DNA甲基化与癌症课件

DNA甲基化与癌症DNA甲基化DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶（DNMTs）将甲基从S-腺苷蛋氨酸转移到胞嘧啶的5位来完成的，参与调控基因的表达和细胞分化的过程，在哺乳动物的发育中有重要的作用。其特点有：DNA甲基化是重要的表观遗传修饰主要发生在DNA的CpG岛通过DNA甲基转移酶（DNMTs）来完成可分为高甲基化和低甲基化DNA的高甲基化与低甲基化高甲基化：意味着基因的沉默低甲基化：意味着基因的激活

肿瘤细胞具有以下特征：1.逃避细胞死亡(resistingcelldeath)2.对生长抑制信号不敏感(evadinggrowthsuppressors)3.诱导新血管生成(inducingangiogenesis)4.无限的复制潜能（enablingreplicativeimmortality)5.组织浸润和转移（activatinginvasionandmetastasis)6.持续的增殖信号（sustainingproliferativesignaling)近几年的研究发现，特定基因的DNA高甲基化在这些过程中均发挥重要作用1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制p53基因是一个重要的抑癌基因，可以促使损伤细胞发生凋亡INK4a/ARF基因启动子区域的甲基化使p14ARF表达下降MDM2表达上升结合p53使p53发生蛋白质水平的降解使细胞逃离p53引起的凋亡（p14ARF的作用是抑制MDM2表达）1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制BNIP3，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡BNIP3启动子区高甲基化引起BNIP3表达沉默导致细胞逃避缺氧时的凋亡2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制，其中由pRb参与的G1/S检测点调控尤其重

要。正常情况下：p16蛋白CDK4/6结合CDK复合物与周期蛋白D结合阻止pRb不能磷酸化促使未磷酸化的pRbE2F结合阻止细胞从G1期进入S期起到抑制细胞生长的作用3.DNA甲基化与诱导新血管生成机制新血管的生成是癌症发生中重要的步骤，新血

管生成首先需要金属蛋白酶分解细胞外基质，再通过血管内皮生长因子(VEGF)来诱导血管生成组织金属蛋白酶抑制剂3（TIMP3）抑制金属蛋白酶的活性与VEFGR2结合阻止血管生成肿瘤细胞中TIMP3的下调有一部分原因是由于启动子区域的甲基化引起的4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制癌细胞无限的复制潜能主要与端粒酶活性的升高有关；端粒酶可以利用RNA逆转录DNA，解决DNA复制时末端缺失的问题；正常情况下端粒酶只有在受精卵和干细胞中才有活性，而肿瘤细胞大多具有高活性的端粒酶；端粒酶的重要组成部分—人端粒酶逆转录酶(hTERT)的活性与端粒酶活性高度相关。5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制组织浸润和转移是细胞恶变的重要特征，近年来这方面的研究进展迅速，细胞骨架的异常调节与肿瘤转移密切相关．正常情况下，由α-连环蛋白把β-连环蛋白和E-cadherin固定到胞内肌动蛋白纤维上来加固细胞连接E-cadherin表达下降是通过启动子区域的甲基化来实现的氮胞苷(DNA甲基化酶抑制剂)可以上调E-cadherin的表达转移的癌细胞E-cadherin普遍表达下降5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制KiSS-1

是近年发现的一个重要的肿瘤转移抑制基因KiSS-1促进E-cadherin表达抑制IV型胶原酶抑制肿瘤转移启动子甲基化所导致的KiSS-1表达抑制在胃癌、膀胱癌、肝癌的转移中都有重要的作用5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制抑癌基因LZTS1在一项针对乳腺癌的研究中发现，抑癌基因LZTS1的启动子甲基化所导致的表达下降与乳腺癌的淋巴结转移相关．LZTS1启动子区甲基化引起的表达下降在前列腺癌、非小细胞型肺癌、胃癌、乳腺癌中都与预后不良相关6.DNA甲基化与肿瘤细胞持续的增殖信号的机制大部分的癌细胞不需要外界的生长刺激因子的作用就可以完成增殖，原因是细胞内的信号转导通

路发生了变化，导致促增殖因子作用的增强。

SFRPs基因家族编码的蛋白抑制Wnt通路6.DNA甲基化与肿瘤细胞持续的增殖信号的机制DNA甲基化发生时：SFRPs的启动子区域的高甲基化SFRPs表达抑制刺激细胞分裂促进Wnt通路的过度激活因而细胞在不需要外界生长刺激因子的作用下就可以不断增殖7.microRNA的高甲基化与癌症microRNAmicroRNA(miRNA)是细胞内一种重要的非编码RNA，其功能主要是通过与mRNA的3'UTR序列互补结合而抑制mRNA的翻译。miRNA在调节细胞内的蛋白质表达水平过程中发挥重要的作用7.microRNA的高甲基化与癌症在结肠直肠癌细胞系HCT-116中：miR-124a的启动子区异常高甲基化miR-124a表达减少导致其靶基因CDK6过表达促进肿瘤发生7.microRNA的高甲基化与癌症在急性髓样淋巴瘤中：miR-193a的启动子区异常高甲基化miR-193a表达减少其靶基因c-kit过表达促进肿瘤发生7.microRNA的高甲基化与癌症

乳腺癌中，miR-355可以抑制乳腺癌细胞的转移，因为miR-355可以抑制SOX4基因表达引起的细胞外基质的酶解。

miR-129-2是另一个和SOX4表达沉默有关的miRNA，在结肠直肠癌和胃癌中都发现了miR-129-2的启动子区域高甲基化现象。DNA甲基化与癌症的诊断表观遗传学的改变是细胞癌变的重要特征之一，因此，细胞DNA甲基化的变化可以作为癌症早期诊断的重要依据细胞DNA甲基化水平的检测:甲基化特异的PCR技术(methylation-specificPCR，MSP)由于MSP的高敏感性，对于癌症的早期诊断鉴别非常有利DNA甲基化与癌症的诊断DNA甲基化与癌症的诊断的优点：稳定性好；有组织特异性；易于检测；且其异常程度常与癌症的进展相关DNA甲基化与癌症治疗目前的甲基化酶抑制剂主要有zebularine和5-aza-2-deoxycytidine(5-ADC)：

5-ADC在试验中显示了对骨髓增生症、白血病和实体肿瘤都有明显的疗效Zebularine是一种很有希望的口服DNMT抑制剂，在小鼠的肠癌模型中能够明显减少息肉的数量DNA甲基化与癌症治疗基化抑制剂如5-fluorodeoxycytidine(FdCyd)，N4-

NPEOCDAC，RG108和epigallocatechin-3-gallate

(EGCG)在实验中均表现出了对肿瘤的抑制作用。DNA甲基化抑制剂的研究才刚刚起步，但已表现出巨大的潜力，可以预想在将来会成为癌症治疗的一个重要方面．结语

越来越多的研究表明，DNA的甲基化异常和癌症的发生发展有着密切的关系。

无论是异常的DNA高甲基化还是低甲基化都会导致基因的表达异常，从而促进了癌症的发生。

结语