毒理学教学课件：第2章 毒理学基本概念-1

第二章

毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒效应一、毒物外源化学物（xenobiotics）：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。内源化学物：机体内已经存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物。毒物（toxicsubstance,toxicant，poison）在一定条件下以较小的剂量进入机体，能干扰正常的生理功能或生化过程，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的物质称为毒物。Allsubstancesarepoisons;Thereisnonethatisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.——Paracelsus(1493-1541)毒物与非毒物之间没有绝对的界限任何化学物质都有引起机体损伤的潜力例如，药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出该范围达到中毒剂量时，则成为毒物。另一方面，人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存在，但是这并不意味着发生了重金属中毒。由此可见，毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生互变的重要条件是剂量。外源性化学物的生物学作用外源性化学物“无毒”或“有益”剂量中毒剂量致死剂量酒精（血中乙醇水平）0.05%0.1%0.5%一氧化碳（血浆蛋白结合％）<10%20~30%>60%司可巴比妥(镇静药)（血液浓度）0.1mg/dL0.7mg/dL>1mg/dL阿司匹林0.65g（2片）9.75g（30片）34g（105片）异丁苯丙酸(布洛芬)（抗炎、镇痛药）400mg（2片）1,400mg（7片）12,000mg(60片)PrinciplesofClinicalToxicology(T.GosselandJ.Bricker)按外源化学物的用途和分布范围，可将毒物分为：1．工业毒物生产原料、辅剂、中间体、副产品、杂质、成品等2．食品添加剂糖精、香精、食用色素、防腐剂等3．日用化学品化妆品、清洁与洗涤用品、防虫杀虫用品等4．农用化学物化肥、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂、保鲜剂等5．医用毒物各种剂型的药物、消杀剂、造影剂等6．环境污染物存在于废气、废水、废渣中的各种化学物质7．生物性毒物动物毒素、植物毒素、细菌毒素、霉菌毒素等8．军事毒物芥子气等战争毒剂9．放射性核素具有放射能力的元素二、毒性与毒效应毒性（toxicity）指化学物能够引起机体损害作用的固有的能力。

毒效应（toxiceffect）指化学物对机体健康引起的有害作用。毒性和毒效应的区别毒性是化学物本身所固有的、不变的生物学性质，取决于物质的化学结构，毒性是无法改变的。毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体健康的表现，改变条件就可能影响毒效应。中毒（poisoning）中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。外源化学物进入机体，部分原型或代谢产物对靶器官发挥损害作用，同时机体自身还有一系列的抗损害作用。当外源化学物损害作用的强度超过机体的抗损害作用时，机体就可能出现一系列的中毒症状和体征，甚至导致死亡。三、损害作用与非损害作用

外源化学物在机体内可以引起一定的生物学效应，包括损害作用与非损害作用。其中损害作用是外源化学物毒性的具体表现，也是毒理学的主要研究内容。需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，还存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。损害作用（adverseeffect）指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或者降低对外界环境的反应能力。特点：所致的机体生物学改变是持久和不可逆的；造成机体功能的各项指标改变；对额外应激状态的代偿能力降低；维持体内稳态的能力下降；对其它环境有害因素的易感性增高；使机体正常形态和生长发育过程受到影响，寿命缩短。下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用随着化学物的剂量增加，机体对它的代谢速率反而降低，或消除速率减慢；代谢过程中的某些关键酶受到抑制；酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变；某些酶受到抑制后，致使相关的天然底物浓度增高，造成机体的功能紊乱；在负荷试验中，对专一性底物的代谢和消除能力降低。非损害作用（non-adverseeffect）指机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。特点：所致机体生物学变化是暂时的、可逆的、可代偿的；不影响机体的功能容量，如进食量和体力劳动负荷能力等涉及到解剖、生理、生化和行为方面的指标；不降低对额外应激状态代偿的能力；不降低机体维持稳态的能力；不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高；不造成机体形态和生长发育过程的改变，不缩短寿命。在毒理学研究中，常使用正常值来区分损害作用与非损害作用。通常正常值的确定方法为，选择一群按目前标准认为是“健康”或“正常”的个体，进行某项指标的测定，作为正常值的范围。另外，还要设立未经受试物处理的对照组，与试验组进行相同指标的测定。对照组的测定值应在正常值范围内，并与试验组的结果进行统计学分析。正常值和对照组与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05），且数值不在正常值范围内。与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05），但数值仍在正常值范围内，可是在停止接触受试物后，这种差异在一段时间内仍继续存在。与对照组相比，差异有统计学意义（p＜0.05），数值虽仍在正常值范围内，但是在机体处于功能或生化应激状态下时，这种差异更为明显。如有下列情况之一者，即为损害作用：对于某些尚未建立正常值的指标，常把试验组与对照组的测定值进行比较，如具有统计学意义则认为出现了损害作用。在某些欧美国家，有时还使用历史对照，即以本次实验的测定值与以往所做的相同实验的测定值进行比较，并根据数据的差异大小判断结果的可靠性。总之，损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过量变达到某一数值后发生质变而转变为前者。随着生命科学检测技术和手段的不断进展，有关化学物毒作用机制的深入研究和阐明，损害作用的指标和概念将不断得以更新。四、毒效应谱毒效应谱

（Spectrumoftoxiceffects）指机体接触外源化学物后，取决于化学物的性质和作用强度，引起多种变化，随着剂量的增加可表现为：机体对外源化学物的负荷（化学物和或其代谢物在体内的量及分布）增加；意义不明的生理和生化改变；临床中毒；亚临床改变；甚至死亡；毒效应谱还包括致突变、致癌和致畸胎作用。损害作用（毒效应）死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理生化改变外源性化合物在体内负荷增加对健康有影响

损害作用对健康有潜在影响

非损害作用条件可逆五、毒性作用及其分类毒性作用（toxiceffect）指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子互相作用，使机体产生不良或有害的生物学改变，毒性作用也就是毒效应，又可称为不良效应或有害效应。毒性作用的具体表现包括：各种功能障碍；应激能力下降；维持机体稳态能力降低；对于环境中其它有害因素敏感性增高等。反映毒性作用的两类指标：特异指标如有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积于神经突触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、肺水肿等中毒表现。如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成，各组织器官缺氧，出现中枢神经系统、心血管系统及其它脏器的一系列损害。这类指标的出现与特定化学物之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明。但对于某些化学物，尤其是新合成的化学物而言，这样的指标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定，而且由于指标的多种多样，无法对不同化学物的毒性大小进行比较。

死亡指标该指标简单、客观、易于观察；可作为衡量不同化学物毒性大小的标准；急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标；比较粗糙，不能反映毒性作用的本质。不同阶段试验可观察化学物的不同毒性终点（toxicendpoint）

急性毒性试验：以受试物引起的机体死亡为毒性终点指标；亚慢性和慢性毒性试验：以受试物造成的生理、生化和代谢等过程的异常改变为毒性终点指标；遗传毒理学试验：以受试物导致的基因突变、染色体畸变、肿瘤形成、胚胎畸形等为毒性终点指标。化学物的毒性作用分类速发与迟发作用immediateeffectanddelayedeffect局部与全身作用

localeffectandsystemiceffect）可逆与不可逆作用

reversibleeffectandirreversibleeffect超敏反应

hypersensitivityreaction高敏感性与高耐受性

hypersensibilityandhyperresistibility特异质反应

idiosyncraticreaction1．速发性与迟发性作用

（immediateeffectanddelayedeffect）速发作用：指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内引起的即刻毒作用，如氰化物引起的急性中毒。一般来说，接触化学物后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直接；反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化。中毒后迅速恢复，说明化学物能很快被排出或被解毒，反之则说明排泄或解毒效率低，或已产生病理性损害难以恢复。迟发作用：指一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定的时间间隔才出现的毒作用，如三邻甲苯磷酸酯为代表的有机磷类化合物引起的迟发性神经毒性。2．局部与全身作用

（localeffectandsystemiceffect）局部作用：指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用，如酸碱对皮肤的腐蚀作用，吸入氢氰酸对呼吸道粘膜的刺激作用。全身作用：指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，如CO引起的全身性缺氧，铅引起的血液、消化、神经、生殖等多系统病变。某些化学物兼有这两种作用四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用，吸收后分布到全身，对中枢神经系统以及肝和肾等实质性脏器产生毒性作用。某些严重的局部作用也可间接引起全身作用，如严重的酸碱灼伤后，可引起肾脏损害。3．可逆与不可逆作用

（reversibleeffectandirreversibleeffect）可逆作用：指停止暴露于外源化学物后可逐渐消失的毒作用，常见于接触化学物的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。不可逆作用：指停止暴露于外源化学物后，其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步进展，如矽肺、肝硬化和恶性肿瘤。化学物的毒性作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和再生能力。肝脏再生能力强，其多数损伤是可逆的。中枢神经再生能力很差甚至缺乏再生能力，其损伤多为不可逆的。4．超敏反应

（hypersensitivityreaction）超敏反应：指机体对某些抗原初次应答后，再次接触相同抗原刺激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。化学物所致的超敏反应特点：在低剂量下即可发生；难以观察到剂量-反应关系；损害作用表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死亡。5．高敏感性与高耐受性

（hypersensibilityandhyperresistibility）高敏感性：指某一群体在接触较低剂量的特定化学物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。高敏感性与过敏性反应不同，不属于免疫反应，不需要预先接触相同或类似的化学物，其中毒表现与较高剂量时该群体中其它个体的表现相同。高耐受性：指接触某一化学物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受