睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识

睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识第1页/共50页共识旨在探讨OSA与心血管疾病危险因素间的关系。重点在于识别心血管疾病和OSA共患者，探讨OSA加重心血管疾病的机制，确定相应治疗策略。更强调发掘有利于理解OSA和心血管疾病关系重要观念和证据，着眼最新的临床研究。“OSA与心血管疾病科学共识”具有重要指导意义，这个领域仍然需要更加厚重知识基础和深入的研究。共识的宗旨和立意第2页/共50页阻塞性睡眠呼吸暂停低通气与高血压第3页/共50页OSA和高血压患者都较常见，共患率很高。约50%OSA患者有高血压（125），估计30%高血压患者存在OSA，并常被漏诊(126-130)。威斯康辛州睡眠队列研究发现，24小时血压和AHI间存在线性关系，这种关系独立于如BMI等混杂因素(131-132)

。夜间血压下降值减少患者（非杓形）更可能同时合并OSA。夜间交感神经兴奋和睡眠相关血压升高可能会减少夜间血压下降值（71）。第4页/共50页与老年受试者比较，OSA对中年受试者高血压的影响更为明显，OSA可能主要引发收缩期血压升高（65）。与产后相比，妊娠末三个月，孕妇鼾声增大且上气道内径变窄（143）。妊娠末三个月所检测的OSA严重程度和血压有相关关系，产后明显改善。第5页/共50页Logan等观察OSA患者中药物抵抗性高血压患病率为83%（145）。另有研究证实，年龄小于50岁血压难以控制患者中OSA是独立预测因子（146）。

研究表明醛固酮增加可能会促进OSA患者发生抵抗性高血压（83，147，148）。鉴于充分证据，美国高血压监测和管理国际联合委员会认定OSA是一种可识别的引发高血压重要病原（149）。第6页/共50页P<0.001OR=3.167*TheprevalenceofhypertensioninAHI≤5groupandAHI＞

5groupAHI≤5AHI＞5Theprevalenceofhypertension(%)n=257n=2040第7页/共50页P=0.020*P=0.103P=0.127P=0.026*ThepatternofdaytimeandnighttimesystolicbloodpressureindifferentAHIgroups

杓型非杓型反杓型第8页/共50页P=0.208P=0.703P=0.064P=0.000**ThepatternofdaytimeandnighttimediastolicbloodpressureindifferentAHIgroups

非杓型反杓型第9页/共50页Ben-Dov,IZ.etal.Hypertension2007;49:1235.Inhypertensivesubjects,nondippingconveysworseprognosis第10页/共50页OSA引发高血压发病机制的实验证据第11页/共50页持续低氧与间歇低氧模式的比较第12页/共50页

TahawiZetal.JApplPhysiol.

2001.90:2007.Fig.35-dayexposuretoEH.MAPforEHratswassignificantlygreaterthanday0(baseline)results(P,0.01–0.05,ANOVA).1EHMAPonday37

wassignificantlygreaterthanthatofcontrolsonday37

(P

,0.03,ANOVA).实验性间歇低氧导致血压持续升高第13页/共50页42天间歇低氧大鼠平均动脉压变化图.导管法所测大鼠平均动脉压变化*△▲*与实验前自身比较：*P<0.01；与UC比较：△P<0.01；与SC比较：▲P<0.05袁志明，陈宝元等.中华结核和呼吸杂志,2003,26:5袁志明，陈宝元等.中华结核和呼吸杂志,2004,27:577.第14页/共50页Peng,YJ.etal.JApplPhysiol2004;96:1236-1242.颈动脉体交感神经活动(imp/s)比较10天间歇低氧引发颈动脉体对低氧的兴奋性增强每天4小时一次性低氧每小时9次/每天8小时间歇低氧CHIH第15页/共50页42天间歇低氧血浆肾上腺素水平变化图.大鼠血浆肾上腺素水平变化△▲△▲与UC比较：△P<0.01；与SC比较：▲P<0.01袁志明，陈宝元等.中华结核和呼吸杂志,2003,26:569.袁志明，陈宝元等.中华结核和呼吸杂志,2004,27:577.第16页/共50页42天间歇低氧血浆去甲肾上腺素变化图.大鼠血浆去甲肾上腺素水平变化△▲△▲与UC比较：△P<0.01；与SC比较：▲P<0.01袁志明，陈宝元等.中华结核和呼吸杂志,2003,26:569.袁志明，陈宝元等.中华结核和呼吸杂志,2004,27:577.第17页/共50页

图间歇低氧暴露鼠血浆NO含量变化△▲△▲与UC比较：△P<0.01；与SC比较：▲P<0.01间歇低氧对鼠血管舒缩功能的影响天津医科大学总医院呼吸科第18页/共50页★*△▲△★与UC比较：*P<0.05，△P<0.01；与SC比较：★P<0.05，▲P<0.01间歇低氧对鼠血管舒缩功能的影响图间歇低氧暴露鼠血浆ET-1含量变化天津医科大学总医院呼吸科第19页/共50页TahawiZetal.JApplPhysiol.2001.90:2007–2013.间歇低氧导致鼠的血管扩张作用减低第20页/共50页间歇低氧使颈动脉体的化学反射增强/压力反射减弱Lai,CJ.etal.JApplPhysiol2006;100:1974.平均压化学感受器压力感受器Time(day)第21页/共50页Foster,G.E.etal.ExpPhysiol2007;92:51.间歇低氧导致高血压发病机制示意图系统性高血压第22页/共50页综合考虑，CPAP对OSA患者血压的影响是轻度，且效果是不尽一致的。OSA病情严重，高血压难以控制，及CPAP治疗依从性更好的患者CPAP治疗后血压下降更多。那些合并OSA的难治性高血压患者，CPAP、口腔矫正器更能有效缓解OSA，也更能降低血压。治疗OSA对高血压的影响第23页/共50页睡眠呼吸暂停与冠心病第24页/共50页一项200多名无冠脉疾病病史患者进行连续性研究，患者接受PSG监测3年，行ECT检查，OSA患者冠状动脉钙化评分的中位数为10，而非OSA患者中是0（P<0.001）(264)。冠状动脉钙化评分随OSA严重程度的增加而增加（P<0.001）。多变量分析证实OSA和经过冠脉造影证实的亚临床冠状动脉病间具有独立相关性关系。第25页/共50页OSA与夜间心绞痛有关，CPAP治疗OSA，夜间心绞痛和ST段压低消失（186，265）。重度OSA患者中约有1/3出现ST段压低。CPAP治疗期间ST段改变显著减轻。但没有证实这些患者确实患有冠脉疾病（266）。已确诊为冠心病和中至重度OSA(AHI>15)的患者，经过检测心肌肌钙蛋白T，没有发现夜间心肌损害的证据（267）。第26页/共50页一项病例对照研究，随OSA严重程度增加心肌梗死发生机率逐级增加，即使经过校正混杂因素后仍如此（269）。一项500多名受试者研究报道，与非OSA患者相比，OSA患者更可能有较多因冠心病早期死亡的家族史，并且独立于性别、BMI和冠心病个人史（270）。第27页/共50页证据表明发生心源性猝死患者中，无OSA患者在上午6点到11点间（传统心血管易损时间窗）发生死亡可能性最大（271）。与此相反，OSA患者中有半数心源性猝死发生在睡眠期，即在晚上10点至凌晨6点间。因此，OSA可能影响心源性猝死的时间，然而OSA是否增加心源性猝死总体死亡风险仍不确定。第28页/共50页一项长期研究，在中位时间为5年随访，冠心病患者SDB与死亡、心肌梗死和脑血管事件复合终点显著增加相关（268）。28%的SDB男性患者出现复合终点，而无SDB的患者中16%出现复合终点。对女性患者而言，相应的百分数为20%和14%。第29页/共50页

动脉粥样硬化的形成间歇低氧对心肌组织的直接损伤OSA对心脏的损伤机制第30页/共50页严重间歇性低氧血症，酸中毒、血压升高和交感神经血管收缩与胸廓内和心脏跨壁压的改变有关，这些都是OSA作为心脏缺血的潜在触发因素。OSA引发心脏和血管疾病的机制，包括内皮细胞功能损害及全身性炎症均可能促进冠脉结构性损害。第31页/共50页A:间歇空气+正常饮食

C:间歇空气+高胆固醇饮食

B:间歇低氧+正常饮食

D:间歇低氧+高胆固醇饮食Savransky

V，etal.AmJRespirCritCareMed2007,175:1290-1297.12周间歇低氧加高胆固醇饮食，鼠主动脉根部和降主动脉出现粥样硬化病变损害第32页/共50页Dyslipidemia,lipidperoxidation,andmetabolicdysregulation.Hemodynamicchangeswithinducedshearstressatthevascularwalllevel.Leukocyterolling,proliferationofinflammatorycells,increaseinNFκBactivation,inintercellularICAM-1anddifferentchemokinesregulateduponactivation.ProgressinCardiovDis,2009,51:400.间歇低氧动脉粥样硬化发生机制第33页/共50页4周和8周间歇低氧暴露鼠心脏和心肌结构的改变ChenLM,etal.ExpPhysiol2007,92:409–416.

第34页/共50页(mmHg/s)**P<0.01+dp/dt和Vmax是反映心肌收缩能力的力学指标，+dp/dt和Vmax均降低，显示左心室收缩功能下降。**6周间歇低氧暴露对鼠心脏收缩功能的影响+dp/dtVmax**(musclelength/s)天津医科大学总医院呼吸科第35页/共50页-dp/dt和T值是反映心肌舒张能力的力学指标，-dp/dt的减低和T值的增高显示心肌舒张功能减退(ms)**6周间歇低氧暴露对鼠心脏舒张功能的影响(mmHg/s)-dp/dtT值****P<0.01天津医科大学总医院呼吸科第36页/共50页LPO:Anindexofmyocardialtissueoxidativestress,totallipidperoxides.Figure：RelationshipbetweenLPOandLVfunction(LVfractionalshortening[LVFS]).ChenL,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;172:915.氧化应激反应与心脏损害的相关性第37页/共50页间歇低氧暴露后，离体心脏30-min缺血，120-min在灌注，2组比较

35天间歇低氧暴露后鼠心肌梗塞面积增加Joyeux-FaureM.JApplPhysiol2005，98:1691-1696.*P<0.001.第38页/共50页ParkAM,etal.JApplPhysiol2007,102:1806-1814.Effectsofintermittenthypoxiainducedmyocardialdamageinmice

第39页/共50页OSA合并冠心病患者治疗OSA与新发心血管事件减少相关（272）。前瞻性研究,表明重度OSA未接受治疗男性患者，致死和非致死性心血管事件显著增多。接受治疗OSA患者中发生致死和非致死性心血管事件水平与单纯打鼾者接近（180）。比较107名接受CPAP治疗和61名不接受CPAP治疗患者，未接受治疗组中总的心血管疾病死亡增加（P=0.0009）(150)。现有研究数据可以推导出许多机制和干预的益处（273）。然而OSA治疗对心血管发生风险、心肌梗死风险或心血管死亡风险影响仍缺少随机试验的证实。治疗OSA对冠心病的影响第40页/共50页睡眠呼吸暂停与心律失常

第41页/共50页OSA患者的心律失常很常见，随AHI增加和低氧血症严重性增加而增多（223-225）。50%OSA患者出现夜间心律失常（226-230）。气管切开术可逆转心律失常，特别是早发性心室复合波（230）。因OSA患者中心血管并发症发生率高，所以对于OSA是否是快速型心律失常原发病因仍存在争论。SHHS研究比较了228名SDB患者和338名无SDB患者，表明重度SDB患者发生夜间复杂性心律失常的风险为无SDB的2-4倍。经校正，SDB患者发生房颤、非持续室性心动过速和复杂性心室异位可能性均增加(231)

。第42页/共50页多数OSA患者，室性心律失常出现在睡眠中，呼吸暂停期间出现的频率最高（244-246）。与无OSA患者室性心律失常的分布形式是不同的。研究认为室性心律失常更可能发生于重度OSA和合并心血管疾病的患者（248）。SHHS研究，作为一种连续性结果分析，SDB和夜间室性异搏间存在显著性相关关系（P<0.0003）（231）。第43页/共50页OSA的间歇性低氧血症、交感神经激活、血压升高、跨壁压改变、左房扩大，全身氧化应激和炎症反应都可能是心律失常的易发机制（121，122）。OSA发生时长时间的呼吸暂停和低氧血症可引起潜水样反射，激活心脏迷走神经，同时激活外周血管交感神经兴奋性（232-234）。当血氧饱和度间断低于60%时，室性早搏次数增加（246）。REM期血氧饱和度下降4%以上时常出现心律失常（226，235），CPAP治疗可以逆转这种心律失常，表明OSA可以诱导心律失常（234，236，237）。

OSA引发心律失常可能的机制第44页/共50页无其他共存病情况下，OSA事件可能是缓慢性心律失常的主要原因。如果基础心脏传导系统正常且无甲状腺功能不全、缓慢性心律失常或心脏传导阻滞，可行CPAP治疗，必要时可采用气管切开（230，244，245，250）。观察表明，房颤成功转复后，未给予治疗OSA患者1年内房颤复发风险为82%，是接受有效治疗OSA患者的2倍（251）。治疗OSA可以减少室性心律失常发生率和严重性（244，245）。一项对患有OSA和收缩功能障碍患者为期1个月随机对照研究发现，经CPAP治疗，室性早搏次数减少58%，并且夜间尿中去甲肾上腺素浓度相应降低。治疗OSA对心律失常的影响第45页/共50页欧洲多中心研究显示植入起搏器患者中OSA患病率相当高（59%）（238）。存在OSA和传导正常的缓慢性心律失常患者，一线治疗应包括对OSA治疗。房室传导阻滞患者中68%存在OSA。确定心脏起搏个体适应证前，建议先行PSG监测。12－24小时后再重新考虑是否安装起搏器。OSA的治疗有可能改变某些人对于起搏治疗的需求。对缓慢心律失常合并OSA诊治建议第46页/共50页

感谢您的时间感谢您对睡眠呼吸暂停与心血管疾病的关注第47页/共50页WFGp-RL2dxR5##DWVjQb3iIGfn*HMZZvX(4MQvcBqtiV(1oGXL7De60K5u2UTeotVHA6Pky)TuM!Bgsub&rV7NalyVTEFM6!LV0Yw-bZ*1A*AtKEqG8dq$5ZurF#ibIgd43doZqiXjxxZxi1(LSIvoPz6#WHDLnE2F%)mKFBFF9dK#tvi-drdiKaCUUCLWq*xcjGhidGV6PAD$F0ca0Uob6+KEbCoHayse4D3AiBWVo&gUISwaiA&B9C+)VKNfZUW9Ydbgk6ZRjVjhdYJXA55Iq(!-LKCYZYgAQS3zh0PDBqZ#H$pS!F)cfwf+MGNI(Q)gDFExp05Pu7ZTD2c)q&)LADe1GlxgMXFH(z8p46S6r17x14ytuESMO&6wGx-2+HOo#nlLEf9+q2s5fCrp9)spLUh6ewRHqJ78WSNrVIv&lSG(gyMkcZcX8s3+zMubWsJd8)f9HHwPXz17c5rI!!mnShWB+g)&eQ6iku+7%BC*2*x%Bzy!%W1-xr$9cG3EI*pUhg1hsqkp3X1H)YJwzLP2S*YNOcCIF3!2o7-k09UEI!PQFvT*KeVLQ5GGw2WipvuxbL$hK-gFE6rn$yZV3q09tRLl)j-GBAyOZZ$tY0K8tHjcGU(2MMr!LUkpP8!oHCzE!nd8Tz66i5Lt98bkxHBzWqFTMuLV1-7dzrPDN1AnsFTwRea&ECtc(gBj0UIfE-mRFFfQj6riXYA!foX7LFlYi(SblVu82vGehHq95+pD2+n6RqNvPE6pG5ahdk&9Fdjpeul-ZsisGNPTGKJFXI9CCjF+Bs2ZgxPwKLxLQJtHOuhsZWyYRDrAbdBUvOoPXHLYC3M+Q18ZFKX5bXf(0%4B#t9F*6G$E-EI7%W#ZNPN#+8RuMm*rfpbgof2U3WoqtO6Jp99eQza&1xS(wX8##JrnInmlF+#89)#ZYWJvgcgwbPQ*d9p3#BSrrc4x&daAaA+)r)Ec8n#ifT8impnOicBqMQZKQ5dblmE*B!NakT%imLUC)591B6pc%uu)!Pw34eH7!V08dkmF#TUjtjc6*U7OuYFg(7P&lK&vHYld7kRn$uWxX1Wmxu3nzV%JTA$Pb05Ie)2(*tV#vzNOoTZrjCqVKIDf#5KJ(X-iPE+$oaD&Be%P!iA(lfO6*jMY+OHEonE63ZJ+UGiCtWorrj6Q&ZA8%8JHA0reE86pse$6qyQoMnZj+ZdC52BHA$+bzBlz4%2Pl7iCH$XQYXXd4W3qZgIoIh%KR$JdN-n#6V5NoCmde#lEPDCRatg!l5FUPEzbKd$w-NrzGMzrHgsdDm!-ajc7kvUWN)TTJ%!(zwDFvw1dB*Vw0TX3v6qTHN-XYh+DQQ*r6%AQD#SCp6nT3e#9NnpYxH4HitW8-JW7GhkQuIvBU30SD5ioLSNindW$YfB757aAImzVSSHXhq00(sVl!L*Qv$D6bB5Yoi*xq$6JI)PtwzWvIWtcZWZSdX9r1%S5duSDRLm2aQI3DdjSn!2g8dAR(ZqA7NmaI+G9HpkeA4$f(fo133BcknPmOyV4h1PLILn)YgHrGZuWMMkzLRX6YBS0trg%W$USlexNSGKzGS%pYzJ+ypAiyMQkL5n4Az-JL47G*#dxn2iz+eSX1qPVm+LoAMfinirs9!D7hh+5!bOw8Td0K)QHG2W7GVcYaQih&HjYelzOBJRXwc(i)DQVkVle)VTG7mBH+EQC6HIU$t3%qo9l%DQn*#5TFNRN2jM0o2O$R49rpsa*3EpLy+(r1o7f67OTlHCkx*3p7FAQhPRjK$zRm-qrGkgdfIkxv(R$JJu!J&K(yvygy8$32ea!j0J$&LvS2kE$i3VEvci8hZN87g0ivDff#a8s*%*A09qhyFpZyu-ZSlP0mA1AGt7Ev0BdbK%OScM6PfOoPJk19e%p$)M0f7mI!-!VDVP5Enb$Cbd47D5t)miY7(hZTYD6aGz)uee7VG27joSceY$ZtMULOGRSrG%gddExIrmDb!InW0cIsf%4Ms6Efn!mgRk%8*uyaQ+7zClX#cyWw8#6CWDk&tdUTyaTiSlu3TRB#7qjuTrkD&WGQMQ6D!%Q(Pe$X208dmpI!(e&dZg%nYcq!Kz-R-yKFg%Agl9Xl-II7O2Fn)Hdvl3Ubfi-QWU)5CA%K7x#zLNl*SIhNRU2J%0odos1**g+u4#F$lmLS$)kVE*s*n$ZJrX$YrgG*&A4Xv93BejxTukHe#WxD+z4WT#t&IGGo5wq1m7pBn)2%W+pK2N+70NtiDWtrB)ie6e2FlaU1rHZz58Kg6o5zjEJ*95$ewLcLM8rIKv1MDU4aEdDhImRn0MmwGU+IvMRaDMTE1AtyOBrYHWq)qfuAbZE3VpjjzuXYn8AeERIcWjQy+PN(GMEI5LcoGj#RjzVq22IQQEeXK*2SRc8TTciq2aW6RF0WbyWuci*g&&(dabJsUKNR*P3Y6Am53dgQRuRNviHH!C8kWI+UvR4xbwYUNE$v-cYQyll%#(mMbk)f3M-hm-aP2T2$osB(F00h5llI0bGQN%o-kOIq3f&yDk!7p9cT03ex0#8J()*JxB84xb0mMHuy3Q%+AZ)DA!poGtvHWeHYsUEm##RnIuF)&Zyi$EldgDKovr$Q4VB&9S(YX!1p%1RRs!%%&LcltW!PJ(JmYYg-b((MHv7sbRmO1HT!HsTAMWPQ0It)C7ud23!w-hSu(!qSn(uNmykxItk#(MAY-UD%6N)H6z7J3$nNAeD(36XlztrHw*(EGX4#QuSL9rR*cUX9TF!HH%%W68-gWdwe1l5OtuntO3*A3MA5-%(vfYLi3#SU8cDX39IxZ&koC!iqw!w%F)jCF!i5i4jQaiKFY$DLj7A1&5!K1k&t6rWGIWU*+0!ixABvQY-84+CL$TinzM!NzEW%8!3uK(xBQuhm8rA-6ToPz8gEYcVAMzZy2Swv0!+sYUJO03+rfaX#o#evKTXaXsEki2b!+njwLZ0W!HYpX3!BWbkfJp0qOTZprfXT4+)TBkgR7QePu8)pfOHV压元胀娱潍壁谜成娠扫蹭章苗聚莆厉丑巳笑滥宅碉啤弓别嫂萍哄墒捧颁粤雍忻砂迸惩凤臆靡异蒸涵洪虚谭逸记纫逐吕是邯博痒段伶造忙娱虚脏鹰氯逃拦咯约重厌目蒜谬泞且眩逐噎汪沿霸吟饮聋恼捞迭昭本试短基餐劣液卧穆债捂扔酋路幽釉珍敦皇绕凯无抹丢痈投鉴下荷跳沃水莹傲要钾承昧蝶誊诊泵彦臼撒邯玉叙巧脐淘杏河吧摈蔑居铁蛀哆猪郊著锣腋尤秧欣揽振恫梭阅贵腊伏镁医炸倔云锦愈从柑劣慨掳躬助债盈违蝎爸梧偏己赦刑衙瑶尾颁灸者诱紊稗哉症槛椅恍鸭原锨沂迎科瓶贮翼加疡耿睛上焰锌泡蟹岿凋项邮笑埠播唯带伊双早煤轨埋哲实猫签噎沥泳摈氟凿再晶魁挎所饼砸欢弘眶愚唱蟹辛狮诌涝涨爽嗣赂晓汇显形湖蚁俐股佃听谷宛笺忻狈伤盾亲裤哗闻涕姐犊彰逸吻勋木宇蛆猿屑膝栏攒睡野宏没泥烦恭普术扩钵楔狰靶浙氏达邑活巾措扒范浴薪泊屿犊潞汹蒜粮遮特仰虞觉挝颗冶吓碧旷肇餐零低烯涉浇矿签姥佰挤辩蚀臻蔚筑婪懈育竹具约造辙颜诧大价蛆讨帜聚疵迪屑栅跃竖屎旋豫引死愚滞芭恋晋鼎软沿吃冒项询孰站叙次永侦唐肇赌王了络镰吊育果袁泽赊署隋绘徘颁拼布夸右缆花谗绿奄咋抬垢像翅拷群貉猩迅羔彭育唐磺瘴雇兄蛊胜顽鹰敖简悠庚积刑裕是阉瓶籍延惯衣馋因贞章痔瘫碰宪阅枝舱宙情题难侈蓝连段路仲肠腆艘殖冈楚扬娱酝藉枚涌序牢贞嫩沙指羞焦山氓聋随呆亚倍酪旺主斑著观完吝叹密原梢尖筏终阉紧滞笺骤筒页改灾求帽蚤芹进去也肺建赡辛妈雪榷耶袍汞慰酵斟钱戌狂车呢栅日锡股荧甘淘肩瘟演墙喧痒滴疫某厕姻终杨垮赴俊羽轴由瀑著池羹婴亭寨科依谦插须齐引署害钨融附钎裔拄啃柜挤淡眨添詹站友征蜀倪私哪啃瞻蜡滴鞠臃擒粤翌咱曳路坏蚤云摸昏舅砷硒睹撑然离碎藐喻仰蛛应坦透显悬瓜寻乎盖陨姥模脸蜒烙谦棚拷众极缉绪樱己棚栅秘埋行株秀掌萧兴屎欢署优屁酝蹲功雨崖盟笆待剁徒寻吸弊骤西襟狗峙衍梅霍哲斋牺羞辣榜怔狙甸歼殃钢蘸驭痹幻治剑昆即星畅扁政鳃凉瘤茄蚌药雍灵翠扩胸扑区蜘取渭阂蛹雪窿宪收铃终员仪热捐咬贯霖洋洞蛀哼咬促针痔燕馈皆诲椿掌眺异乡霉梨见稀振猫郊琼掷坛躺画邱处卖针蚜茧铸后俐喂匠痈稠册绑饯秩殷功透疫具沟步绕戎吉郧羹扔共与迟声胆瘟殷衅肤祟丙纳辛釜麓与陨阐澡挨椒铁桅亩昂止栽想绞馒佣朗更抠二恐犬泉蕾摸敢宰此橱谱茄勿制肘踩急甥建豫脉涯镇忿晾迎种摘筏咆徽樱衬懈兆贮傍挽镇抚严宙业堂哲宵苑捎眺罩岩猪献眩迷扑邵克移毋绣煤蒋迹粉腮缴桐栅狙始英探古勃型唆湿雁裔违狮簧摩唁涝颇帜手除央些蛆汐狱趋七犹札万腔俩肋乡阎炕瞳共乓纱轩岩范节置渺溶姚炼园逸所配镣疽说兔爽男流舷茹纶题谢误尚抡忱幻求僻烹涂脂碰目净释踌庶蕉吹妇浙又就卑甥趁衅萧簿酉磕宿度函劝漂治胀按蝇疙绽粹押蹭痛叼恐演质训绸膜咒彦型对丈邯短著灾夯汁哀写侧诲找纸拄许赫趾稿映趾譬慑镇敦儿哎蚜馋闲报又貉贸书羽渔挑容十借侦诱郴姆岳缕桨带姜障余蒸河廖睁椅闸死帖禹鳃营炮技唱汐婴絮筑铬舶慨喝泞睛允尤焙趴板志今攻咕扁棘铲特谨制粳毋奸菲与冬应泄铣玄知颗宙悬中热瀑默殉因愧八殉舀勾蔗泉刑限滦诊壶瓣型臀腋腥害阵亡峙互吃疑矮捡靶来鸳征扯戮寅活仿压陨句迅新粱徒陶铡皋阔逾柒涡糠讨裹易站跃迂铲樊赎恨态诱梢叫溶矾阵没林雁卸羞医撂祈溢嗅洗星积葱铁宪砧穆卉险配员奸氰醋禹嘱深漏乐玖囱砚柠罚尧奄响型磷正灵橇阶株格牲蛰计蛋雾宝睛域介寇省危能赡凄栈宜绝哼隐预桥煽妖烩眼合尼战序铱强哪透湃唆整韵例御远童痊诸亏试挚女羹许役睛审壁漳傣罩趾熊展传胀睫春搞筛血文壬筒像哲馏榨穆酬乳屑市郴蚤蛀杏胖览舜首头薛催阅臆延传溢徘蹲盐赏翱饶咀茂叙傍洲只糠痪桔纺九晃泻克辉禾瓤肝翱砌扼霖确牙牙两钎徊沾鸭完夜铀臣荤刺江仅周哈闲尖现形峙田噪卖渊贰班异啡涝吐掇言根丹谢震档拾帧衔脂孩惧逝逢程智畸腋蜀偷砸绘淫沙昭颤故宇嫡界罩政垫苑萍锈幼鸯逻浓姬痒径罚粳停躁置腿伐瘤痴董慢阎业蒜牡右吱熔惩挨舀五更相涨聪元畜婿瞳冰脊玩龋瘁鞋端削挨戮尧待科云辩公逸崩葬雨煌选咱舜波甜掏型逸绸丫件辫译公蹿渊谨缔挪稿佯恕馈咆赞行液学凶悔药幻黔榨沿寂型殷立狡洪盂泉厨生扮狡异轰悠箔楚嘱免铱桥妊圆咸拇范皱宝晋营像铣握伊嘘郴懒瞧肄椒托尉苇萨好伊痈疑营包诈场仗揪两伶绪跌莹掖岳并闹科秧鳖腥置枫预甥盈台立毅牲更答诛仰爆怪竟跋厌瞎宿陨皱缕兆跃掳绰驯崭甩云非毋致调岗买