新药研究管理

第九章新药研究管理新药研究管理1/55主要内容新药研究概述药品非临床研究质量管理药品临床试验质量管理药品知识产权新药研究管理2/55新药概念

新药研究管理主要目标是经过在新药研究过程中，严格落实实施相关法律、法规、政策、制度，严格控制与约束药学技术人员，使之以科学态度利用医药科学专业技术，确保药品在临床前研究阶段、临床研究阶段及申报注册阶段各项资料真实、规范、完整，从而确保新药研究质量和水平，从根本上确保人体用药安全、有效、经济、合理。

国家勉励研究和创制新药并保护公民、法人和其它组织研究、开发新药正当权益。

——《药品管理法》新药研究管理3/55新药研究概述——新药概念“是否在国内生产过”“是否已在国内上市销售”

新药，是未曾在中国境内上市销售药品。——《药品管理法实施条例》√只有真正意义上新药才能领取新药证书，而改变剂型（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）、改变给药路径以及增加新适应症等情况只按照新药程序办理，不发给新药证书。——《药品注册管理方法》新药研究管理4/55新药研究概述——新药分类《药品注册管理方法》中药、天然药品新药（9）化学药品新药（6）生物制品新药治疗用生物制品（15）预防用生物制品（15）新药研究管理5/55新药研究概述——新药研究特点知识技术密集，多学科渗透研究投入高研究周期长研究风险大潜在效益高新药研究管理6/55新药研究概述——新药研究程序新药发觉与筛选阶段临床前研究与IND阶段临床研究与NDA阶段新药研究管理7/55新药研究概述——新药研究程序新药发觉与筛选阶段计算机药品分子设计筛选评价先导化合物新型组合物新化学物质植物、动物、矿物、微生物、海洋生物等新化学实体（NCE）新药研究管理8/55新药研究概述——新药研究程序临床前研究与IND阶段临床前研究任务是系统评价新候选药品，确定其是否符合进入人体临床试验要求。这一阶段药品在国外统称为“申请作为临床研究用新药”（investigationalnewdrug,IND）药学研究，包含候选药品合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量标准、稳定性考查研究等。中药制剂还包含原药材起源、加工及炮制等；生物制品还包含菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料质量标准、保留条件、遗传稳定性研究等。药理毒理研究，包含药效学、普通药理学、药代动力学及毒理学研究等。新药研究管理9/55新药研究概述——新药研究程序临床研究与NDA阶段临床研究阶段候选药品在国外称为“新药申请”（newdrugapplication,DNA）临床研究必须经SFDA同意后实施，并严格执行《药品临床试验质量管理规范》（GCP）要求。临床研究在临床前研究基础上，经过严密试验设计，按设置对照、随机分组和盲法观察标准进行试验，考查药品对人体疗效（有效性）与毒副作用（安全性），并继续进行对应药学、药理、毒理方面工作，最终确定是否能以新药形式上市试用。新药研究管理10/55新药研究概述——新药研究程序临床研究与NDA阶段

I期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于药品耐受程度和药代动力学，为制订给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目标是初步评价该药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，也包含为III期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。此阶段研究设计能够依据详细研究目标，采取各种形式，包含随机盲法对照临床试验。

Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目标是深入验证该药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请审查提供充分依据。试验普通应为含有足够样本量随机盲法对照试验。

Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行应用研究阶段。其目标是考查在广泛使用条件下，药品疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中其使用利益与风险关系以及改进给药剂量等。新药研究管理11/55新药研究概述——新药研究程序临床研究与NDA阶段药品分类I期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验Ⅳ期临床试验中药及天然药品新药20-30100300化学药品新药20-30100300治疗生物制品新药20100300——预防用生物制品新药20300500——普通临床试验所需最低病例组数新药研究管理12/55新药研究概述——药品研究技术指导标准中药天然药品类研究技术指导标准化学药品类研究技术指导标准生物制品类研究技术指导标准综合学科类研究技术指导标准审评普通标准《中药、天然药品综述资料撰写格式和内容技术指导标准》《预防用生物制品临床前安全性评价技术审评标准》《疫苗生产用细胞基质研究审评普通标准》《生物制品质量控制分析方法验证技术普通标准》《病毒安全性技术审评普通标准》《重组制品生产用扑入动物细胞质量控制技术评价普通标准》新药研究管理13/55药品非临床研究质量管理

药品非临床研究是新药研究基础阶段，主要经过试验系统试验方式，对药品进行药理学、毒理学测试，从而取得相关数据，为深入药品临床研究提供依据。其主要目标是取得相关药品安全性、有效性、质量可控性等方面数据资料。

《药品非临床研究质量管理规范》（GoodLaboratoryPractice,GLP）新药研究管理14/55药品非临床研究质量管理时间事件或法规内容、影响或意义国外1961沙利度胺（反应停）事件引发了人们对药品安全性评价重视1972新西兰提出《测试试验室条例》只是对毒理学研究提出普通性提议，并未引发世界上其它国家重视1973丹麦提出《国家试验理事会法案》1975-1979FDA提出并公布GLP美国对进口药品都是以此标准进行试验检验，在一定程度上GLP已被国家认可并得到广泛应用，其它各国也开始纷纷制订本国GLP新药研究管理15/55药品非临床研究质量管理时间事件或法规内容、影响或意义国内1984《药品管理法》对相关新药审批作出专门要求1985卫生部颁布《新药审批方法》对毒理学评价提出了详细要求1993-1994原国家科委公布《药品非临床研究质量管理要求》（试行）推行指导阶段1996原国家科委公布《<药品非临床研究质量管理要求>(试行)实施指南》和《执行情况验收检验指南》（试行）1999SDA颁布《药品非临床研究质量管理规范》（试行）修订后GLP符合我国加入WTO后国际公认标准要求SFDA颁布《药品非临床研究质量管理规范》新药研究管理16/55药品非临床研究质量管理《药品非临床研究质量管理规范》（9章45条）相关术语非临床研究（non-clinicalstudy）:

是指为评价药品安全性，在试验室条件下，用试验系统进行各种毒性试验，包含单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药品安全性相关其它试验。新药研究管理17/55药品非临床研究质量管理《药品非临床研究质量管理规范》（9章45条）相关术语试验系统:指用于毒性试验动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。质量确保部门（qualityassuranceunit,QAU）:指非临床安全性评价研究机构内推行相关非临床研究工作质量确保职能部门。新药研究管理18/55药品非临床研究质量管理《药品非临床研究质量管理规范》（9章45条）相关术语专题责任人（studydirector,

SD）:指负责组织实施某项研究工作人员。标本（specimen）:指采自试验系统用于分析观察和测定任何材料。委托单位：指委托非临床安全评价研究机构进行非临床研究单位。新药研究管理19/55药品非临床研究质量管理《药品非临床研究质量管理规范》（9章45条）主要内容组织机构和人员试验设施、设备和试验材料标准操作规程（SOP）研究工作实施资料档案监督检验新药研究管理20/55药品非临床研究质量管理GLP认证管理.10.01《药品非临床研究质量管理规范检验方法(试行)》

.04.16《药品非临床研究质量管理规范认证管理方法》明确要求了药品非临床安全性评价研究机构对人员和设施重大变更或可能影响GLP实施严重事件汇报制度；明确要求对已经过GLP认证机构将实施随机检验、有因检验和3年一次定时检验，并要求了定时检验程序要求；明确要求了GLP认证申请机构基本条件，要求申请机构应在申请前按照GLP要求运行12个月以上，并按照GLP要求完成申请试验项目标药品安全性评价研究；深入规范了认证检验、审核、公告程序和要求，并细化和完善了检验项目，提升了认证检验标准。新药研究管理21/55药品非临床研究质量管理.11.20关于推进实施《药品非临床研究质量管理规范》通知

未在国内上市销售化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售从植物、动物、矿物等物质中提取有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药品中提取有效成份及其制剂；中药注射剂

——.01.01GLP认证管理新药研究管理22/55药品非临床研究质量管理GLP认证管理申请机构认证检验组SFDA省级药监部门申报资料检验通知制订现场检验方案分配观察员现场检验核发GLP认证批件新药研究管理23/55药品非临床研究质量管理GLP认证管理——经过GLP认证机构序号机构名称认证时间1中国药品生物制品检定所（国家药品安全评价监测中心）.05.202上海医药工业研究院（国家上海新药安全评价研究中心）3江苏省药品研究所（江苏省药品安全性评价中心）4沈阳化工研究院安全评价中心（国家沈阳新药安全评价研究中心）5四川省天然药品研究所（安全性评价中心）.03.186中国科学院上海药品研究所（药品安全评价研究中心）.08.037广州市医药工业研究所（新药安全评价研究重点试验室）.09.068浙江省医学科学院（新药安全评价研究重点试验室）.09.079国家成都中药安全性评价中心.12.0910吉林天药科技药品安全评价有限企业.12.2311北京协和建昊医药技术开发有限责任司（中国医学科学院中国协和医科大学新药安全评价研究中心）12湖北省医药工业研究院有限企业（湖北省药品安全性评价中心）.01.2413军事医学科学院毒物药品研究所（国家北京药品安全评价中心）.02.0614山东大学（山东大学新药评价中心药品安全性评价试验室）15北京昭衍新药研究中心.07.0516四川省天然药品研究所（安全性评价中心）-03.2017云南省药品研究所（药品安全性评价中心）18山东省医药工业研究所（药品安全性评价中心）19中国辐射防护研究院（药品安全性评价中心）20新疆维吾尔自治区维吾尔医研究所（药品安全性评价中心）21四川抗菌素工业研究全部限企业（国药控股安全性评价研究中心）22上海中医药大学（药品安全评价研究中心）.07.2723中国人民解放军第二军医大学（药品安全性评价中心）.11.0824中国人民解放军第二军医大学（药品安全性评价中心）.03.2925中国医学科学院试验动物研究所26天津药品研究院（天津市新药安全评价研究中心）27广州中医药大学科技产业园有限企业（新南方药品安全性评价中心）.12.1028辽宁省食品药品检验所（药品安全评价中心）29北京市药品检验所（药品安全评价中心）.08.0430青岛市药品检验所（新药安全评价中心）31山东大学（新药评价中心药品安全性评价试验室）.12.3132上海市计划生育科学研究所（中国生育调整药品毒理检测中心）.03.2033山东绿叶制药有限企业（山东绿叶药品安全评价中心）新药研究管理24/55药品临床研究质量管理

药品临床研究是新药研究必经关键阶段，主要经过四个阶段临床试验，即经过受试者数量不停增加，在不一样阶段取得不一样方面数据，最终取得候选药品人体给药方案，从而确保评价候选药品安全性和有效性。其主要目标是确保药品临床试验质量，为药品监督管理部门进行药品注册审批提供主要内容和关键依据。《药品临床试验质量管理规范》（GoodClinicalPractice,GCP）新药研究管理25/55药品临床研究质量管理时间事件或法规内容、影响或意义国外1964《赫尔辛基宣言》被采纳该宣言被视为临床研究伦理到底规范基石，是人体医学研究伦理准则，用以指导医生及其它参加者进行人体医学研究1975《赫尔辛基宣言》正式经过1975WHO发表“评价任用药品指导标准”对人体试验中道德标准提出了要求，部分国家也纷纷开始对新药临床研究管理制订指南或规范1981美国首先实施临床研究者指导标准要求了对受试者权益保护1989日本颁布《药品临床试验规范》对临床研究作出了全方面明确法律要求新药研究管理26/55药品临床研究质量管理时间事件或法规内容、影响或意义国内1986-1993开始了解国际上GCP相关情况，搜集GCP指导标准我国开始对药品安全性评价和有效性进行关注，药品临床研究管理逐步开展1994举行GCP研讨会1995起草《药品临床试验管理规范》（送审稿）1998卫生部颁布《药品临床试验管理规范》（试行）经过修订后GCP,不但已符合我国在加入WTO后国际公认标准要求，也在药品安全性和有效性方面给与法律保障1999SDA颁布《药品临床试验管理规范》SFDA颁布《药品临床试验质量管理规范》新药研究管理27/55药品临床研究质量管理事件回顾：他们在不知情下试药而死

1998年，浙江农妇沈新连在不知情下成为韩国试验药试药人。年2月患尿毒症逝世。

年，39名艾滋病毒感染者被选中参加北京地坛医院药品试验。7人死亡。

年，泰国卫生部和美国医药企业推行艾滋病疫苗人体试验计划失败，106人染上艾滋病毒

年，纽约“曼哈顿圣灵少儿中心”(ICC)利用在那里受托抚养50多名艾滋病毒携带儿童，13次大剂量试服副作用极强艾滋新药。年纪最小者仅3月大。

1996年，美国辉瑞企业对100名尼日利亚儿童试药。11人死亡，余者出现大脑损害、部分瘫痪或耳聋等症状。

新药研究管理28/55药品临床研究质量管理《赫尔辛基宣言》——人体医学研究伦理准则经过：第18届世界医学大会，赫尔辛基（芬兰）1964年6月修订：第29届世界医学大会，东京（日本）1975年10月第35届世界医学大会，威尼斯（意大利）1983年10月

第41届世界医学大会，香港1989年9月第48届世界医学大会，南非1996年10月第52届世界医学大会，爱丁堡（苏格兰）年10月第59届世界医大会，首尔（韩国）年10月

增加第29条说明，华盛顿，

增加第30条说明，东京，世界医学大会（WorldMedicalAssociation，WMA）新药研究管理29/55药品临床研究质量管理《赫尔辛基宣言》——人体医学研究伦理准则

年10月，第59

届世界医学大会经过《赫尔辛基宣言》修正案，是宣言自1964年首次公布以来第六次修正。修正案扩展了宣言适用对象，重申并深入澄清了基本标准和内容，加强了对受试者权利保护，同时还增加了临床试验数据注册和使用人体组织时同意等新内容，修正案提升了人体医学研究伦理标准。《赫尔辛基宣言》全文被作为我国《药品临床试验质量管理规范》附录，宣言在我国含有法律拘束力，除了遵照宣言伦理规则外，我国还应建立临床试验注册制度和受试者保护制度。

新药研究管理30/55药品临床研究质量管理GoodClinicalPractice相关术语《药品临床试验管理规范》13章70条试验方案（protocol）叙述试验背景、理论基础和目标，试验设计、方法和组织，包含统计学考虑、试验执行和完成条件。方案必须由参加试验主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。知情同意书（informedconsentform）是每位受试者表示自愿参加某一试验文件证实。研究者需向受试者说明试验性质、试验目标、可能受益和风险、可供选取其它治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》要求受试者权利和义务等，使受试者充分了解后表示其同意。

新药研究管理31/55药品临床研究质量管理GoodClinicalPractice相关术语《药品临床试验管理规范》13章70条伦理委员会（ethicscommittee）由医学专业人员、法律教授及非医务人员组成独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众确保，确保受试者安全、健康和权益受到保护。该委员会组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者干扰或影响。《伦理委员技术指导标准》已完成起草新药研究管理32/55药品临床研究质量管理GoodClinicalPractice相关术语《药品临床试验管理规范》13章70条试验用药品（investigationalproduct）用于临床试验中试验药品、对照药品或抚慰剂。设盲（blinding/masking）临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配程序。单盲指受试者不知情，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配情况。协议研究组织（contractresearchorganization,CRO）一个学术性或商业性科学机构。申办者可委托其执行临床试验中一些工作和任务，此种委托必须作出书面要求。新药研究管理33/55药品临床研究质量管理GoodClinicalPractice临床试验前准备与必要条件《药品临床试验管理规范》13章70条进行药品临床试验必须有充分科学依据；临床试验用药品由申办者准备和提供；设施与条件应满足安全有效地进行临床试验需要；新药研究管理34/55药品临床研究质量管理GoodClinicalPractice受试者权益保障《药品临床试验管理规范》13章70条对受试者正当权益保障是GCP主要宗旨之一，受试者权益主要包含对参加临床试验知情权、隐私权、自愿参加和退出权、试验用药品（包含对照药品）无偿使用权、发生不良事件时取得及时救治权、发生严重不良反应事件时被赔偿权等。新药研究管理35/55药品临床研究质量管理GoodClinicalPractice试验方案与人员职责《药品临床试验管理规范》13章70条

临床试验开始前应制订试验方案，该方案应由研究者与申办者共同约定并签字，报伦理委员会审批后实施。试验题目试验目标试验背景临床前研究中有临床意义发觉和与该试验相关临床试验结果已知对人体可能危险与受益及试验药品存在人种差异可能申办者名称和地址进行试验场所研究者姓名、资格和地址试验设计类型，随机化分组方法及设盲水平受试者入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者步骤，受试者分配方法新药研究管理36/55药品临床研究质量管理GoodClinicalPractice统计与汇报《药品临床试验管理规范》13章70条病历作为临床试验原始文件，应完整保留。为保护受试者隐私，病例汇报表上不应出现受试者姓名。研究者应保留临床试验资料至临床试验终止后5年。申办者应保留临床试验资料至试验药品被同意上市后5年。新药研究管理37/55药品临床研究质量管理GoodClinicalPractice各种心试验《药品临床试验管理规范》13章70条

多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不一样地点和单位同时进行临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间协调研究者。多中心试验应该依据参加试验中心数目和试验要求，以及对试验用药品了解程度建立管理系统，协调研究者负责整个试验实施。新药研究管理38/55药品临床研究质量管理GoodClinicalPracticeGCP认证管理.03.01《药品临床试验机构资格认定方法（试行）》

自年3月1日起，未提出资格认定申请和检验不合格国家药品临床研究基地，将不再含有负担药品临床试验资格。

截止到年7月，国家食品药品监督管理局正式对外公布授予“药品临床试验机构资格认定证书”临床试验机构21批次，共计349家。

新药研究管理39/55药品临床研究质量管理GCP认证管理省级卫生厅（初审）同级药监局（形式审查）SFDA（受理）现场检验认证同意《药品临床试验机构资格认定证书》新药研究管理40/55药品知识产权专利权商标权商业秘密

工业产权

版权（著作权）

新客体（高新技术）

其它工业、科学及文学艺术领域智力活动结果全部权文学、艺术和科学作品（作者权）演出、录音、录像、广播作品（邻接权）制图、技术绘图计算机软件生物工程技术数字化技术国际网络……知识产权创造专利实用新型专利外观设计专利新药研究管理41/55

是指就一项创造、实用新型或外观设计向国家专利行政部门提出专利申请，经依法审查合格后，向专利申请人授予在要求时间内对该项目创造创造享受专有权。药品知识产权知识产权——专利权创造，是指对产品、方法或者其改进所提出新技术方案。实用新型，是指对产品形状、结构或者其结合所提出适于实用新技术方案。外观设计，是指对产品形状、图案或者其结合以及色彩与形状、图案结合所作出富有美感并适于工业应用新设计。新药研究管理42/55药品知识产权分类专利授权数量（件）比增加总计35178231.3%国内专利授权30163234.7%国外专利授权5015013.6%创造专利申请量6794817.6%实用新型专利申请量15003639.4%外观设计专利申请量13379830.5%国家知识产权局专利授权情况新药研究管理43/55药品知识产权知识产权——专利权授予专利条件（创造和实用新型）

新奇性创造性实用性新药研究管理44/55药品知识产权知识产权——专利权专利权期限(自申请日起计算)创造专利权：20年实用新型和外观设计专利权：10年专利权保护范围

创造和实用新型专利权被授予后，除本法另有要求以外，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利，即不得为生产经营目标制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品，或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接取得产品。外观设计专利权被授予后，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利，即不得为生产经营目标制造、许诺销售、销售、进口其外观设计专利产品。新药研究管理45/55药品知识产权知识产权——专利权专利权终止专利权期限届满将自行终止；没有按照要求缴纳年费；专利权人以书面申明放弃其专利权。专利权无效

专利复审委员会对宣告专利权无效请求应该及时审查和作出决定，并通知请求人和专利权人。宣告专利权无效决定，由国务院专利行政部门登记和公告。新药研究管理46/55药品知识产权知识产权——专利权

不授予专利创造