非甾体抗炎药-南京工业大学教学在线

非甾体抗炎药第一页，共六十二页。炎症的原因第二页，共六十二页。炎症的起因第三页，共六十二页。第四页，共六十二页。环氧化酶-1(COX-1)：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。.第五页，共六十二页。第一节解热镇痛药用于降温人体的适宜体温约37°C;前列腺素(PG)合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；用于镇痛解热镇痛药镇痛药作用部位下丘脑体温调节中枢中枢阿片受体适应症牙痛、头痛、关节痛等钝痛创伤性剧痛和内脏痛副作用胃肠道刺激耐受性和成瘾性第六页，共六十二页。1水杨酸类2苯胺类3吡唑酮类副作用低解热镇痛无消炎作用解热消炎镇痛，副作用大按结构分类第七页，共六十二页。水杨酸类发现-早期历史公元前15世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛1838年，水杨酸首次从植物中提取出来希波克拉底第八页，共六十二页。1860年，法国人Kolbe合成水杨酸发现-水杨酸不久SalicylicAcid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床1953年，乙酰水杨酸被合成FelixHoffmann第九页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林结构理化性质2-乙酰氧基苯甲酸乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液第十页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林易水解第十一页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林易氧化醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑第十二页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林颜色鉴别紫堇色第十三页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林现象鉴别Aspirin+NaCO3/H2O---澄清溶液---稀硫酸---白色沉淀和酸气第十四页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林密闭、避光、干燥和阴凉处存储条件第十五页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林合成方法盐酸，醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引起；酸酐第十六页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林水杨酸检验产生原因：1.未反应的原料2.产品储存水解产生水杨酸方法：FeCI3，成紫堇色乙酰水杨酸酐检验乙酰水杨酸酐会引起过敏反应，要求含量不超过0.003%(W/W)第十七页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林药效感冒、头痛、炎症、发烧抗血栓，预防心血管疾病预防结肠癌副作用胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡第十八页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林羧基的修饰：成盐、酰胺赖氨匹林第十九页，共六十二页。结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林苯环的修饰活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛二氟尼柳第二十页，共六十二页。苯胺类1886年发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。1887年合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。上世纪70年代发现非那西汀有肾毒性、致癌、视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。1893年对乙酰氨基酚上市。有良好的解热镇痛作用，毒性低。发展第二十一页，共六十二页。非那西汀乙酰化醚化非那西汀非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC片广泛应用代谢应用来源1231.对乙酰胺基酚—活性物质2.对氨基苯乙醚--高铁血红蛋白3.N-羟基苯胺衍生物---肾毒性、癌第二十二页，共六十二页。对乙酰氨基酚理化性质代谢药效和药理N-(4-羟基苯基)乙酰胺*白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味微苦。*溶于乙醇和热水；略溶于水；第二十三页，共六十二页。对乙酰氨基酚代谢药效和药理理化性质-OH,亚胺醌，有毒，量少硫酸酯，儿童葡醛酸酯成人，60%第二十四页，共六十二页。对乙酰氨基酚代谢药效和药理理化性质解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤第二十五页，共六十二页。01020304泰诺成分扑热息痛解热镇痛盐酸伪麻黄碱减充血剂氢溴酸右美沙酚镇咳马来酸氯苯那敏缓解过敏第二十六页，共六十二页。苯乐来(扑炎痛、贝诺酯)孪药

Twindrug本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯，在体内水解后，产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用，临床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前药。由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。第二十七页，共六十二页。前药拼合原理前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指讲活性药物（原药）与麽中无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。重要概念第二十八页，共六十二页。第二节非甾体抗炎药水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应或造成凝血临床用于抗炎的药甾类40年代:糖皮质激素，结构复杂，副作用严重非甾类抗炎药60年代:结构简单，安全性好；吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生/20第二十九页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类非甾体抗炎药按结构分类第三十页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类1946，瑞士科学家保泰松，酸性，抗炎活性保泰松第三十一页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类羟布宗酮基保泰松-OH羟基保泰松保泰松的代谢半衰期长72h第三十二页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类羟布宗药理和药效风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤第三十三页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类邻氨基苯甲酸类芬那酸类电子等排原理第三十四页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类邻氨基苯甲酸类芬那酸类R1=R2=CI,R3=CH3甲氯芬那酸R1=R3=CH3甲芬那酸R3=CF3氟灭芬那酸R1=CI氯灭芬那酸甲氯灭酸>甲灭酸>氟灭酸>氯灭酸第三十五页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类甲芬那酸2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸结构：构象:第三十六页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类甲芬那酸理化性质:白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231°C第三十七页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类甲芬那酸代谢:葡醛酸酯-OH，-COOH第三十八页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类甲芬那酸药理和药效:风湿和类风湿性关节炎；副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡第三十九页，共六十二页。双氯芬酸钠结构:2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吡唑酮类第四十页，共六十二页。双氯芬酸钠理化性质:淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇药效：*1974于日本上市,120个国家先后使用*抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。*用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓*副作用小芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吡唑酮类第四十一页，共六十二页。双氯芬酸钠合成：芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吡唑酮类第四十二页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类芳基乙酸类吲哚美辛的发现色氨酸羟化酶L-芳氨酸脱羧酶色氨酸5-羟色胺5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关；风湿患者的色氨酸的代谢水平较高。利用抗炎的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中发现了吲哚美辛(lndomethacin)第四十三页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吲哚美辛结构：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸又名：消炎痛第四十四页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吲哚美辛理化性质：类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162°C代谢：50%-OH酰胺水解10%,-OGlu第四十五页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吲哚美辛药效：消炎镇痛---为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果解热-----强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害；第四十六页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类芳基丙酸类概述：在20世纪60年代末，研究植物生长刺激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，以后对其衍生物进行研究。曾把4-异丁基苯乙酸作为消炎镇痛药用于临床。但长期服用时，可使谷草转氨酶增高。以后在α-碳原子上引入甲基得布洛芬（Ibuprofen），不但解热镇痛作用增强，毒性也有所降低，在临床得到广泛的应用。

第四十七页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类布诺芬2-(4-异丁基苯基)丙酸

理化性质：白色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构:S(+)>R(-)结构：第四十八页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类布诺芬代谢：-OH-COOH代谢：异丁基氧化，1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24hS(+)>R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市第四十九页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类布诺芬药效：治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；--为阿斯匹林的16-32倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；第五十页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类布诺芬合成路线：第五十一页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类萘普生结构：(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

性质：溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+)药效：为布诺芬10倍第五十二页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类萘普酮非酸性的NSAIDs代谢为乙酸类化合物选择性好第五十三页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类构效关系1.羧基是抗炎的活性基团；2.有一个平面的芳香环或芳杂环；3.芳环上可以引入另一个疏水性基团。第五十四页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类昔康类昔康类xicam：长效镇痛消炎药第五十五页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吡罗昔康结构：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物第五十六页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吡罗昔康理化性质：类白色和微黄绿色结晶，无臭无味；溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，碱中略溶；药效*口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等*不良反应小，患者耐受性良好*用药剂量小，作用时间长；20mg,1qd第五十七页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吡罗昔康机理：细胞膜磷脂

花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2\PG血栓素白三烯脂氧酶不良反应抑制COX-1有效性抑制COX-2第五十八页，共六十二页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类美洛昔康*美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。*美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较