”、“光学活性”已成为当今医药、农药等开发时极为重要的关键词。特别是药品，光学纯化合物开发成了基本准则。从这样的背景，很容易设想不断地追求、开发各种手性化合物的生产技术是很必要的。第12页，共14页，2023年，2月20日，星期六!

我国手性化合物已经取得了一定成果。例如：L—天冬氨酸、D—酒石酸、L—苹果酸等已实现工业化。但总的来说，我国在手性化合物的生物合成方面研究还不多，更缺乏创新性与基础性研究，与世界手性工业的发展还有较大差距。所以国家科技部、生物工程中心以及国家医药管理局均列项支持手性化合物的不对称合成和拆分