胃癌和恩度 王玉娇

胃癌疾病基础及恩度应用王玉娇中国抗癌协会胃癌分会主任委员

季加孚

北京肿瘤医院侯任主任委员

徐惠绵

中国医大第一临床学院副主任委员

陈

凛

解放军总医院

梁

寒

天津肿瘤医院

何裕隆

中山大学第一附属医院薛英威

黑龙江省肿瘤医院

刘炳亚

上海瑞金医院

秘书长

沈

琳

北京肿瘤医院常务委员

巴

一

天津肿瘤医院白玉贤

黑龙江肿瘤医院房学东

吉林大学第二医院龚建平

华中科技大学附属同济医院胡祥

大连医科大学附属第一医院黄昌明

福建医科大学附属协和医院李国新

南方医科大学南方医院李

进

上海肿瘤医院林

峰

广东省人民医院刘云鹏

中国医科大学第一附属医院秦新裕

复旦大学中山医院束永前

南京医大附一院徐瑞华

中山大学肿瘤医院燕

敏

上海瑞金医院余佩武

第三军医大学西南医院张忠涛

首都医科大学附属北京友谊医院周志祥

中国医学科学院肿瘤医院我国肿瘤发病率与死亡率每年新增4292000每天新增12000每年死亡2814000每天死亡75002015年中国癌症统计数据

全国肿瘤登记中心（NCCR）（IF：144.8）2015年我国胃癌发病率与死亡率2015年中国癌症统计数据

全国肿瘤登记中心（NCCR）（IF：144.8）我国胃癌流行病学2015年中国癌症统计数据

全国肿瘤登记中心（NCCR）（IF：144.8）男性发病率排名第二，死亡率排名第三我国胃癌流行病学2015年中国癌症统计数据

全国肿瘤登记中心（NCCR）（IF：144.8）女性发病率排名第五，死亡率排名第二我国胃癌流行病学胃癌是最常见的恶性肿瘤之一我国各省、市、自治区胃癌的发病率和死亡率分布不平衡。以西北地区（青海、甘肃、宁夏）东南沿海（江苏、上海、浙江、福建）发病率较高；而广东、广西、贵州为低发区在同一省市内其发病率也不平衡好发人群：50岁～80岁性别：男女比例约为2:1农村发病率，死亡率高于城市胃癌患者预后—5年生存率AJCC分期美国日本中国ⅠAⅠB78％95％86％93.7％80.2％58％ⅡⅢA34％20％71％59％65.7％44.8％ⅢB8％35％23.1％Ⅳ7％17％10.8％总计28％61.4％40％Cancer2000,88:921-32检测>15个淋巴结进展期胃癌需全身治疗胃癌概述什么是胃癌？胃癌（gastriccancerorcarcinomaofstomach）：起源于胃壁内表层的粘膜上皮细胞的恶性肿瘤，可发生于胃的各个部位（胃窦幽门区最多、胃底贲门区次之、胃体部略少），可侵犯胃壁的不同深度和广度早期胃癌：癌灶局限在粘膜内或粘膜下层进展期胃癌：侵犯肌层以上或有转移到胃以外区域胃的生理功能及解剖结构一、储存、消化（化学性作用、机械性研磨。目的：使食物与胃液充分混合形成食糜，以利于进一步消化和吸收）进食后5分钟即开始蠕动，蠕动波起自胃体中部，逐步向幽门推进，频率约3次/分；二、排空：（一般水只需10分钟就从胃排空，糖类需2小时以上，蛋白质排空较慢，脂肪最慢，混合性食物需4～6小时）胃的生理功能及解剖结构三、神经-体液调节由壁细胞分泌的盐酸能激活胃蛋白酶原、提供适宜的酸性环境；杀死随食物进入胃内的微生物；盐酸进入小肠后还可促进胰液、肠液、胆汁的分泌。由胃粘膜的表面上皮细胞、胃腺的粘液细胞及贲门腺、幽门腺所分泌的粘液中含有多种大分子物质，如蛋白质、糖蛋白、粘多糖等，其中糖蛋白是粘液中的主要组分。粘液分泌后构成屏障，有中和胃酸、抵抗胃蛋白酶消化胃壁的作用。四、吸收功能在正常胃组织、胃液中，还存在着一种由壁细胞分泌的与维生素B12吸收有关的物质（内因子）。内因子与维生素B12结合，保护维生素B12在肠腔内不容易被破坏，还能吸附在回肠壁的受体上，有利于回肠上皮细胞对维生素B12的吸收。缺乏内因子，会产生恶性贫血。胃癌发生病因环境因素VS遗传因素内在因素：遗传易感性、血型(A)外在因素：生活饮食习惯(熏制食品、亚硝酸盐)、环境、土壤、水源疾病因素：慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生与不典型增生、胃息肉、残胃、胃溃疡、幽门螺杆菌（HP）感染等。HP感染与胃癌我国学者对Hp感染的研究发现胃癌高发区Hp感染的阳性率为62.5%，而低发区仅12.6%，而且萎缩性胃炎的发生率在50岁以前也是高发区明显高于低发区。HP感染与胃癌Hp感染与胃癌相关的一些特征符合流行病学的规律：①胃癌高发区人群中，Hp感染的年龄早且感染率高，萎缩性胃炎和肠化生也重于低发区；②社会经济地位低下者，胃癌发生率高，Hp感染率也高；③发达国家胃癌发生率低，Hp感染率也低；发展中国家胃癌发生率高，Hp感染率也高。提示环境因素在Hp与胃癌的关系中起重要作用。

HP感染与胃癌根据Hp感染是慢性胃窦炎的主要病因，以及伴肠化和萎缩病变等最终可引致癌变的研究结果，提出假设：Hp相关性胃窦炎→萎缩性胃炎→肠化生→癌变。还有许多需要解释及解决的问题为什么Hp在人群中感染率高，但大部分Hp感染者无胃癌？国人约40-60%感染该菌，但仅0.03%的人群患胃癌。为什么Hp感染与胃癌的机会比明显低于乙肝病毒感染与肝细胞癌的机会比？在我国，80-90%原发性肝癌患者是乙肝病毒携带者。胃癌高危人群1、患有癌前病变：

2、饮食习惯不良：3、长期酗酒及吸烟：4、有胃癌或食管癌家族史：患者家属发病率高2~3倍5、长期心理状态不佳：6、某些特殊职业：7、地质、水质含有害物质：8、幽门螺旋杆菌（Hp）感染：有研究称约半数胃癌与幽门螺杆菌感染有关。

胃癌分子机制端粒酶激活DNA甲基化异常基因不稳抑癌基因失活癌基因活化细胞周期调节失控细胞信号转导通路异常胃癌病理胃癌的癌前疾病(Precancerouscondition)：是一个临床概念,是指一些发生胃癌可能性较大的疾病.慢性萎缩性胃炎：腺体萎缩消失、肠上皮化生、异型增生。（癌变率：1.2%-7.1%）胃息肉：腺瘤型息肉（癌变率：10%-50%）胃溃疡:慢性病变修复再生（癌变率：1%-5%）残胃:十二指肠液返流加重胃粘膜病变（癌变率：1%-5%）其它：肥厚性胃炎、疣状胃炎等胃癌病理胃癌的癌前病变(Precancerouslesions)：是一个病理学概念，是指胃粘膜上皮的病理改变并在此病变基础上发生癌变。以往用胃粘膜上皮异型增生（dysplasia）或不典型增生（atypicalhyperplasia）来描述这类病变，在新版WHO胃肠肿瘤分类中，已明确用上皮内瘤变（intraepithelialneoplasia，IN）取代异型增生或非典型增生。胃癌病理早期胃癌局限于粘膜或粘膜下层的胃癌，不论其有无淋巴结转移根据形态分为隆起型、表浅型、凹陷型90％普查人群发生率30～50％，一般16～24％70%以上无症状（症状不典型）上腹轻度不适

Ⅰ型（隆起型）：广基无蒂，常>2cmⅡ型（浅表型）：本型最常见，又分三个亚型Ⅱa型（浅表隆起型）：病变稍高出黏膜，<0.5cmⅡb型（浅表平坦型）：病变表面粗糙呈颗粒状Ⅱc型（浅表凹陷型）：凹陷<0.5cm，底面粗糙Ⅲ型（凹陷型）：黏膜糜烂比Ⅱc型深，但不超过黏膜下层早期胃癌内镜分类法：隆起型（I型）早期胃癌表面隆起型（IIa型）早期胃癌凹陷型（III型）早期胃癌混合型早期胃癌胃癌病理进展期胃癌病理学概念：癌组织浸润到粘膜下层以下者均属进展期胃癌（advancedgastriccarcinoma），一般称浸润肌层这为中期，超出肌层者为晚期胃癌临床概念：

TNM:T4或N3或M1中的任一项胃癌非根治性手术:姑息切除,改道手术,探查术；根治术后复发转移又不能再手术切除者上腹不适或疼痛、上腹部饱胀感（老年人）进展期胃癌最早症状嗳气、返酸、呕吐位于贲门：可感到进食不通畅位于幽门：出现梗阻食欲减退50%、消瘦乏力40%-60%：消化道出血：呕血（10%）、黑便（35%）、大便潜血阳性（60-80%)

穿孔Bormann分型法：Ⅰ型：结节型，肿瘤向胃腔内生长隆起Ⅱ型：溃疡限局型，单个或多个溃疡，边缘隆起，与黏膜分界清楚Ⅲ型：溃疡浸润型，隆起而有结节状的边缘向四周浸润，与正常黏膜分界不清，最常见Ⅳ型：弥漫浸润型，癌发生于黏膜表层之下，向四周浸润扩散，伴纤维组织增生，少见。如累及全胃，则胃变成一固定而不能扩张的小胃，称为皮革胃(linitisplastica)

进展期胃癌进展期胃癌Bormann分型胃癌病理终末期胃癌死亡前症状恶液质疼痛融合成团的转移淋巴结水肿黄疸肝脾肿大营养不良衰减胃癌发生发展的病理变化过程胃癌的组织类型乳头状腺癌管状腺癌（高、中分化型）低分化腺癌（髓样癌、硬癌）印戒细胞癌粘液细胞癌胃癌转移扩散途径直接浸润淋巴转移血行转移腹腔种植--局部进展期胃癌的患者中约有1/5实际存在腹腔游离细胞学阳性或腹膜的种植转移胃癌的临床表现上消化道症状，早期缺乏特异性上腹隐痛、腹胀、食欲不振、恶心呕吐呕血与黑便、贫血、体重下降体征上腹部深压痛、肿块左锁骨上淋巴结肿大直肠指诊触及肠壁外肿块腹水中晚期常见并发症：

贲门癌累及食管下端吞咽困难

胃窦癌引起幽门梗阻恶心呕吐

溃疡型癌出血时黑粪、呕血、贫血

转移至肺累及胸膜胸水咳嗽、呼吸困难

转移至肝累及腹膜腹水腹部胀满不适

转移至骨骼全身骨骼疼痛

胃癌中晚期常见并发症胃癌的检查和诊断胃镜检查+病理活检（首选）超声内镜检查X线钡餐检查B超或CT检查肿瘤标志检测（CEA、CA199、CA72-4、CA12-5、胃蛋白酶原等）胃癌的诊断胃癌的早期诊断是本病根治的前提，也是当前我国防治胃癌的关键。为了早期诊断，应对以下高危人群进行重点检查。①40岁以后开始出现胃部不适、疼痛或食欲不振者；②慢性萎缩性胃炎伴有肠化生及异型增生者；③胃溃疡经严格内科保守治疗，症状不缓解，或大便潜血不阴转者；④胃息肉特别是多发性息肉和菜花样息肉者；⑤恶性贫血患者。1.目前常用的胃癌分期方法主要有两种。日本分期方法最为精细，该方法根据肿瘤侵犯的精确解剖学范围尤其是淋巴结分站情况而制订。另一种方法由美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）联合制订，即AJCC/UICC分期方法。2.充分的分期需检查至少15枚淋巴结。因为它是建立在首次治疗为手术的情况下，而考虑基线情况以及经过术前治疗之后，这种分期不能反映真实病情。3.治疗前分期能够为初始治疗方案的制定提供有价值的信息。大约50%的患者在确诊时已经处于晚期，预后较差。能够预测临床结局较差的其他因素包括:体力状态较差、存在转移以及碱性磷酸酶水平≥100U/L。4.对于局部可切除的胃癌患者，其临床结局取决于疾病的手术分期。大约70%-80%的患者伴有区域淋巴结受累。阳性淋巴结数目对生存有显著影响。胃癌病理分期病理分期（AJCC7th2012.v2）原发肿瘤（T）Tx原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤的证据Tis原位癌：上皮内肿瘤，未侵及固有层T1肿瘤侵犯固有层、粘膜肌层或粘膜下层

T1a肿瘤侵犯固有层或粘膜肌层T1b肿瘤侵犯粘膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层*T3肿瘤穿透浆膜下结缔组织，而尚未侵犯脏层腹膜或邻近结构T4肿瘤侵犯浆膜（脏层腹膜）或邻近结构

T4a肿瘤侵犯浆膜（脏层腹膜）T4b肿瘤侵犯邻近结构病理分期（AJCC7th2012.v2）区域淋巴结（N）Nx区域淋巴结无法评估N0区域淋巴结无转移N11-2个区域淋巴结有转移N23-6个区域淋巴结有转移N37个或7个以上区域淋巴结有转移N3a7-15个区域淋巴结有转移N3b16个或16个以上区域淋巴结有转移病理分期（AJCC7th2012.v2）远处转移（M）M0无远处转移M1有远处转移组织学分级（G）Gx分级无法评估G1高分化G2中分化G3低分化G4未分化临床分期/预后分组0期TisN0M0IA期T1N0M0IB期T2N0M0T1N1M0IIA期T3N0M0T2N1M0T1N2M0IIB期T4aN0M0T3N1M0T2N2M0T1N3M0IIIA期T4aN1M0T3N2M0T2N3M0IIIB期T4bN0M0T4bN1M0T4aN2M0T3N3M0IIIC期T4bN2M0T4bN3M0T4aN3M0IV期任何T任何NM1胃癌的治疗胃癌治疗效果取决于是否能早期诊断，内科治疗只能减轻症状和支持治疗的作用。一、手术治疗二、化学治疗三、放射治疗四、生物免疫治疗五、中医中药治疗六、支持对症治疗手术治疗根治性手术是目前唯一可以治愈胃癌的手段，胃癌诊断一旦确立，力争尽早行根治性手术治疗原则根据胃癌的不同期别选择以手术为主的综合治疗：早期胃癌★外科根治性切除术：目前唯一治愈手段。★姑息切除术：减少负荷，缓解症状★术前、术中、术后辅助化疗、放疗以及生物免疫治疗晚期胃癌化疗★姑息切除术：减少负荷，缓解症状★化疗、放疗、介入治疗、生物免疫治疗、中药治疗术式分类（切缘）手术的主要目的是达到切缘阴性的完全切除（R0切除），然而只有50%的患者能够在首次手术时获得R0切除。R1指显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）；R2是指有肉眼肿瘤残留（切缘阳性）但无远处病灶。远端胃癌首选胃次全切除。这种手术治疗结局与全胃切除术相似，但并发症显著减少。近端胃切除术和全胃切除术均适用于近端胃癌，但术后通常发生营养障碍。术式分类（淋巴结）根据区域淋巴结清除范围分为：D0未能全部清除第1站淋巴结D1全部清除第1站淋巴结D2全部清除第1、2站淋巴结D3全部清除第1、2、3站淋巴结

术式分类（根治程度）A级手术D>N淋巴结清除的范围已超过转移淋巴结的站别，同时在胃切缘1cm内无癌灶。B级手术D=N淋巴结清除的范围仅是限于已有转移淋巴结的站别，或胃切缘1cm内无癌浸润。C级手术姑息性切除术。淋巴结清扫胃切除术应该包含对其切除周围的淋巴结清扫。最近一项回顾性研究显示，多于15枚的N2淋巴结及多于20枚的N3淋巴结得到检测的患者生存期最长。日本胃癌研究学会制订了胃周淋巴结站的病理学检查和评估指南。小弯侧胃周淋巴结（1、3、5组）和大弯侧胃周淋巴结（2、4、6组）统一归为N1站淋巴结。胃左动脉旁淋巴结（7组），肝总动脉旁淋巴结（8组），腹腔动脉旁淋巴结（9组）和脾动脉旁淋巴结（10、11组）统一归为N2站淋巴结。更远处的淋巴结，包括腹主动脉旁淋巴结（N3、N4站）被认为是远处转移。根据胃切除术时淋巴结清扫范围，可以分为D0，D1和D2。D0切除指N1淋巴结没有得到完全清扫。D1切除是指将受累的近端胃、远端胃或全胃切除（远端或全胃切除），并包括大、小网膜淋巴结。D2切除还要求切除网膜囊与横结肠系膜前叶，同时要彻底清扫相应的动脉旁淋巴结。对于近端胃癌，D2切除还要求行脾切除（切除10组和11组淋巴结）。D2切除需要手术者接受过相当程度的训练并拥有相应的专业技能。关于胃癌根治手术的最新进展与分歧胃切除术联合D2淋巴结清扫术是可根治性胃癌的标准治疗方法。在一项随机对照临床试验（JCOG9501）中，日本研究者在进行胃切除术的可治愈性胃癌（T2b、T3或T4）患者中比较了D2淋巴结清扫术和D2淋巴结清扫术联合主动脉旁淋巴结清扫（PAND）的疗效。结果各组的术后死亡率均为0.8%。这项研究的最终结果显示，与单纯D2淋巴结清扫术相比，D2淋巴结清扫术联合PAND不能提高可治愈性胃癌患者的生存率，其5年总生存率（OS）分别为70.3%和69.2%，无复发生存率（RFS）也无显著性差异。在研究后的亚组分析中，对于淋巴结病理检查阴性的患者，接受D2淋巴结清扫术联合PAND的患者的生存率优于单纯D2淋巴结清扫术的患者，但淋巴结病理检查阳性的患者接受D2淋巴结清扫术联合PAND，生存率则低于单纯D2淋巴结清扫术的患者。然而，研究者强调说，由于多重检测，这项研究后的亚组分析结果可能存在假阳性，淋巴结阴性患者接受D2淋巴结清扫术联合PAND的生存获益有待今后的研究中进一步明确。研究者们得出结论，可治愈性胃癌（T2b、T3或T4）患者不应进行联合PAND的D2淋巴结清扫术。关于胃癌根治手术的最新进展与分歧与日本研究者强调淋巴结扩大清扫（D2或更大范围）的价值；西方研究者发现，淋巴结扩大清扫与D1切除相比并没有生存优势。荷兰胃癌研究组最近公布了一项比较D1和D2切除的研究数据。711例将行根治性手术的胃癌患者随机分组，分别接受D1或D2切除。与D1切除相比，D2切除患者的术后并发症发生率（25%vs43%，P<0.001）和死亡率（4%vs10%，P=0.004）均较高，但两组的总生存率没有差异（30%vs35%，P=0.53）。在一项亚组分析中，N2淋巴结阳性患者在接受D2切除后生存期有延长的趋势。但遗憾的是，N2淋巴结阳性只有通过对手术切除标本镜检才能发现。由医学研究委员会（MRC）进行的英国协作组试验同样没有发现D2切除比D1切除有更大的生存获益。D1切除和D2切除的5年生存率分别为35%和33%，两组的总生存期也没有差别。另外，D2切除增加了术后并发症发生率和死亡率。这两项研究均发现，D2切除联合脾胰切除显著增加了并发症发生率和死亡率。早期胃癌术式选择ＩＡ期可行ＥＭＲ,适应证为大体型、分化型、2ｃｍ以下、无溃疡者。不适应ＥＭＲ切除者可行缩小Ａ手术。即不论癌灶部位,行Ｄ1+Ｎ7或下部胃癌行Ｄ1+Ｎ7、8ａ、9清除术。ＩＢ期肿瘤为Ｔ1Ｎ1直径在2ｃｍ以下行缩小Ｂ手术,即Ｄ1+Ｎ7、8ａ、9清除术;肿瘤直径在2ｃｍ以上,则行标准根治术,即切除胃2/3以上、Ｄ2清除术。进展期胃癌术式选择标准根治术

适应证为Ｔ2～3、Ｎ0～2,为ＩＢ、Ⅱ期和部分Ⅲ期病例。行标准根治术,即切除胃2/3以上、Ｄ2清除术,已取得共识,且已广泛施行,获得良好或较好疗效。扩大根治术

对Ｔ4、Ｎ0～2,为Ⅲ期和部分Ⅳ期(过去的ⅣＡ期)病例,宜行联合脏器切除、Ｄ2或Ｄ2以上清除术。胃癌化疗相关概念辅助性化疗:又称为术后化疗,指规范性根治性胃切除术后的化疗,目的减少亚临床病灶，防治术后复发转移。新辅助化疗:目的是降低肿瘤分期，提高手术根治切除率。姑息性化疗:是指晚期胃癌以改善生活质量及延长寿命为目标的化疗。

1、早期胃癌术后可不化疗，有下列情况者可酌情化疗：A：病理类型恶性程度高；B：脉管癌栓或淋巴结转移；C：浅表广泛型癌灶面积大于5cm2；D：多发癌灶；E：青年患者（40岁以下）。2、进展期胃癌：包括不能手术者、姑息手术者、根治术后复发不能再手术者，应采用联合化疗为主的内科综合治疗。

局部进展期胃癌治疗新模式!

2023/4/1952新辅助化疗/围手术期化疗化疗适应症：术前化疗又称新辅助化疗（neo-adjuvantchemotherapy），短程化疗使癌灶局限，提高手术切除率，并抑制癌细胞生物活性，减少术中播散，消灭亚临床灶，减少术后复发，减少手术切除难度，增加手术的安全性与有效性。2023/4/1953新辅助化疗/围手术期化疗局部进展期胃癌治疗新模式新辅助化疗的目标：实现肿瘤降期；提高手术切除率减少术后复发转移延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）新辅助化疗药物及方案的选择来源于晚期胃癌化疗：非单药！高效、低毒：降期、安全手术根治性切除率高循证医学证据个体化2023/4/1956新辅助化疗评价及手术时机首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.2023/4/1957新辅助化疗推荐方案及疗程应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶类药物包括：卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等术前化疗周期数为2-3周期（2B）新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行卡培他滨-表柔比星-顺铂方案(ECX)

卡培他滨：一次625mg/m2，口服，一日2次，第1～14天，间歇7天表柔比星：50mg/m2，静脉滴注，第1天顺铂：60mg/m2，静脉滴注，第1天每3周重复1次，共6～8周期卡培他滨-表柔比星-奥沙利铂方案(EOX)

卡培他滨：一次625mg/m2，口服，一日2次，第1～14天，间歇7天表柔比星：50mg/m2，静脉滴注，第1天奥沙利铂：130mg/m2，静脉滴注，第1天每3周重复一次，共6～8周期奥沙利铂-亚叶酸钙-氟尿嘧啶方案(FOLFOX4)

奥沙利铂：85mg/m2，静脉滴注2小时，第1天；

亚叶酸钙：一日200mg/m2，在氟尿嘧啶前2小时静脉滴注，第1、2天；

氟尿嘧啶：一日400mg/m2，静脉注射，然后再用一日600mg/m2，持续静脉滴注22小时，第1、2天每2周重复1次，共8～12周期

奥沙利铂-亚叶酸钙-氟尿嘧啶(mFOLFOX6)

奥沙利铂：85～100mg/m2，静脉滴注2小时，第1天

亚叶酸钙：一日400mg/m2，在氟尿嘧啶前2小时静脉滴注，第1天；

氟尿嘧啶：一日400mg/m2，静脉注射，然后再用一日2400mg/m2，持续静脉滴注44～48小时每2周重复一次，共8～12周期

奥沙利铂-亚叶酸钙-氟尿嘧啶方案(mFOLFOX7)

奥沙利铂：85～100mg/m2，静脉滴注，第1天；

亚叶酸钙：一日200～400mg/m2，在氟尿嘧啶前2小时静脉滴注，第1、2天；

氟尿嘧啶：2400～3000mg/m2，持续静脉滴注46小时每2周重复1次，共8～12周期术中化疗:术中将化疗药直接注入腹腔（有腹膜播散种植或残留癌灶时）或动静脉（按照转移部位）。主要是预防肿瘤在腹腔内复发。胃癌术后局部复发率高达38%-85%，尤其是淋巴结有转移的患者，局部复发率高达80%以上。2023/4/1964腹膜复发残胃、手术野淋巴结复发其它进展期胃癌根治术后局部复发是主要问题1.DengJ,etal.Investigationoftherecurrencepatternsofgastriccancerfollowingacurativeresection[J].SurgToday2011;41:210-2152.YonemuraY,ed.peritonealdissemination,JapanKanazawaMaedaShotenCo.Ltd.1998.1-463.进展期胃癌术中区域性缓释化疗专家共识专家组.进展期胃癌术中区域性缓释化疗专家共识[J].中华胃肠外科杂志.2012,15(9):980～982复发率日本14000例胃癌术后复发患者临床统计2胃癌根治术后患者复发率125.9%肝脏等血行转移14.7%4.4%50.4%55%胃癌就诊患者绝大多数为进展期胃癌，手术是目前治愈胃癌的唯一手段胃癌的复发和转移令疗效不尽如人意腹膜转移是胃癌最主要的转移形式，也是胃癌患者死亡的主要原因预防和治疗腹膜转移是提高胃癌治疗效果的重要途径肿瘤细胞诱陷学说：腹腔残留癌细胞的三个来源11.SugarbakerPH,GianolaFJ,SpeyerJLetal.Surgery1985;98:414–421.T3或T4期肿瘤的浆膜侵润癌细胞从切断的淋巴管溢出癌细胞随癌组织血液流入腹腔内多种细胞因子医源因素↓间皮细胞脱落↓间皮下基质裸露↓腹膜纤维化细胞因子→活性↑

侵袭力↑粘附分子→粘附力↑胃肠浆膜转移淋巴结被膜医源因素癌细胞ECC(+)亚临床转移粘附↓增殖↓结节形成临床转移腹膜损伤种子土壤种子土壤学说：腹膜种植转移的机理细胞动力学原理：术中及术后早期是手术创造的最佳化疗机会窗UICC临床肿瘤学手册第七版2000:2肿瘤细胞体积越小，增殖越快，对化疗越敏感。随肿瘤细胞体积增大，增殖放慢，对化疗越发不敏感。（G0期细胞增加）化疗最佳机会窗短暂，术后早期腹腔化疗提高生存率Sugarbaker1分析发现：术后早期腹腔化疗提高生存率，而术后两周开始进行多个周期的腹腔化疗都不能改善预后。1.KaiumarzS.Sethna,PaulH.Sugarbaker.CancerTherapy.2004,2:79--84恩度是否能在胃癌围手术期应用开腹手术：术中冲洗？防治腹腔种植转移术后一周联合化疗静脉滴注微创手术术后一周联合化疗静脉滴注术后化疗：重点是Ⅲ期患者，针对亚临床灶辅助化疗，防止复发与转移，有可能提高5年生存率。术后化疗十分必要。SWOG9008研究结果显示，术后联合放化疗的3年无病生存率及中位生存期均优于单纯手术者。2023/4/19712023/4/1972术后辅助化疗目前术后辅助化疗尚未达成共识适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）国内推荐方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?）卡培他滨、S1单药2023/4/1973术后辅助化疗基本原则术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。2023/4/1974晚期胃癌的姑息化疗治疗的目的：缓解症状，改善QOL（生命质量评价），延长OS（总生存期）适应证：可能从全身化疗中受益者基本条件：

•KPS评分≥60•预期寿命≥2个月

•重要脏器功能、血液生化学检查基本正常禁忌证：

•伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者；

•伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等；

•生化、血液学检查存在禁忌症者晚期姑息化疗：治疗原发及转移灶，可以获得较好近期疗效，缓解症状，改善生活质量，尽量延长生活质量。既往晚期胃癌治疗情形是：有效率提高，缓解期短，生活质量改善不理想，生存期延长不明显。随着新的抗癌药物在临床上广泛应用，以及新的给药策略，姑息性化疗显示出明显临床受益，生存期提高一倍以上。2023/4/1975

化疗分为诱导化疗和补救化疗。诱导化疗：inductionchemotherapy，首选方案，一线方案。初次化疗至关重要，对整个病例疗效、毒副反应、患者耐受性影响较大。补救化疗：salvagetreament，挽救治疗。诱导化疗失败后一般不能再用原方案药物化疗，应该选用二线药物联合化疗。

2023/4/19762023/4/1977胃癌常规方案的选择所有的选择:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶点药物2023/4/1978胃癌化疗面临的困惑

如何来评价目标的实现？如何来平衡化疗的“利”和“弊”？

–疗效vs毒性如何来制定化疗方案？–药物的选择

–单药vs联合（两药或三药）-疗程

是否有生物标志物可以预测疗效？胃癌的放射治疗胃的比邻关系上接食道贲门右上紧邻肝右下后紧邻十二指肠后紧邻胰脏左紧邻脾脏胃癌的辅助治疗手段①胃癌绝大多数是腺癌对射线不敏感②胃癌常早期广泛转移,射野难以包括全部肿瘤③胃正常粘膜耐受量低,对肿瘤难以给足所需剂量④胃周围正常组织敏感性高,放射时的急性放射性反应和放射后的晚发性放射性损伤均较严重⑤放射条件所限,多用低能射线深部量较低胃癌的放射治疗现状术前放疗适应征：II和III期，切除困难，病灶>6cm靶区：病灶为中心，扩3－5cm,包括1和2组淋巴结定位：仰、卧位，垂直照射（保护健测肾）剂量：4－6MV或钴60，200cGy/f,5f/w,或超分割150cGy/f,2f/d,总30－40Gy,休2W后手术治疗目标：提高切除率，不增加手术困难降低局部复发率，提高5年生存率术中放疗IORT适应征:II和III期,病灶位胃体、窦部，已切除者靶区：瘤床和淋巴引流区（胃左、腹腔A、肝门、幽门上下）及部分胰腺定位：胃的断端移开，上尖的5角型限光筒，15度顷角剂量：9-12MevE线,一次大剂量20-30Gy治疗目标：减少局部复发，提高5年生存率术后放疗适应征：姑息切除，或切缘阳性者或具危险因素者、侵犯全层、淋巴转移靶区：病灶为中心扩3－5cm,包括1和2组淋巴结定位：仰、卧位，垂直照射（保护健测肾）剂量：4－6MevX线，200cGy/f,5f/W,或超分割150cGy/f,2f/d,总50Gy胃癌的多学科综合治疗胃癌规范化诊治指南2013(试行)初始治疗T1/活动性出血手术切除T2或更晚手术+围术期化疗局限期胃癌同步放化疗+手术身体情况差局限期胃癌同步放化疗或姑息治疗局部无法切除术前化放疗辅助治疗T1N0M0T2N0M0不行辅助治疗（例外）术后R0的T3，T4或任何T伴N术后辅助化疗R1患者术后放化疗/姑息化疗/支持治疗已切除胃癌联合化放疗5FU/四氢叶酸/卡培他滨无法切除的治疗结束后重新分期，重新评估姑息性治疗最佳支持治疗化疗临床试验术中腹腔灌注化疗(IPHC)IPHC适应症：对腹膜受侵，腹腔淋巴结阳性患者，受侵面积大于20cm2，肿瘤组织类型分化程度差，呈浸润型生长者，腹腔冲洗细胞学阳性者方法：IPHC系利用温热与区域性化疗的协同作用，达到直接杀灭腹腔内游离癌细胞和微小腹膜转移灶之目的。由于存在"腹膜一血液屏障''，大分子水溶性化疗药物可以在腹腔内达到数十倍于血液的浓度，同时减少了全身性毒副作用;42～43℃的物理温热效应更能造成肿瘤组织缺氧，改变肿瘤细胞膜通透性，从而促进其摄取化疗药物，且能干扰肿瘤细胞DNA合成。动物实验和临床研究均显示，IPHC&临[d1]

床可行，安全可靠，麻醉监控方便，对生理干扰小。药物：可选择5-Fu，顺铂、奥沙利铂等。癌性腹水晚期胃癌腹膜种植转移，产生腹水，腹腔注入抗癌药局部浓度大于血浆浓度，达20倍以上，因之全身反应轻，局部抗癌作用强，可於手术时保留插管或腹腔穿刺注药，常用药物有CDDP100~150mg(最大量不超过200mg)，HCPT20~30mg，5-Fu1000~2000mg，恩度。可以2~3种联合用药，控制腹水还可采用生物反应调节剂，如香菇多糖，白介素-Ⅱ等，每周一次同时配合利尿应用。胃癌肝转移处理治疗上根据病人全身状况，可在全身静脉化疗疗效不明显时或化疗期间肝转移进展时应用肝动脉灌注化疗术及化疗栓塞术(TACE)。对孤立的转移灶亦可手术摘除，局部注射无水乙醇等治疗。晚期胃癌靶向治疗研究进展靶点药物研究人群n试验设计主要终点研究结果HER2单抗曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+P±HerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOX±LapatinibOS失败TYTANHER2+转移性GC二线261Paclitaxel±LapatinibOS失败EGFR西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XP±CetuximabPFS失败帕尼单抗REAL3晚期GC553EOX±panitumumabOS失败mTOR依维莫司GRANITE-1晚期GC一线后648BSC±EverolimusOS失败C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一线610ECX±RilotumumabOS进行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6±OnartuzumabOS进行中VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XP±AvastinOS失败VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一线后665Paclitaxel±RamucirumabOS成功REGARD355安慰剂vsRamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂vs阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE晚期GC一二线后152BSC+瑞戈非尼vsBSC+安慰剂PFS成功胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司恩度endostarMMPαVβ晚期胃癌患者的中位生存期(月)NEnglJMed2008;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.靶向治疗的出现

使晚期胃癌患者的生存期大幅提升1年胃癌靶向治疗药物与“Her-2”相关的药物：赫赛汀（Herceptin，Trastuzumab）,拉帕替尼（Lapatinib）与“EGFR

”相关的药物：爱必妥（Cetuximab）泰欣生（Nimotuzumab）帕尼单抗（Panitumumab）与“VEGF”相关的药物：安维汀（Avastin，Bevacizumab）,恩度（Endostar），阿帕替尼（Apatinib）与“EGFR-TKI

”相关的药物：易瑞沙（Iressa，Gefitinib）特罗凯（Tarceva，Erlotinib）与“多靶点TKI”相关的药物：多吉美（Sorafenib）舒尼替尼（Sutent,Sunitinib）HER2EGFRmTORC-METVEGFRHER2EGFRmTORC-METVEGFR抗HER-2代表药物：Trastuzumab曲妥珠单抗Lapatinib拉帕替尼ToGA研究：曲妥珠单抗HER2-阳性*

晚期胃癌患者

(n=584)5-FU或卡培他滨a

+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择；GEJ,胃食管连接部*通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+)5-FU或卡培他滨a

+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层因素局部晚期vs转移性胃癌

vs胃食管结合部癌可测量vs不可测量ECOG评分0-1vs2卡培他滨vs5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–6973803位患者接受筛选1

810HER2-阳性*

(22.1%)卡培他滨

1000mg/m2bidd1-14q3wx65-FU

800mg/m2/day持续静脉滴注

d1-5q3wx6顺铂

80mg/m2q3wx6曲妥珠单抗

起始剂量8mg/kg，

之后

6mg/kgq3w直至进展ToGA：

延长主要研究终点OS2.7个月时间(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC事件167

182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046

mOS13.8

11.1T,曲妥珠单抗BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–697ToGA：延长次要研究终点PFS1.2个月0246810121416182022242628303234事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0时间(月)FC+TFC事件226

235HR0.7195%CI0.59,0.85p值0.0002mPFS6.7

5.5处于风险的患者数12222630BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–697ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%2.4%32.1%34.5%意向治疗人群（ITT）总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C+曲妥珠单抗F+Cp=0.0017患者(%)CRPRORR12.8%6050403020100P=0.0599P=0.0145P=0.0017BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–69747.3%41.8%5.4%LOGIC/Tytan研究：拉帕替尼1.HechtJR,etal.2013ASCO

LBA4001.2.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性

拉帕替尼+紫杉醇(N=132)紫杉醇(N=129)R经FISH证实HER2扩增且既往接受一种含氟嘧啶和/或顺铂方案治疗的AGC患者(N=261)日本：100例中国大陆：95例韩国：46例台湾：20例Tytan研究2：随机、开放性、对照III期研究（二线）LOGIC研究1：随机、双盲、对照Ⅲ期（一线）分层因素：既往曲妥珠单抗治疗，胃切除术状态主要终点：OS治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性

拉帕替尼+奥沙利铂+卡培他滨安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨R组织学确认局部晚期不可切除或转移性疾病当地/中心HER2阳性可测量或可评估疾病ECOGPS≤2既往未接受姑息化疗分层因素：既往(新)辅助治疗，地区(亚洲、北美洲、其他)主要终点：OSLOGIC：没有达到主要终点OSHechtJR,etal.JClinOncol31,2013ASCO

LBA4001.P=0.3492LOGIC：亚洲人群OS获益HechtJR,etal.2013ASCO

LBA4001.ASIA亚组CapeOx+LCapeOx+P1.00.80.60.40.20.0051015202530354045时间(月)风险人群CapeOx+L

1009370492516733CapeOx+P

937747281911751CapeOx+LCapeOx+PMedian(95%

CI)

(mo)N=100

16.5(13.3,20.2)N=93

10.9(9.0,14.9)HR

(95%

CI)0.68

(0.48,0.96)OSTytan：没有达到主要终点OSBangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.0.00.20.40.60.81.0OS051015202530354045时间(月)LP(n=132)：中位11.0个月P(n=129)：中位8.9个月HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088Tytan：HER2高表达亚组OS获益BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.0.00.20.40.60.81.00510152025303540450.00.20.40.60.81.00510152025303540LP(n=33)中位10.1个月P(n=29)中位8.7个月HR=1.1695%CI=0.67-2.02P=0.5851时间(月)时间(月)LP(n=52)中位14.0个月P(n=49)中位7.6个月HR=0.5995%CI=0.37-0.93P=0.0176IHC0/1+IHC3+OSOSToGA/Tytan研究结果思考同样针对HER2靶点，ToGA研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的TytAN研究却为阴性结果？提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。ToGA研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的热点，使人们发现了HER2阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。Tytan研究的IHC

3+亚组及LOGiC研究中的中国亚组结果显示患者使用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚组分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗EGFR代表药物：Panitumumab帕尼单抗Cetuximab西妥昔单抗EOC（n=275）表柔比星(E)50mg/m2d1奥沙利铂(O)130mg/m2d1卡培他滨(C)1250mg/m2/dd1-21RWaddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000未经化疗的患者局部晚期或转移性胃食管腺癌患者（n=553）PS评分0-2分mEOC－P（n=278）表柔比星(E)50mg/m2d1奥沙利铂(O)100mg/m2d1卡培他滨(C)1000mg/m2/dd1-21帕尼单抗(P)9mg/kgd1每3周/次试验计划入组730患者，实际入组553例2011年10月，IDMC根据中期分析结果(帕尼单抗组的OS显著较差:HR=1.53,P=0.006)停止入组，并将mEOC－P组受试者全部交叉到EOC试验组REAL-3研究：帕尼单抗Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA400010080604020

0061218243036EOC(n=275)：中位OS11.3个月；1年生存率46%mEOC-P(n=278)：中位OS8.8个月；1年生存率33%HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013时间(月)OS(%)REAL-3：没有达到主要终点OSEXPAND研究：西妥昔单抗主要终点：PFS(独立评估)统计学假设：80%的效力，α=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS个月从10个月延长到12.5个月共需入组870例患者次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物试验期间进行了方案调整，数据最终分析时间改为发生631个PFS事件或2012年3月31日(两者择先选择其一，实际选择了后者)，原因是PFS事件实际发生率低于预期。随机C+XP组（n=455）西妥昔单抗(C)：起始400mg/m2250mg/m2/w,q3w;顺铂(P)：80mg/m2d1,q3w;卡培他滨(X)：1000mg/m2bidd1(晚)-d15(早);q3wXP组（n=449）顺铂(P)：80mg/m2d1,q3w;卡培他滨(X)：1000mg/m2bidd1(晚)-d15(早);q3w治疗直至影像学确认为PD或出现不可接受的毒性或退出知情同意分层因素：疾病状态、既往食管/胃切除、既往(新)辅助化疗(放疗)全球25个国家、164个中心参与，随机904例患者LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.036912151821242730333639420.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFSC+XP(n=286)：中位PFS4.4个月XP(n=269)：中位PFS5.6个月时间(月)分层HR=1.09195%CI=0.920-1.292分层P=0.3158EXPAND：未达到主要终点PFSLordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.EGFR靶点研究的思考以EGFR为靶点的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能达到主要研究终点，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因拉帕替尼的HER2、EGFR双靶点抑制功能也不会比HER2单靶点抑制带来更大的优势。……HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗mTOR代表药物：Everolimus

依维莫司GRANITE-1研究：EverolimusVanCutsemE,etal.ASCOGI2012.AbstractLBA3.主要研究终点:总生存期次要研究终点：无进展生存期，生活质量随机、双盲、多中心、III期研究安慰剂+BSC(n=217)Everolimus

10mg/day+BSC(n=439)转移性胃癌一线/二线化疗失败PS0-1(N=656)2:1RPtsatRisk,n195

8252

28439

217Everolimus

Placebo0

0355

172253

117139

6087

3530

1613

123

41

16

81008060402000OS(%)6121824时间（月）

Everolimus+BSC(n/N=352/439)

Placebo+BSC(n/N=180/217)Kaplan-Meier曲线中位生存期

Everolimus组:5.39月

安慰剂组:4.34

月HR:0.90(95%CI:0.75-1.08;

log-rankP=.1244)2481014162022GRANITE-1：未达到主要研究终点OSVanCutsemE,etal.ASCOGI2012.AbstractLBA3.HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗C-MET代表药物：Onartuzumab

Onartuzumab治疗晚期胃食管癌根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（≥50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv入组标准：＞18岁转移性GECHER2阴性ECOG0-1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N=123mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰剂q2wN=61Onartuzumab安慰剂PDPDR1：112个周期ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2FOLFOX±MET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌，随机、II期临床研究未达到主要研究终点PFS在MET阴性亚组中，PFS的HR为0.99(95%CI

0.59-1.68)*IHC以50%为截点中位PFS5.95vs6.8分层HR1.38(95%)Cl0.60-3.20P=0.4514安慰剂+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416时间(月)PFS

(%)中位PFS6.77vs6.97分层HR1.06(95%)Cl0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416时间(月)PFS

(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-阳性人群*ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2RILOMET-1研究：Rilotumumab2015ASCOAnnualMeeting.

AbstractNo:

4000对疾病侵及范围（局部晚期vs转移性）和ECOG评分（0vs1）进行分层主要终点：OS次要终点：PFS、12个月存活率、客观缓解率ORR、安全性、药代动力学PK*ECX：静脉表柔比星50mg/m2D1，静脉顺铂60mg/m2D1，口服卡培他滨625mg/m2BIDD1-21入组标准(N=609)：≥18岁既往未经治疗不可切除的晚期G/GEJ腺癌ECOG0-1MET阳性HER2阴性ECX*+

Rilotumumab（15mg/kg）q3wN=304ECX*+安慰剂Q2wN=305死亡R1：1ECX±Rilotumumab治疗MET-阳性G/GEJ肿瘤的II期临床试验Rilotumumab：未达到主要研究终点OS该项研究因组间死亡病例失衡而提前终止（死亡病例RvsP：128vs107，截止数据：2014年11月27日）。R组OS并不优于P（组单侧检验，P值=0.99）。R组的OS，PFS和ORR更差。而且R组中所有的亚组均未见受益，包括MET表达≥1+的高表达肿瘤细胞人群。R组常见副反应（外周水肿，低蛋白血症，深静脉血栓和低钙血症）的发生率更高。药代动力学和MET生物标志物分析仍在进行中。Rilotumumab（Ｒ）安慰剂（Ｐ）RvsＰP值平均OS（月）9.6（7.9-11.4）11.5（9.7-13.1）HR=1.37（1.06-1.78）0.016平均PFS（月）5.7（5.3-5.9）5.7（5.5-7.1）HR=1.30（1.05-1.62）0.01612个月存活率38.4%（30.2%-46.6%）49.7%（41.5%-57.4%）Δ=-11.4（-22.9-0.2）0.053ORR30%（24.6%-36.0%）39.2%（33.3%-45.4%）ORR率=0.67（0.46-0.96）0.027Rilotumumab治疗晚期G/GEJ肿瘤疗效较差2015ASCOAnnualMeeting.

AbstractNo:

4000胃癌治疗EGFR/mTOR/C-MET靶点的思考胃癌的异质性细菌、环境、宿主遗传、分子机制等诸多因素复杂作用的结果作用靶点受人种、组织学、解剖部位、分子分型等因素影响靶点的选择是成功的关键研究失败的可能原因目标人群未经选择（Tytan）因化疗药物毒性反应造成剂量强度过低（REAL-3）HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗VEGF/VEGFR代表药物：Bevacizumab

贝伐单抗Ramucirumab雷莫芦单抗Apatinib阿帕替尼Regorafenib瑞戈非尼VEGF/VEGFR是重要的肿瘤血管生成通路VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2

在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)作用于VEGF/VEGFR通路靶点的药物apatinibAVAGAST研究：贝伐单抗OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976.

卡培他滨*/顺铂(XP)+安慰剂q3w卡培他滨*/顺铂(XP)+贝伐单抗

q3wR局部进展或转移的胃癌患者(n=774)主要研究终点：OS分层因素：地理区域氟尿嘧啶药物使用疾病状态*若卡培他滨禁忌，可改用5-FU卡培他滨1000mg/m2bid,d1-14,q21d,使用至PD顺铂80mg/m2d1,顺铂最多使用6周贝伐单抗7.5mg/kgd1,使用至PD全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究AVAGAST：未达到主要研究终点OS亚组分析(计划的):美洲

>欧洲

>亚洲获益PFS(6.7vs5.3mos;HR:0.80;95%CI:0.68-0.93;P=0.004)ORR(46.0%vs37.4%;P=0.03) 贝伐单抗:有疗效,但地域之间有差异–肿瘤活检?生物标志物?国际,III期,进展期胃癌,一线(n=774)；

顺铂-卡培他滨(orFU)+贝伐单抗or安慰剂OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976.1.00.90.8